A Naringin megelőző hatása a metabolikus szindrómára és annak hatásmechanizmusára: Szisztematikus áttekintés

1 Farmakológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Universiti Kebangsaan Malajzia, 56000 Batu 9 Cheras, Kuala Lumpur, Malajzia

2 Anatómiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Universiti Kebangsaan Malajzia, 56000 Batu 9 Cheras, Kuala Lumpur, Malajzia

3 Farmakológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Universiti Teknologi Mara, 47000 Sungai Buloh, Selangor, Malajzia

4 dékán, Orvostudományi Kar, Nemzetközi Orvostudományi Egyetem, 57000 Bukit Jalil, Kuala Lumpur, Malajzia

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A metabolikus szindróma (MetS), amelyet korábban inzulinrezisztencia-szindrómának, Halálos kvartettnek és X-szindrómának neveztek, egyre gyakoribbá válik az egész világon élő emberek körében. A MetS számos kockázati tényezőt ölel fel, amelyek magukban foglalják az emelkedett vérnyomást (magas vérnyomás), az emelt lipidszintet (hiperlipidémia), az éhomi éhomi glükózszintet (hiperglikémia) és a hasi elhízást [1, 2]. A MetS tulajdonítható összetevőinek gyakoriságának növekedése világméretű járványt okoz, amely mind a klinikai, mind a közegészségügyre kihatással van [3]. A Nemzetközi Diabetes Szövetség 2006-os adatai szerint [4] a világ felnőtt lakosságának becslése szerint a világ 20-25% -át érinti metabolikus szindróma. A MetS a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának fő tényezője [4]. A MetS-t a túlzott étrendi bevitel és az idővel kontrollálható fizikai tevékenységek hiánya okozza [5]. Más kockázati tényezőket, például az életkort, az etnikumot és a családtörténetet azonban idővel nem sikerült ellenőrizni [5].

A farmakológiai gyógyszereket, például az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlót magas vérnyomás esetén, a sztatinokat a hiperlipidémia szempontjából, a metformint és a glicen-klamidot a hiperglikémia szempontjából, sikeresen kifejlesztették és felhasználták az egyes komponensek kezelésére a Metsben [6]. Tragikus, hogy a különféle mellékhatások, a nemkívánatos reakciók és a gyógyszerek hatalmas költségei miatt a jelenlegi gyógyszerfejlesztések inkább a növényekből származó bioaktív vegyületek felhasználására összpontosítanak, mivel ezek viszonylag olcsóak, és biztonságosnak tekinthetők nemkívánatos mellékhatások nélküli fogyasztására [7]. A növényekben és gyümölcsökben található fitotápanyagok, például flavonoidok, antocianinok, cserzőanyagok és fenolsavak felelősek a különböző betegségek gyógyászati hatásáért, a fejfájástól kezdve a metabolikus szindrómáig és a rákig [7].

A flavonoid egy olyan bioaktív vegyület, amely a növényekben jelentős arányban található meg. Több mint 5000 flavonoidot azonosítottak különféle növényekből, amelyeket több csoportba sorolnak, mint antoxanthinek, flavanonok, flavanonolok, flavánok és flavonok [8]. Tanulmányok kimutatták, hogy ezek a flavonoidok felelősek a különféle farmakológiai hatásokért, mivel mindkettőjükben magas antioxidáns aktivitásuk van in vivo és in vitro rendszerek [9]. Az antioxidáns aktivitás magában foglalja a reaktív oxigénfajták (ROS) képződésének elnyomását akár enzimek gátlásával, akár kelátképzéssel a szabad gyökök képződésében részt vevő nyomelemekben [10, 11]. Mivel a flavonoidot nem tudta a szervezetünk előállítani, diétával kellett bevenni.

A naringin (4 ', 5,7-trihidroxi-flavonon-7-ramnoglükozid) egy domináns flavanon-glikozid (flavonoid), amely sok növényben megtalálható, főleg citrusfélékben [12]. Beszámoltak arról, hogy a naringin különféle farmakológiai előnyöket mutat, például antioxidáns, antimikrobiális, gyulladáscsökkentő, antiapoptotikus és antimutagén hatásokat mutat [13]. Ezen kívül bebizonyosodott, hogy nincs mellékhatása a vizsgált modellekre [14]. Ezenkívül a naringin jelentősége a korábbi állatkísérletek során figyelemre méltó volt koleszterinszint-csökkentő és antiaterogén szerként történő alkalmazásában. Ennek hátterében a jelen szisztematikus áttekintést végeztük a naringin megelőző hatásainak és hatásmechanizmusának vizsgálatára az elhízás és a metabolikus szindróma összefüggésében.

2. Módszertan

2.1. Irodalomkeresési stratégia

Ezt a szisztematikus áttekintést 2017. május 13-tól2020. Szeptember 20-ig végzett szakirodalmi kutatás során tervezték és hajtották végre, olyan adatbázisokból származó cikkek és cikkek felhasználásával, mint az Ovidius és a Scopus. Ezt a keresési stratégiát a következő kulcsszavak kombinációjával hajtották végre (1) naringin VAGY flavanon ÉS (2) magas vérnyomás VAGY hiperlipidémia VAGY hiperglikémia VAG diszlipidémia VAGY metabolikus szindróma VAGY vérnyomás VAGY vércukorszint VAGY elhízás. A kivont jelentések referencia listáit kézzel kerestük meg további lehetséges tanulmányok céljából.

2.2. Bevonási és kizárási kritériumok

A cikkek kiválasztása a felvételi kritériumok alapján történt: a cikkeket akkor vettük fel, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak: (1) eredeti cikkek független adatokkal (2) a naringin mechanizmusáról és hatásáról a hiperlipidémiára, a hiperglikémiára, a magas vérnyomásra és az elhízásra (3). ) cikkek 2007-től 2017-ig és (4) angolul írott cikkek bármely országból. A cikkeket kizártuk, ha (1) áttekintő cikkek, (2) más nyelven írt cikkek, (3) egy másik vegyület hozzáadása a naringinnal együtt (4) a 2007 előtt megjelent cikkek és (5) a tanulmányok másolata volt.

2.3. Adatok kinyerése

Két szerző függetlenül átvilágította az egyes támogatható tanulmányok címét és kivonatát. A kiválasztott publikációkból a következő adatokat vontuk ki: mintaméret; minta típusa; tanulmányi év; alkalmazott dózis; a kezelési időszak időtartama; megfigyelt eredmények. A különbségeket végső megbeszélés útján sikerült megoldani. A naringin Mets-re gyakorolt hatásáról az éhomi étrend összes kis sűrűségű lipoprotein (LDL), nagy sűrűségű lipoprotein (HDL), trigliceridek (TG), összkoleszterin (TC) mérésével számoltunk be; szisztolés, diasztolés és átlagos artériás nyomás; éhgyomri glükóz és inzulin; orális glükóz tolerancia; derék kerülete és testtömege.

3. Eredmények

3.1. Cikkek kiválasztása

Összesen 590 cikket azonosítottak a következő adatbázisokból: 291 az Ovidiusból és 299 a Scopusból. Két szerző önállóan átvilágította a kapott cikkeket cím és absztrakt alapján. Ebből az összesből 25 cikket, 12 Ovidiusról és 13 Scopustól kaptunk további értékelésre, mivel ezek naringinnal és anyagcsere-betegségekhez kapcsolódtak. Két, több vagy több adatbázisban felsorolt cikket eltávolítottunk, mivel azt csak egynek tekintették. Ezenkívül 23 cikket választottak, miután kizárták az ismétléseket, és kizárták azokat a cikkeket, amelyek nem feleltek meg a felvételi és kizárási kritériumoknak. A kiválasztott cikkeket 2007 és 2017 között hoztuk létre, mivel egy évtizeden belül legújabb cikkeknek számítottak. Végül összesen 19 cikket választottak erre a szisztematikus felülvizsgálatra, mivel azok megfeleltek a felvételi és a kizárási kritériumoknak. Folyamatáblát készítettünk a vizsgálat kiválasztásának ábrázolására, az 1. ábra szerint.

3.2. A tanulmány jellemzői

A 2007-től 2017-ig kiválasztott cikkek alapján 2 cikk számolt be az elhízás paramétereiről, 5 cikk a gyulladásos gyulladásos citokinekről, 10 cikk az oxidatív stresszről, 7 cikk a hiperlipidémiáról, 10 cikk a hiperglikémiáról és 3 cikk a magas vérnyomásról. A Mets paraméterekkel együtt más paramétereket is kivontak a választott vizsgálatokból. A kiválasztott cikkek csak állatkísérleteket tartalmaznak, amelyek közül 16 patkányt, 2 vizsgálat egeret és 1 bárányt használt. Ráadásul, in vitro antioxidáns vizsgálat dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-IV) és in silico A hidrogén dokkolási vizsgálat a Molegro Virtual Docker 4.1.0 próbaverziós vizsgálatokkal is bekapcsolódott. A naringinnal kezelt csoport összes eredményét összehasonlítottuk egy kontrollcsoporttal vagy placebóval. Ettől eltekintve az összes tanulmány arról számolt be, hogy a naringint tiszta vegyületként külső beszállítók vásárolták meg, és mindegyik tanulmány a naringint különböző dózisokban és kezelési időszakokban használta a Metsre gyakorolt hatására. A legtöbb jelentett tanulmányban streptozotocin (STZ) Mets modellt és magas zsírtartalmú étrendet (HFD) adtak az állatoknak a Mets kifejlesztése érdekében. Összefoglaló táblázatot hoztak létre, amely bemutatja a naringin Metsre gyakorolt hatását, az 1. táblázat szerint.

Tanulmányi év/év	A vizsgálat típusa/a betegség típusa	A naringin adagja (mg/kg)	Időtartam	Eredmények
*A naringin DPP-IV gátló potenciálja: An in silico, in vitro* és in vivo tanulmány (2012)**	In silico, In vitro, In vivo vizsgálat & magas vércukorszint	40mg/kg	10 nap	(én) In vivo: A naringin szignifikánsan csökkentette a véletlenszerű glükózkoncentrációkat, a TBARS-t a hasnyálmirigy szövetében és nem szignifikánsan csökkentette az éhomi szérumkoncentrációt, a hasnyálmirigy-nitrát-koncentrációt.
A PPAR felső szabályozása

, a naringin által okozott hősokk-fehérje-27 és -72 gyengíti az inzulinrezisztenciát,

3.3. A Naringin hatása az elhízásra

Naringinnal kezelt patkányok 8 héten át, 95,4 ± 2,2 mg/kg/nap dózisban csökkentették a hasi zsírlerakódást és gyengítették a hasi kerület növekedését [7]. 10 hétig 0,2 g/kg naringinnal végzett kezelés után a magas táplálékkal etetett egereknél a testtömeg, a májtömeg, a Lee-index és a zsigeri zsír csökkenését figyelték meg [15].

3.4. A Naringin hatása a hiperlipidémiára

3.5. A Naringin hatása a hiperglikémiára

A naringin-kezelés napi kétszer 40 mg/kg dózisban, 10 napig szignifikánsan csökkentette a szérum-dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-IV) enzimaktivitást és a véletlenszerű glükóz-koncentrációt, az albínó hím patkányok inzulinszintjének növekedésével. Nem szignifikáns csökkenést figyeltek meg azonban az éhomi glükózkoncentrációkban [21]. A naringin 50 és 100 mg/kg dózisban 28 napig korrigálta a cukorbeteg patkányok glükózfelhasználásának és inzulinérzékenységének romlását. Ezenkívül a naringin 100 mg/kg dózisban 28 napig javította a redukált szintet β-sejtfunkció diabéteszes patkányokban [19]. A naringin-kiegészítés 50 mg/kg dózis mellett 4 hétig jelentősen javította a megemelkedett vér glikozilezett hemoglobinszintjét (HbA1

3.6. A Naringin hatása a magas vérnyomásra

A naringinnal végzett kezelés 40 mg/kg dózisban a szisztolés és a diasztolés vérnyomás emelkedését mutatta 15, 30, 45, 60 és 90 percnél az álpatkányokhoz képest. Ezenkívül a naringin 80 mg/kg dózisban 4 héten át jelentős vérnyomáscsökkentő hatást mutatott azáltal, hogy a szisztolés és a diasztolés vérnyomást 15, 30, 45, 60 és 90 percen belül helyreállította az álpatkányokhoz képest. Ezenkívül az átlagos artériás vérnyomás növekedése csökkent a 80 mg/kg naringin kezelésével 15, 30, 45, 60 és 90 percen belül az álpatkányokhoz képest [28]. A naringin (250, 500 és 1000 mg/kg) dózisban jelentősen elnyomta a szisztolés vérnyomás növekedését 4 hétig tartó kezelés után spontán hipertóniás patkányokban [29]. A magas táplálékkal etetett patkányokban a megnövekedett szisztolés vérnyomás a naringin 100 mg/kg dózisú kezelésével 8 hétig csökkent [7].

3.7. A Naringin hatása az oxidatív stresszre

4. Megbeszélés

Ez a szisztematikus áttekintés feltárja a naringin előnyös megállapításait a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a diszlipidémia és az elhízás kezelésében. Az eredmények azt mutatják, hogy a naringin egy olyan flavonoid, amelynek bebizonyosodott, hogy pozitív hatást gyakorol az elhízásra, ahol a testtömeg, a májsúly, a zsigeri zsír, a Lee index és a hasi kerület jelentős csökkenését figyelték meg. Ettől eltekintve a naringin a szisztolés és a diasztolés vérnyomás elnyomásával jelentősen csökkentette a magas vérnyomást. Továbbá a naringin csökkentette a glükózszintet, javítva az éhomi inzulinszintet β-sejtfunkció, HbA1c és májglikogén szignifikánsan. A naringin emellett csökkentette az LDL, TG, TC, NEFA és VLDL koleszterint a plazmában és a májban, miközben jelentősen csökkentette a HMG-CoA és az ACAT enzimaktivitását, amelyek nélkülözhetetlen enzimek a koleszterin termelésében. Ezenkívül a naringin radikális eltávolító képessége révén enyhítette a metabolikus szindrómát, amely megakadályozza, hogy a gyökök megtámadják a lipideket, aminosavakat, zsírsavakat és DNS-bázisokat. Végül a naringin enyhíti a metabolikus szindrómát adipokinek és proinflammatorikus citokinek szabályozása révén.

A zsigeri elhízás az a túlsúly, amelyet az adipokinek túlzott felszabadulása okoz, ami végül növeli a keringő zsírsavak szintjét [4]. A felülvizsgálat szerint a naringin-kiegészítés csökkentette a hasi zsírlerakódást, a has kerületét, a testsúlyát, Lee indexét és a zsigeri zsírját is. Ennek oka lehet az adipociták apoptózisa. A naringin az intracelluláris kalcium növekedését okozná, ami növeli a programozott sejtpusztuláshoz kapcsolódó fehérjéket (kalpain és kaszpáz-12) [32]. Az adipocitákban lévő zsírsejtek apoptózisa elősegítheti a fogyást és végül csökkentheti az elhízást.

A magas vérnyomást magas vérnyomásként definiálják, amely a fő CVD-betegségek, például az érelmeszesedés, a szívkoszorúér-betegség, a szívinfarktus, a szívelégtelenség és a stroke fő kockázati tényezője. Az egész világon végzett vizsgálatok bebizonyították, hogy a növényekben gazdag étrend képes megelőzni vagy kezelni a CVD szövődményeit [28]. A naringin mint flavonoid antioxidáns potenciálja révén képes vérnyomáscsökkentő gyógyszerként használni [28]. Az áttekintés alapján a naringin elnyomja a szisztolés vérnyomás növekedését azáltal, hogy jelentősen elnyomja a nitrogén-oxid (NO) metabolitok szintjét. Az NO jelentős szerepet játszik a vérnyomás (BP) szabályozásában, ahol a megfelelő mennyiségű NO a normális értágulathoz és a BP-hez kapcsolódik. Így a NO szintjének csökkenése a simaizom relaxáció kudarcához vezetne, ami BP csökkenést eredményezne [33]. Ezenkívül a naringin vérnyomáscsökkentő potenciálként is funkcionál radikális eltávolító képessége révén, növelve a SOD aktivitását, és feljavítva a SOD és a GSH expresszióját a vese során [28].

A naringin a metabolikus szindróma közvetlen enyhítésén kívül megakadályozza a metabolikus szindróma kialakulását az oxidatív stressz és a gyulladáscsökkentő citokinek gátlásán keresztül. Az oxidatív stressz egyensúlyhiány a szabad gyökök (ROS) termelődése és a test azon képessége között, hogy antioxidánsokkal történő semlegesítéssel képesek ellensúlyozni vagy méregteleníteni káros hatásukat [44]. Az oxidatív stressz lipidperoxidációt okoz a megnövekedett ROS miatt, ami biomarkerként használt MDA túltermeléséhez vezet [45]. A citrusfélék kivonata nagy mennyiségű flavonoidot tartalmaz, és erős szabadgyökök eltávolító aktivitást mutat [46]. Ezt az állítást [47] alátámasztja, és jelezte, hogy az olyan flavonoidok, mint a naringin és a naringenin, a szabad gyökök erős eltávolítói és megakadályozzák a lipidperoxidációt. Ezen áttekintés alapján a cukorbeteg patkányokkal végzett naringin-kezelés szignifikánsan megemelte a GST, CAT, SOD, GSH GSH-Px, T-AOC, NO és GPx koncentrációját a kezelt cukorbeteg patkányokban. Ezen endogén antioxidáns védekező rendszer szintjének növekedése képes csapdába ejteni a sejtszintű anyagcserében keletkező szabad gyököket a hidrogénatom adományozásával és a láncreakció megszakításával, ami megakadályozza, hogy a gyökök megtámadjanak lipideket, aminosavakat, zsírsavakat, és DNS-bázisok [48, 49].

A gyulladásos citokinek és az adipokinek kritikus szerepet játszanak a metabolikus szindróma kialakulásában. Az adipokineket, például a leptint és az adiponektint, a zsírszövetek (endokrin szerv) választják ki, amelyek részt vesznek az anyagcsere szabályozásában és a gyulladásos folyamatokban [50]. A zsírszövet diszregulációja szisztémás gyulladást és inzulinrezisztenciát vált ki elhízott betegeknél [50]. Gyulladásgátló citokinek, például TNF-α és az IL-6 elsősorban makrofágokból származik, amelyek növekedése a zsírszövet összes sejtjének 40% -át teszi ki [50]. Ez az áttekintés a proinflammatorikus citokinek szignifikánsan megemelkedett szintjéről számolt be cukorbetegségben és elhízásban szenvedő patkányokban. Ezen áttekintés alapján a naringin-kezelés szignifikánsan csökkentette a TNF-et-α, Az IL-6, a leptin és a rezisztin szintje jelentősen megnövelte az adiponektin szintjét. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a naringin csökkentheti vagy elnyomhatja a gyulladásos citokinek biológiai aktivitását és termelését, amelyek cserébe csökkentik a patkányok gyulladását. Összefoglaló táblázatot készítettünk, amely a naringin hatásmechanizmusát ábrázolja a Mets enyhítésében, amint azt a 2. táblázat mutatja.

Néhány korlátozást azonosítottak az irodalmakból. A vizsgálatokban alkalmazott naringin tisztaságát nem jelezték, kivéve egy cikket, amely kimondta, hogy az alkalmazott naringin tisztasága 88,9%. Ezen túlmenően a növényi vegyület forrását egyik vizsgálatban sem említették, mivel ezek citrusfélékből származhatnak ≥90% vagy HPLC-ből ≥95%. A naringin különböző forrásai és tisztasága eltérő eredményeket hozhat a Mets elnyomásában kifejtett hatásukra. Ennek eredményeként nehéz lesz megismételni ezeket a vizsgálatokat. Ez a felülvizsgálat nem tartalmazza az embertől származó bizonyítékokat, mivel eddig még nem végeztek emberen kiegészítési kísérletet. Az embert érintő jövőbeni vizsgálatoknak figyelembe kell venniük a naringin több szempontját, beleértve annak biztonságosságát, farmakokinetikáját és farmakodinamikai profilját. Ez a bizonyíték az embereknél mindeddig hiányzik. Az állat- és sejtvizsgálatok pozitív hatásai mellett azonban érdemes folytatni a MetS megelőzésének alternatív lehetőségeként a naringin kifejlesztésére irányuló erőfeszítéseket.

5. Következtetés

Számos tanulmány készült annak kiemelésére, hogy a naringin milyen szerepet játszik a metabolikus betegségek enyhítésében. Az eredmények azt mutatják, hogy a naringin olyan flavonoid, amelynek bebizonyosodott, hogy pozitív hatást gyakorol a magas vérnyomásra, a hiperlipidémiára, a hiperglikémiára és az elhízásra. Az állatkísérletekben alkalmazott dózis azonban nem biztos, hogy hasonló pozitív hatást fejt ki emberben; ezért jelenleg étrendi ajánlást kell adni a tiszta vegyület naringin beviteléről. Ezért megfelelő nagy léptékű vizsgálatokat kell végezni orális kiegészítéssel, különböző dózisokban, különböző emberi populációkon, hogy megerősítsük a metabolikus szindrómára gyakorolt hatását.

Összeférhetetlenség

A szerzők megerősítik, hogy a cikknek nincs összeférhetetlensége

Köszönetnyilvánítás

Ezt a szisztematikus áttekintést az Universiti Kebangsaan Malaysia [Grant number FF-2017-156] és az Universiti Teknologi Mara támogatta [Grant number 600-IRMI/DANA 5/3/BESTARI (P) (013/2018)].