A nyálka megerősítése: új terápiás megközelítés a fekélyes vastagbélgyulladás esetén?

P R Gibson

Monash Egyetem Orvostudományi és Gasztroenterológiai Tanszék, Box Hill Kórház, Box Hill, Victoria, Ausztrália

J G Muir

Monash Egyetem Orvostudományi és Gasztroenterológiai Tanszék, Box Hill Kórház, Box Hill, Victoria, Ausztrália

Az aktív nyálkahártya-gyulladás kezelése fekélyes vastagbélgyulladásban továbbra is kihívást jelent. A jelenlegi terápiák hatékonysága korlátozott, és klinikailag jelentős káros hatásokkal járhatnak. Van hely az új terápiás megközelítéseknek. Míg a jelenlegi farmakológiai megközelítések szinte mindegyike magában foglalja a különböző immun- és gyulladásos utak megtámadását a gyógyulás megkönnyítése érdekében, a klinikus jelenlegi arzenáljában kevesen irányulnak a vastagbél hámgátjának fokozására vagy védelmére. Megváltozik-e ez a helyzet?

Több mint 20 éves múltra visszatekintő tanulmányok kimutatták, hogy a vastagbélhám szerkezete és működése rendellenes a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél. A hám olyan sejteket tartalmaz, amelyek metabolikusan rendellenesek (például hiányos β-oxidáció 4 vagy fenolok 5 szulfatálása), rendellenesen reagálnak a stresszre (amint azt az in vitro válasz mutatja, miután elválasztották az alapmembrántól 6, 7), és kóros sejtmembrán (például rendellenes permeabilitás 8). A nyákréteg rendellenes, mind a 9 vastagságában, mind az összetételében (például a 10–12 mucinok rendellenes glikozilezésében és a 13 foszfolipid komponens rendellenességeiben). Ezen rendellenességek közül sok független a nyálkahártya-gyulladás jelenlététől, bár soha nem bizonyították végérvényesen, hogy ezek elsődleges rendellenességek vagy másodlagosak-e más folyamatokkal szemben. Miért fordulnak elő ilyen rendellenességek - előfordul-e autoimmun sérülés a hámban, lehet-e genetikai alapja a hám szerkezetének vagy működésének, vannak-e olyan luminalis tényezők, amelyek indukálhatják a hám rendellenes viselkedését, vagy bármelyik vagy az összes kombinációja ezek - számos tanulmány és spekuláció alapja voltak, végleges válaszok nélkül.

A hámgát célzása a gyulladásos események ingerének csökkentése, az aktívan gyulladt nyálkahártya gyógyulásának fokozása és a visszaesés megakadályozása érdekében szintén sok spekuláció és tanulmány tárgyát képezte. A megközelítések a hám regeneráló képességének javításától (például a 14, 15 növekedési faktorok felhasználásától) az energia szubsztrátellátás fokozásának megkísérléséig (16 butirát beöntés használata) és a nyálkahártya gát fokozásáig terjedtek (15-ös leveles peptidekkel Vagy a bakteriális szulfatázok gátlása bizmutmal 18). Ezen megközelítések egyikét sem kell még elősegíteni a szokásos gyakorlatban alkalmazható potenciális terápiáról, mert például az elméleti alap téves volt, a hatékonyság korlátozott volt, vagy a további fejlődést akadályozták a finanszírozási nehézségek és a kereskedelmi realitások. További figyelem a vastagbél nyálka megváltoztatja ezt a helyzetet?

KÓLIUS MUCUS

Mindezen összetevők közül nem volt egyértelmű, hogy mi a legfontosabb vagy mi a legfontosabb funkcionális, patogén vagy kezelési szempontból. A csillogás és az izgalom nagy része körülvette a mucin glikoproteineket és más szekretált fehérjéket a nyákban. A legfrissebb bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy a foszfolipid komponens kritikus tényező lehet, amely könnyen modulálható, ha a nyálka gátja nem működik.

FOSZFOLIPIDEK

A foszfolipidek, a nyálka fő lipidkomponensei, amfifil molekulák, poláros fejcsoportot és nem poláros szénhidrogén (zsírsav) farkakat tartalmaznak. A foszfolipidek főbb osztályai közé tartozik a foszfatidilkolin (PC), a foszfatidil-etanol-amin, a foszfatidil-tino-tiol és a foszfatidil-szerin. A vastagbél nyálkájában a PC és a lizofoszfatidilkolin (LPC) a fő faj. 13 Az LPC a PC metabolizmusának intermedierje, de a PC foszfolipáz A2 általi hidrolízise után is előáll. 26 A foszfolipid lipofil régiójának orientációja és a zsírsavak jellege jellemzi a nyálka gélréteg hidrofóbitását. 20 A zsírsav farok a lumenbe nyúlva „nem nedvesíthető” ellenálló réteget képez. 20, 27 A nyálka gél nyálkahártya sejt felől is kinyúlnak. A nyálkában a PC-fajok általában egy telített (palmitinsav 16: 0 vagy sztearinsav 18: 0) és egy telítetlen (olajsav 18: 1 vagy linolsav 18: 2) zsírsavat tartalmaznak PC-vel (vagyis PC 16: 0/18: 1 és PC 18: 0/18: 2). 13 Ez ellentétben áll a tüdő felületaktív anyag, a dipalmitoil-foszfatidil-kolin PC-jével, amely két telített zsírsavat, a palmitinsavat tartalmaz (PC 16: 0/16: 0). 19.

A PC eredete a nyálkában nem bizonyított, és további kutatásokra van szükség annak megértéséhez, hogyan, mikor és hol szintetizálják, tárolják és szekretálják ezeket a felületaktív foszfolipideket. Állatkísérletek során van néhány bizonyíték arra, hogy a PC-t elsősorban a jejunum és az ileum választja ki, ami arra utal, hogy a PC a lumenen keresztül jut a nyálkába. Ezekben a vizsgálatokban a vastagbélhám révén termelt PC hozzájárulása minimálisnak tűnt. Kissé meglepőnek és nagyon valószínűtlennek tűnik, hogy a nyálkahártya gélrétegbe történő PC-szekréció helyi forrása nem működik. A serlegsejtek nyilvánvaló helyek a további vizsgálatok számára. Azokat a megközelítéseket, amelyeket a felületaktív foszfolipidek gyomornyálkahártyában betöltött szerepének megértéséhez és pulmonális felületaktív anyagként használnak, könnyen lehet alkalmazni, hogy jobban megismerjék a nyálkahártya PC termelését a vastagbélben. Nagyon sokat tanultak a lipofil területekre és a kolin alapú foszfolipidekre specifikus próbák és foltok alkalmazásával (lásd Lichtenberger 20), és a vastagbél nyálkájára történő alkalmazásuk indokoltnak tűnik.

MUCUS FOSFOLIPIDEK ULCERATIVE COLITIS-ben

Amint fentebb vázoltuk, a nyálka kóros a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél. Korlátozott ismeretek vannak azonban a vastagbél nyálka foszfolipid komponenséről fekélyes vastagbélgyulladás esetén. Nemrégiben számszerűen kevesebb PC-t és LPC-t jelentettek a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek rektális nyálkahártyájából vett mintákban, mint az egészséges kontrollokból és a Crohn-betegségben szenvedő betegekből. Ennek oka lehet a csökkent termelés, a megnövekedett lebontás vagy mindkettő.

Ha a serlegsejtek valóban hozzájárulnak a vastagbél nyálka PC-tartalmához, akkor passzív szerepnél többet játszhatnak a nyálka PC kimerülésében. A serlegsejtek kimerülése a fekélyes vastagbélgyulladás hangsúlyosabb kóros jellemzője, mint Crohn-vastagbélgyulladás esetén. Bár ez csak a serlegsejtek túlzott ingerlését tükrözi a váladék kiürítésében, a sejtek hibásak lehetnek abban is, hogy beépítsék a PC-t a nyálkába, és újabb jelöltet kínálnak a fekélyes vastagbélgyulladás elsődleges rendellenességére.

A PC bioszintézisének ellenőrzése kulcsfontosságú az apoptotikus programban, így az apoptózist kiváltó szerek kikapcsolják a PC bioszintézisét. 28 Úgy tűnik, hogy a fekélyes vastagbélgyulladásban a legtöbb hámsejtpusztulás apoptotikus utat követ. 29, 30 Így az epitheliumban fellépő megnövekedett apoptózis kimerítheti a PC-t azáltal, hogy gátolja annak bioszintézisét.

A PC megsemmisülhet a hámban, ezáltal kimerítheti a szekrécióra rendelkezésre álló PC-t a nyálkába, vagy megsemmisülhet magában a nyákban. A nyálkahártya-foszfolipáz A2 aktivitása fokozott fekélyes vastagbélgyulladásban vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél 31, 32, és ez a tevékenység a hámban található. A protein-kináz C, amely számos, gyulladásos válaszokkal összefüggő jelátviteli útban vesz részt (lásd Brown és munkatársai, 34.), aktiválja a PC-specifikus foszfolipáz C-t a plazmamembránban, majd a PC később lebomlik. 35 Valójában a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek vastagbél nyálkahártyáján a protein kináz C aktivitása a részecskefrakcióban szignifikánsan magasabb, mint a normál nyálkahártya mintákban. 36 A PC fluoreszcens analógjainak a sejtek plazmamembránjába történő beillesztését, majd a protein-kináz C forbol-észterekkel történő aktiválását alkalmazták a PC és metabolitjainak mozgásának követésére fluoreszcens mikroszkóppal. 37 Hasonló megközelítéssel lehetne jobban megismerni a PC sorsát a vastagbél nyálkájában fekélyes vastagbélgyulladásban és egészséges egyénekben.

Amint a foszfolipidek bejutnak a nyálkába, továbbra is kiszolgáltatottak a foszfolipázok hatására, amelyek hám eredetűek vagy nyálkahártyához kapcsolódó baktériumokból származhatnak. A gyomorban a Helicobacter pylori részben kolonizálja a nyálkahártya-réteget az A1, A2 és C foszfolipázok termelésével, és kivonhatja a gazdaszervezet foszfolipidjeit a saját védőbevonatához. A 20 H pylori nagy koncentrációjú ammónium-iont is képes előállítani, amely versenyben áll a foszfolipidekkel a negatív töltésű glikoprotein-kötőhelyekért. 20 Érdekes spekulálni egy olyan H pylori-szerű baktérium lehetséges szerepével, amely (legalábbis részben) felelős lehet a vastagbél nyálkahártya-gátjának lebontásáért fekélyes vastagbélgyulladásban. Nagyszámú baktérium található ezen betegek kimerült nyálkahártyáján, 38, 39, de hogy ezek a baktériumok hatékonyan termelik-e a foszfolipázokat, nem tudni.

A csökkent bioszintézis és a nyálkahártyán belüli foszfolipidek fokozott lebontásának nettó eredménye egy PC-éhezett rendszer lehet fekélyes vastagbélgyulladásban, majd a nyálkahártya számára rendelkezésre álló PC kimerül. Valójában az a megfigyelés alátámasztja, hogy a súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél alacsony a plazma foszfolipidszintje. 40 Ha ez a helyzet a PC túlzott pusztulásával kombinálódik magában a nyákrétegben, súlyosan veszélybe kerülhet a PC azon képessége, hogy megfelelő gátat és kenőanyagot biztosítson. Lehet-e terápiás értéke a nyálkahártya és/vagy a nyálkahártya foszfolipidhiányának korrekciójában fekélyes vastagbélgyulladás esetén?

A foszfolipidek, mint terápia

Krónikusan aktív betegségben szenvedő 60 betegből álló populációban a PC hatékonysága elképesztően jó volt egy három hónapos kezelési időszak alatt. A placebo-kar 10% -os válaszához viszonyítva a foszfolipiddel kezelt csoport 90% -a reagált, 53% pedig remisszióban volt három hónapos terápia után. Klinikailag jelentős mellékhatásokat nem észleltek. Túl jó ez ahhoz, hogy igaz legyen?

Mi van a hatásmechanizmussal? Bizonytalan lenne ezt a hatékonyságot a nyálka javított hidrofóbicitásának és gátfunkciójának tulajdonítani megerősítő adatok nélkül. A nyálkahártya réteg hidrofób jellege az „érintkezési szögből” számszerűsíthető, miután egy csepp sóoldatot helyezünk a nyálkahártya felületére. 27 Bizonytalan, hogy ez az egyszerű teszt elvégezhető-e biopsziás mintákon, vagy akár kolonoszkópián, de érdemesnek tűnik egy ilyen értékelés fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél. Alternatív megoldásként a nyákra gyakorolt hatások csak kisebb szerepet játszhatnak a hatékonyságban. Fontos hatásmechanizmus lehet a PC hámsejtjének feltöltése, amelynek potenciális pozitív hatása lehet a hám egészségi állapotának javítására, a hámpusztítás korlátozására és a gyulladásos mechanizmusokkal való részvételének elnyomására, amint azt fentebb tárgyaltuk.

JÖVŐBELI IRÁNYOK

Az eredmények, amelyek szerint a PC-ben gazdag foszfolipidekkel történő kezelés lehetővé teszi az egyébként nehezen kezelhető fekélyes vastagbélgyulladás gyógyulását, új megközelítést nyit meg a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében. Fontos az eredmények megerősítése egy megfelelőbb placebo alkalmazásával (esetleg szabad telítetlen zsírsavval, például linolsavval a cellulóz helyett), meg kell határozni a megfelelő dózist és meg kell határozni a hatás időbeli lefolyását. További kérdéseket vet fel az alkalmazott foszfolipid keverék összetett jellege. Például megfigyelhető-e a hatás valóban a PC-komponens miatt, vagy az aktív rész a foszfolipid-keverék kisebb része, például a telítetlen zsírsav-komponens? Foglalkozni kell azzal a kérdéssel, hogy ez a foszfolipid keverék miként éri el hatékonyságát, különös tekintettel arra, hogy logikusnak tűnik, vagy más mechanizmusok révén hat-e a nyálka megerősítésével.

Noha korábban a mucin-glikoproteinekre összpontosítottak, ez a munka azt mutatja, hogy nagyobb figyelmet kell fordítani a kevésbé elbűvölő lipid-komponensre, amely nem egyszerűen inert szerkezeti szerepet játszik a nyálka gélrétegében, hanem inkább a komplex akadályrendszer. A PC feltételezett hatékonyságát javíthatja a terjesztő szerek jobb elosztása. Talán a PC liposzómáival más terápiákat is be lehetne mutatni, például gyulladáscsökkentő gyógyszereket vagy akár antiszensz RNS-t, amelyek elősegítik a hám gyógyulását - kettőt egy áron! Foszfolipidek és zsírsavfajok, például arachidonsav és vajsavak bevezetése is lehetséges, amelyek citoprotektív tulajdonságokkal bírhatnak. Üdvözöljük a foszfolipideket a fekélyes vastagbélgyulladás élvonalában!