A Stanford tudósai a fekélyes vastagbélgyulladást a hiányzó bélmikrobákkal kötik össze

A Stanford-tanulmány azt mutatja, hogy az egészséges emberek belében általában élő baktériumok - és ezek a baktériumok által termelt gyulladáscsökkentő metabolitok - kimerültek.

tudósai

Aida Habtezion egy olyan tanulmány egyik vezető szerzője, amely leírja, hogy a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő embereknek elegendő mennyiségű metabolitja van-e egy bélben élő baktériumok családjában.
Steve Castillo

Az Egyesült Államokban körülbelül egymillió embernek van fekélyes vastagbélgyulladása, a vastagbél súlyos betegsége, amely nem gyógyítható, és amelynek oka homályos. Most a Stanfordi Egyetem Orvostudományi Karának kutatóinak tanulmánya a hiányzó mikrobához kötötte az állapotot.

A mikroba olyan metabolitokat állít elő, amelyek segítenek megőrizni a bél egészségét.

"Ez a tanulmány segít jobban megérteni a betegséget" - mondta Aida Habtezion, MD, a gasztroenterológia és a hepatológia docense. "Reméljük, hogy ez ahhoz is vezet, hogy egy természetes úton előállított metabolittal kezelhetjük, amely már nagy mennyiségben van jelen az egészséges bélben."

Amikor a kutatók két olyan betegcsoportot hasonlítottak össze - az egyiket fekélyes vastagbélgyulladással, a másikat ritka, nem gyulladásos megbetegedéssel -, akik azonos korrekciós műtéti eljáráson estek át, felfedezték, hogy egy adott baktériumcsalád kimerült fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél. Ezeknek a betegeknek hiánya volt a baktériumok által előállított gyulladáscsökkentő szerekből is.

A kutatási eredményeket leíró cikket február 25-én tették közzé online a Cell Host & Microbe c. Habtezion a vezető szerző. A vezető szerzőséget megosztja Sidhartha Sinha, MD, a gasztroenterológia és a hepatológia adjunktusa, valamint a posztdoktori tudós, Yeneneh Haileselassie, PhD.

A felfedezések felvetik annak lehetőségét, hogy a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek kiegészítése ezekkel a hiányzó metabolitokkal - vagy esetleg valamikor helyreállítva az őket termelő bélben élő baktériumokat - hatékonyan kezelheti ezeknek a betegeknek a bélgyulladását, és valószínűleg a Crohn-kórnak nevezett rokon betegségben szenvedőket is - mondta Habtezion.

Stanfordban folyamatban van egy klinikai vizsgálat annak megállapítására, hogy ezek a másodlagos epesavaknak nevezett metabolitok hatékonyak-e a betegség kezelésében. Sinha a tárgyalás fő nyomozója, Habtezion pedig a társ-nyomozó.

Gyakran műtétre volt szükség

A fekélyes vastagbélgyulladás olyan gyulladásos állapot, amelyben az immunrendszer megtámadja a végbél vagy a vastagbél szövetét. A betegek súlyos vérzéstől, hasmenéstől, fogyástól szenvedhetnek, és ha a vastagbél eléggé perforálódik, életveszélyes szepszis.

Nincs ismert gyógymód. Míg az immunszuppresszív gyógyszerek képesek távol tartani a fekélyes vastagbélgyulladást, a betegeket fokozottan veszélyeztetik a rák és a fertőzés. Ráadásul nem minden beteg reagál, és még akkor is, ha egy immunszuppresszáns gyógyszer kezdetben működik, hatékonysága idővel elhalványulhat. Körülbelül minden ötödik fekélyes vastagbélgyulladásos páciens eljut addig a pontig, ahol teljes kolektómiára van szükség, a vastagbél és a végbél műtéti eltávolítására, majd a vékonybél alsó végének újrapozícionálására, egy J alakú tasak kialakításához, amely végbélként szolgál.

Ezek a „tasakos betegek” egészen normális életet élhetnek. Mindazonáltal a felüknél pouchitis alakul ki, ami visszatér a gyulladáshoz és a kezdeti állapotuk során tapasztalt tünetekhez.

Az új tanulmány egy klinikai megfigyeléssel kezdődött. "Azok a betegek, akiknek ritka genetikai állapota az úgynevezett familiáris adenomatózus polipózis vagy FAP, rendkívül magas a vastagbélrák kockázatának" - mondta Habtezion. "Ennek megelőzése érdekében pontosan ugyanazon a műtéti eljáráson mennek keresztül, mint a refrakter fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek." Mégis, az FAP tasakos betegek ritkán tapasztalják meg a fennmaradó alsó emésztőrendszerük gyulladásos rohamait, mint a tasakos fekélyes colitisos betegek - mondta.

A Stanford tudósai úgy döntöttek, hogy megtudják, miért. Első nyomuk a másodlagos epesavaknak nevezett anyagcsoport szintjének nagy különbségében rejlik hét FAP-beteg belében, összehasonlítva 17 fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegnél, akiken átesett a tasakműtét. A kutatók ezeket a metabolit szinteket a résztvevők székletmintáinak vizsgálatával mérték.

Az elsődleges epesavak a májban termelődnek, az epehólyagban tárolódnak és az emésztőrendszerbe kerülnek, hogy elősegítsék a zsírok emulzióját. A szekretált primer epesavak túlnyomó részét a bélben veszik fel, ahol a rezidens baktériumok enzimatikus műveletek sorozatát hajtják végre másodlagos epesavakká alakítva.

Korábbi kutatások sok részletezés és nyomon követés nélkül azt sugallják, hogy a másodlagos epesavak kimerültek fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél és a hasonló állapotú Crohn-betegségben szenvedőknél, ahol szövetromboló gyulladás egyaránt előfordulhat a vastagbélben és a vékonybélben.

A kutatók megerősítették, hogy a két legkiemelkedőbb másodlagos epesav, a dezoxikolsav és a litokolsav szintje sokkal alacsonyabb volt a fekélyes vastagbélgyulladásos tasakos betegek székletmintáiban, mint az FAP tasakos betegeké. Nyilvánvaló, hogy a műtéti eljárás nem okozta a kimerülést.

Csökkent mikrobiális sokféleség

Ezeket a megállapításokat tükrözte a tudósok azon megfigyelése, miszerint a fekélyes vastagbélgyulladásos tasakos betegek mintáinak mikrobiális sokfélesége csökkent. Ezenkívül a kutatók kimutatták, hogy egyetlen bakteriális család - a Ruminococcaceae - jelentősen alulreprezentált volt a fekélyes vastagbélgyulladásos tasakban szenvedő betegeknél, összehasonlítva az FAP tasakos betegekkel. A résztvevők összes bélbaktériumának genomiális elemzése azt mutatta, hogy a primer epesavakat másodlagos epesavakká alakító enzimek előállítására szolgáló gének is alulreprezentáltak. A Ruminococcaceae, de kevés más bélbaktérium hordozza ezeket a géneket.

"Minden egészséges ember belében Ruminococcaceae van" - mondta Habtezion. "De az UC tasakos betegeknél ennek a családnak a tagjai jelentősen kimerültek."

Az elsődleges epesavak inkubálása FAP tasakos betegek székletmintáival, de nem fekélyes vastagbélgyulladásos tokos betegek inkubálásával eredményezte ezen anyagok hatékony átalakulását másodlagos epesavakká.

A vastagbélgyulladás három különböző egérmodelljében a litokolsavval és a deoxikolsavval történő kiegészítés csökkentette a gyulladásos immunsejtek beszivárgását, valamint számos gyulladásos jelátviteli fehérje és vegyszer szintjét az egerek belében - mutatták a kutatók. A kiegészítők enyhítették a vastagbélgyulladás klasszikus tüneteit is, például a fogyást vagy a vastagbél patológiájának jeleit.

Mindhárom egérmodellt nemcsak a fekélyes vastagbélgyulladás, hanem általában a gyulladásos bélbetegség reprezentatívjának tekintik, amely kategória magában foglalja a Crohn-betegséget is. Tehát a megállapítások a Crohn-betegségben szenvedőkre is vonatkozhatnak, mondta Habtezion.

A Stanfordban folyamatban lévő, 2. fázisú vizsgálat során Sinha, Habtezion és munkatársaik 18-70 éves, fekélyes vastagbélgyulladásos tasakban szenvedő betegek gyulladáscsökkentő hatásait vizsgálják az ursodeoxycholsavval, természetesen előforduló másodlagos epesavval történő orális kiegészítéssel. az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság jóváhagyta az elsődleges biliaris sclerosis kezelésére és az epekövek kezelésére. Információ a tárgyalásról, amely továbbra is embereket toboroz, elérhető a https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03724175 címen.

Habtezion az Orvostudományi Kar tudományos munkatársa, a Stanford ChEM-H oktatási munkatársa és a Stanford Bio-X, a Stanford Cancer Institute, a Stanford Cancer Cancer Research Group és a Stanfordi Wu Tsai Idegtudományi Intézet tagja.

A tanulmány további Stanford-társszerzői Min Wang, PhD, Estelle Spear, PhD, Gulshan Singh, PhD és Hong Namkoong, PhD; Linh Nguyen volt kutató, PhD; korábbi posztdoktori tudós, Carolina Tropini, PhD; volt gasztroenterológiai orvostan munkatárs, Davis Sim, MD; kutatási asszisztens Karolin Jarr; Laren Becker, MD, a gasztroenterológia és a hepatológia oktatója; Michael Fischbach, PhD, a biomérnöki docens; és Justin Sonnenburg, PhD, a mikrobiológia és az immunológia docense.

A munkához a Philadelphiai Gyermekkórház kutatói is hozzájárultak.

A munkát az Országos Egészségügyi Intézetek (R01DK101119, KL2TR001083 és UL1TR001085 támogatások), az Ann és Bill Swindells Charitable Trust, a Kenneth Rainin Alapítvány, valamint Leslie és Douglas Ballinger finanszírozták.

A Stanford Orvosi Osztálya is támogatta a munkát.