Oncobox bioinformatikai platform a célrákos gyógyszerek potenciálisan hatékony kombinációinak kiválasztására nagy áteresztőképességű gén expressziós adatok felhasználásával

A tanulmány átfogó felépítése. (A) Sejtvonalak adaptálása a célzott gyógyszerekhez. (B) Bioinformatikai csővezeték a célzott gyógyszerkombinációk megtalálásához.

A PAS-értékek eloszlása ​​az idő múlásával. (A) Sűrűségdiagramot készítettünk az egyes sejtvonalakhoz az egyes gyógyszerekhez és az időponthoz. Mindegyik görbe megmutatja a Pálya aktiválási erejének sűrűségét 378 jelátviteli út esetében. A sűrűség parcellákat a Lattice R csomag (B, C) felhasználásával építettük. A PAS-értékek szórása 1-4 hónapig célszervekkel kezelt SKOV-3 (B) és NGP-127 (C) sejteknél.

A célgyógyszerek különböző koncentrációival kezelt SKOV-3 és NGP-127 sejtek életképessége: (A) Akt inhibitor Afuresertib; (B) EGFR és ErbB inhibitor szapitinib; (C) U73122 foszfolipáz C inhibitor; és (D) bevágásgátló FLI-06. Az életképességet és az IC50-et MTT (3- [4,5-dimetil-tiazol-2-il] -2,5-difenil-tetrazolium-bromid) teszttel mértük.

Példák az inhibitor/gyógyszer kombinációk antagonista (A), additív (B) és szinergikus (C) hatására. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció. A gyógyszerek kombinációjának alávetett sejtek túlélését normalizálták a sejtek életképességével, állandó koncentrációban alkalmazott gyógyszerrel kezelték. Például a Sorafenibnek és Afuresertibnek alávetett SKOV-3 sejtek életképességét elosztottuk az önmagában Afuresertib IC20-nak alávetett SKOV-3 sejtek életképességével.

A megcélzott gyógyszerek különböző kombinációival kezelt naiv SKOV-3 sejtek életképessége: (A - C) szunitinib, Everolimus vagy Temsirolimus, Notch FLI-06 inhibitorral kombinálva vagy önmagában; (D) Pazopanib és mTOR inhibitor Temsirolimus kombinációja; (E, F) Sorafenib vagy Sunitinib, Akt Akt Afuresertib inhibitorral kombinálva vagy önmagában. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció.

A célgyógyszer-rezisztens SKOV-3 sejtek életképessége, amelyeket a célgyógyszerek különböző kombinációival kezeltek: (A) Sorafenib-rezisztens sejtek, amelyeket (i) az U73122 foszfolipáz C inhibitor és a Sorafenib kombinációjával kezeltek, vagy (ii) önmagában a Sorafenib; (B) szunitinib-rezisztens sejtek, amelyeket (i) EGFR-gátló szapitinib és szunitinib kombinációjával kezeltek, vagy (ii) önmagában szunitinib; (C) Temsirolimus-rezisztens sejtek, amelyeket (i) temszirolimus és EGFR-gátló szapitinib kombinációjával, vagy (ii) önmagában a temirolimusz; (D) Pazopanib-rezisztens sejtek, amelyeket i) Pazopanib és EGFR inhibitor szapitinib kombinációjával vagy ii) önmagában Pazopanib kombinációval kezeltek. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció.

A megcélzott gyógyszerek különböző kombinációival kezelt NGP-127 sejtek életképessége: (A) szorbafenib és U73122 foszfolipáz C inhibitor; (B) Pazopanib U73122 foszfolipáz C inhibitorral; és (C) a Pazopanibhoz adaptált NGP-127 sejtvonalakat, amelyeket (i) Pazopanib és EGFR inhibitor szapitinib kombinációjával vagy (ii) önmagában Pazopanib kombinációval kezeltek. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció.

A Ras útvonal hiperaktiválódott a Sorafenib-rezisztens SKOV-3 sejtekben. Az útvonalat Oncobox szoftver segítségével tették láthatóvá. Az útvonal kölcsönhatásban lévő hálózatként jelenik meg, ahol a zöld nyilak az aktiválást, a piros nyilak pedig a gátlást jelzik. A hálózat minden csomópontjának színmélysége megegyezik az eset-normál (CNR) expressziós sebesség logaritmusával az egyes csomópontok esetében, ahol a „normál” az ép SKOV3 cellák közötti geometriai átlag, a skála a fel/le szabályozás mértékét jelenti. A Sorafenib és az U73122 molekuláris célpontjait fekete nyilak mutatják. A Sorafenib által megcélzott csomópontok várható megkerülése félkövér nyilakkal jelenik meg.

Absztrakt

bioinformatikai

A tanulmány átfogó felépítése. (A) Sejtvonalak adaptálása a célzott gyógyszerekhez. (B) Bioinformatikai csővezeték a célzott gyógyszerkombinációk megtalálásához.

A PAS-értékek eloszlása ​​az idő múlásával. (A) Sűrűségdiagramot készítettünk az egyes sejtvonalakhoz az egyes gyógyszerekhez és az időponthoz. Mindegyik görbe megmutatja a Pálya aktiválási erejének sűrűségét 378 jelátviteli út esetében. A sűrűség parcellákat a Lattice R csomag (B, C) felhasználásával építettük. A PAS-értékek szórása 1-4 hónapig célszervekkel kezelt SKOV-3 (B) és NGP-127 (C) sejteknél.

A célgyógyszerek különböző koncentrációival kezelt SKOV-3 és NGP-127 sejtek életképessége: (A) Akt inhibitor Afuresertib; (B) EGFR és ErbB inhibitor szapitinib; (C) foszfolipáz C inhibitor U73122; és (D) bevágásgátló FLI-06. Az életképességet és az IC50 értéket MTT (3- [4,5-dimetil-tiazol-2-il] -2,5-difenil-tetrazolium-bromid) teszttel mértük.

Példák az inhibitor/gyógyszer kombinációk antagonista (A), additív (B) és szinergikus (C) hatására. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció. A gyógyszerek kombinációjának alávetett sejtek túlélését normalizálták a sejtek életképességével, állandó koncentrációban alkalmazott gyógyszerrel kezelték. Például a Sorafenibnek és Afuresertibnek alávetett SKOV-3 sejtek életképességét elosztottuk az önmagában Afuresertib IC20-nak alávetett SKOV-3 sejtek életképességével.

A megcélzott gyógyszerek különböző kombinációival kezelt naiv SKOV-3 sejtek életképessége: (A - C) szunitinib, Everolimus vagy Temsirolimus, Notch FLI-06 inhibitorral kombinálva vagy önmagában; (D) Pazopanib és mTOR inhibitor Temsirolimus kombinációja; (E, F) Sorafenib vagy Sunitinib, Akt Akt Afuresertib inhibitorral kombinálva vagy önmagában. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció.

A célgyógyszer-rezisztens SKOV-3 sejtek életképessége, amelyeket a célgyógyszerek különböző kombinációival kezeltek: (A) Sorafenib-rezisztens sejtek, amelyeket (i) az U73122 foszfolipáz C inhibitor és a Sorafenib kombinációjával kezeltek, vagy (ii) önmagában a Sorafenib; (B) szunitinib-rezisztens sejtek, amelyeket (i) EGFR-gátló szapitinib és szunitinib kombinációjával kezeltek, vagy (ii) önmagában szunitinib; (C) Temsirolimus-rezisztens sejtek, amelyeket (i) temszirolimus és EGFR-gátló szapitinib kombinációjával, vagy (ii) önmagában a temirolimusz; (D) Pazopanib-rezisztens sejtek, amelyeket i) Pazopanib és EGFR inhibitor szapitinib kombinációjával vagy ii) önmagában Pazopanib kombinációval kezeltek. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció.

A megcélzott gyógyszerek különböző kombinációival kezelt NGP-127 sejtek életképessége: (A) szorbafenib és U73122 foszfolipáz C inhibitor; (B) Pazopanib U73122 foszfolipáz C inhibitorral; és (C) a Pazopanibhoz adaptált NGP-127 sejtvonalakat, amelyeket (i) Pazopanib és EGFR inhibitor szapitinib kombinációjával vagy (ii) önmagában Pazopanib kombinációval kezeltek. A szaggatott vonal egyetlen gyógyszernek felel meg, folytonos vonal - kombináció.

A Ras útvonal hiperaktiválódott a Sorafenib-rezisztens SKOV-3 sejtekben. Az útvonalat Oncobox szoftver segítségével tették láthatóvá. Az útvonal kölcsönhatásban lévő hálózatként jelenik meg, ahol a zöld nyilak az aktiválást, a piros nyilak pedig a gátlást jelzik. A hálózat minden csomópontjának színmélysége megegyezik az eset-normál (CNR) expressziós sebesség logaritmusával az egyes csomópontok esetében, ahol a „normál” az ép SKOV3 cellák közötti geometriai átlag, a skála a fel/le szabályozás mértékét jelenti. A Sorafenib és az U73122 molekuláris célpontjait fekete nyilak mutatják. A Sorafenib által megcélzott csomópontok várható megkerülése félkövér nyilakkal jelenik meg.