A ranitidin hatása az olanzapin által kiváltott súlygyarapodásra

1 Klinikai Pszichiátriai Kutatóközpont, Tabriz Orvostudományi Egyetem, Tabriz 5166614766, Irán

2 Idegtudományi Kutatóközpont, Statisztikai és epidemiológiai tanszék, Egészségügyi Kar, Tabriz Orvostudományi Egyetem, Tabriz 5166614711, Irán

3 Egészségügyi Tudományok Tanszék, WHO Biztonságos Közösségek Együttműködő Központja, Karolinska Intézet, 171 76 Stockholm, Svédország

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A vizsgálat célja a ranitidin hatásosságának felmérése volt az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás csillapításában vagy megelőzésében.

2. Anyagok és módszerek

Tervezés és résztvevők. Randomizált klinikai vizsgálatot végeztek az iráni Tabriz-i Razi Egyetemi Kórházban 2009-ben. A vizsgálat résztvevői között a Razi Egyetemi Kórház pszichiátriai osztályára került betegek, akiknél a skizofrénia szkizoaffektív és skizofreniform rendellenességeket diagnosztizáltak a DSM-IV kritériumok szerint, és terveik szerint olanzapinnal kell kezelni. Párhuzamos kétkaros vizsgálati tervet alkalmaztunk. Az alkalmasságra átvizsgálott 60 betegből 52-et vontak be. A CONSORT folyamatábra további részleteket tartalmaz, mint az 1. ábra.

CONSORT diagram, amely bemutatja a résztvevők áramlását a vizsgálat minden szakaszában, hogy összehasonlítsák a ranitidin és a placebo hatását az olanzapin által kiváltott súlygyarapodásra.

A DSM-IV diagnózistól eltérő felvételi kritériumok a következők voltak: (1) olanzapin fogyasztás, (2) tervezett kórházi kezelés több mint 16 hétig az olanzapin szedése alatt, (3) a betegek felhatalmazott gondviselőjének hivatalos tájékoztatott beleegyezése.

A kizárási kritériumok a következők voltak: (1) komorbid fizikai betegségek jelenléte, (2) a súlyt befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása, (3) az osztályon kívüli speciális étrendek követése rutinként.

3. Beavatkozások és eredmények

Kezelési protokoll. A tesztcsoportban a kezelést 600 mg/nap (300 mg naponta) ranitidinnel kezdték orális fogyasztásra szánt tablettákként. A kezelés 16 hétig folytatódott. A kontroll csoportba tartozó betegek placebótablettát kaptak, azonos formájú, ízű, méretű, szagú és színű ranitidinnel. A gyógyszer tablettákat a Sobhan Pharmaceutical Company gyártotta.

A placebótablettákat a Tabriz Orvostudományi Egyetem Gyógyszerésztudományi Karának ipari tanszéke készítette. Az összes vizsgált beteg ranitidint és olanzapint kapott, a kontroll betegek pedig 16 hétig placebót kaptak olanzapinnal.

A vizsgálat elsődleges eredménye a testtömeg-index (BMI) trend volt, amelyet a heti súly- és magasságmérés alapján értékeltek. A méréseket kalibrált és standard műszerekkel végeztük. A magasságot a résztvevők cipő nélkül állva szokásos fém vonalzóval mérték. A súlyt kalibrált digitális mérlegekkel is mértük, miközben könnyű ruhákat viseltek.

3.1. Randomizálás és vakítás

Az alkalmas alanyokat véletlenszerűen két csoportba soroltuk, az 1. ábra szerint. A véletlenszerű szekvenciát egyszerű randomizálási módszerrel állítottuk elő [11]. Hogy elrejtse a kiosztást a kutatók elől, az osztály ápolója megfelelt a véletlenszerű sorrendnek a felvételi regisztráció sorrendjével, és közölte az allokációs csoport kódját. Az orvosokat, a betegeket és a statisztikai elemzést végző statisztikai epidemiológust vakon tartották a gyógyszer típusától, biztosítva a hármas vakítási eljárást.

3.2. Statisztikai analízis

Az adatokat SAS 9.1 statisztikai szoftvercsomag segítségével elemeztük. Mind leíró, mind analitikai statisztikai módszereket alkalmaztunk. A gyógyszerhatásokat egyoldalú egyenlőségi hipotézis alapján hasonlították össze, összehasonlítva a BMI trendjét a kezelés 16 hete alatt [12]. Az eredmény korrelált többszörös mérésével kapcsolatban longitudinális adatelemzési módszereket alkalmaztunk. Figyelembe véve a mérések és az elmulasztott idők számát, a kovariancia modellezést alkalmazták átfogó elemzési stratégiaként az átlagos modellezés helyett. Az összetett szimmetria, a TOEPLITZ és az autoregresszív modellek voltak a három kovariancia modellezési technika. Az AIC és a modell specifikációi, valamint a feltételezések alapján a TOEPLITZ-t választották a végső modellnek. A vizsgálat másodlagos eredményeként a BMI változás előtti és utáni átlagos változását összehasonlították a csoportok között független minták alkalmazásával

-teszt. A statisztikai elemzés eredményeinek értelmezésében a szignifikancia szintjét 0,05-re állítottuk be.

3.3. Etika

A vizsgálati protokoll és a vizsgálat elsődleges eredménye a kutatás során nem változott. A vizsgálati protokollt a Tabriz Orvostudományi Egyetem illetékes etikai bizottsága hagyta jóvá.

4. Eredmények

A férfiak a résztvevők 63,5% -át tették ki. A résztvevők életkorának átlagos (szórása) értéke 38,1 (11), a magasság átlaga (szórása) pedig 165 (9,6) cm volt. Az átlagsúly 62,3 (SD: 9,6) kg volt a kiinduláskor. Harminchárom alany (63,5%) pozitív kórtörténetében volt elhízás. Ezeket a méréseket összehasonlítjuk az 1. táblázat csoportjai között.

A nemi és a családtörténet tekintetében az első és a 17. mérés BMI-variációi a 2. táblázatban találhatók. Amint az a táblázatból kiderül, a kezelés során a BMI átlagos változása magasabb volt a nőknél, mint a férfiaknál. Ezenkívül azoknak, akiknek pozitív családi kórtörténete volt az elhízás miatt, magasabb volt a BMI-növekedés, mint azoknál, akiknek ilyen családtörténetük nincs.

A BMI trendeket mind a placebo, mind a kísérleti csoportokban összehasonlítottuk, amint az a 2. ábrán látható. Amint ezen a grafikonon látható volt, a BMI mindkét csoportban egyenlő meredekséggel nőtt a nyolcadik hétig, míg a BMI trend meredeksége ez idő után csökkent pont a ranitidin csoportban.

BMI tendenciák összehasonlítva a placebo és a ranitidin csoportokat az olanzapinnal végzett 16 hetes kezelés során. x-tengely: mérési munkamenetek az alapvonaltól (1) a 16. hét végéig (17). y-tengely: átlagos testtömeg-index (BMI).

Az átlagos kiindulási BMI 0,2 kg/m 2 volt alacsonyabb a ranitidin csoportban, statisztikai szignifikancia nélkül. Az átlagos BMI a ranitidin csoportban 2,8 kg/m 2 volt alacsonyabb, mint a placebo csoport 16 héttel a kezelés megkezdése után, és a megfigyelt különbség statisztikailag szignifikáns volt (

). Az átlagos BMI-növekedés az alapvonaltól a vizsgálati kurzus végéig 16 hét után 1,1 volt a ranitidin csoportban és 2,4 a placebo csoportban. A BMI-változás a ranitidin csoportban 1,3 kg/m 2-rel volt kisebb, mint a placebo csoportban (,). Így az eredmények azt mutatták, hogy a BMI mindkét csoportban növekedett a vizsgálat első 16 hetében, de a ranitidinnel kezelt betegeknél a súlygyarapodás kissé gyengült.

A kiindulási értékek és más kofaktorok ellenőrzése után a meredekség-összehasonlítás longitudinális adatmodellezése nem mutatta ki a teljes tendencia meredekségét a két csoportban.

A longitudinális modell azt is kimutatta, hogy az elhízás pozitív kórtörténete növelte az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás valószínűségét.

5. Megbeszélés

Az olanzapinnal és a klozapinnal végzett kezelés kimutatták, hogy súlygyarapodást okoz, ami viszont növelheti a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát azáltal, hogy befolyásolja a glükóz metabolizmusát. Az olanzapin antihisztamin és a muszkarin M3 receptor erős antagonistája, amely megmagyarázhatja cukorbetegségének mellékhatásait [13, 14].

Azt is kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek növelik a triglicerid szintet, tehát a koszorúér-betegség kockázatát. Ezt a kérdést figyelembe kell venni az ilyen gyógyszerek felírásakor, vagy lehetőleg bizonyos megoldásokat kell keresni a mellékhatások megelőzése vagy csökkentése érdekében [15, 16]. A hisztamin H2 receptor kimutatták, hogy az etetési magatartás és a súlyszabályozás egyik lehetséges mediátora [17], ezáltal támogatva a H2 antagonisták használatának hitelességét az indukált súlygyarapodás szabályozásában.

Ebben a vizsgálatban a BMI és a súly növekedett a kezelés 16 hetében mind az olanzapinnal kezelt placebo, mind a ranitidin csoportokban. A legtöbb vizsgálatban, megelőzéssel vagy anélkül, az olanzapin fokozott súlygyarapodást eredményezett [7, 8, 18–24]. Azt is tapasztalták azonban, hogy az olanzapin nem minden esetben vezethet súlygyarapodáshoz, sőt a fogyasztók körülbelül 10% -ánál fogyáshoz vezethet [25]. A súlygyarapodás hatása bebizonyosodott, hogy 52 héten belül eléri a platószintet [9].

A ranitidin súlygyarapodási trendre gyakorolt hatásának értékelése a jelen tanulmányban a lejtés-összehasonlítás longitudinális adatmodellezésével nem sikerült kimutatni az egész trendlejtés eltérését. Noha a vizsgálati időszak második felének heteiben a lejtők kissé eltérnek a csoportok között, a statisztikai szignifikanciától függetlenül, a vizsgálat elsődleges célja nem csupán a trendek második részének összehasonlítása volt. Ez azonban azt a hipotézist sugallhatja, hogy a ranitidin hosszú távon csillapíthatja az olanzapin által kiváltott súlygyarapodást. A többváltozós elemzés azt mutatta, hogy ez a lejtés-különbség független a nemtől, az elhízás családi kórtörténetétől és a kiindulási BMI-értéktől.

Az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás megelőzése vagy minimalizálása érdekében a kutatók különféle technikákat vizsgáltak különböző adagolási vagy galenikus formák alkalmazásával, és a gyógyszer beadási módjait értékelték a súlygyarapodás csökkentésének lehetséges megoldásaként. Ezt néhány tanulmányban sikeresnek tekintették [26–28]. Mivel az olanzapin befolyásolja a glükóz toleranciáját, néhány kutatás javasolta a Metformin alkalmazását. Mindazonáltal vitatott eredményeket értek el a hatékonyságának megállapításában [24] vagy a hatékonyság nélkül [19, 20].

Mivel a H2-receptor antagonistáknak kevesebb mellékhatása van, meglehetősen elfogadható ár és jobb hozzáférhetőség, előnyösebb lehetőségek lehetnek a második generációs antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás minimalizálására. A nizatidin nagyobb figyelmet kapott ebben a tekintetben, és néhány tanulmány megállapította, hogy hatékony az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás enyhítésében vagy megakadályozásában [7, 16, 21, 23, 29]. Mindazonáltal a nizatidinről szintén beszámoltak arról, hogy nem hatékony az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás enyhítésében vagy megakadályozásában. A H2-antagonistákkal, például a famotidinnal és a ranitidinnel kapcsolatban rendelkezésre álló ismeretek kevések és meggyőzőek.

A famotidint (40 mg/nap) összehasonlították a placebóval egy korábbi randomizált klinikai vizsgálatban 14 első epizódos skizofréniás betegnél 6 héten át annak hatékonyságának felmérése érdekében, ha az olanzapint (10 mg/nap) kiegészítve adták [22]. A tanulmány nem találta a famotidint ilyen hatékonynak. Úgy tűnik azonban, hogy a famotidin-vizsgálat eredményei meggyőzőek mind a nagyon kis mintaméret, mind a rövid tanulmányi menet miatt. Vizsgálatunk során a szerzők azt is megállapították, hogy a ranitidin nem különbözött a placebótól a kezelés első nyolc hetében. Mivel vizsgálatunk 16 hétig folytatódott, sikerült megállapítani a ranitidin késleltetett hatékonyságát az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás csillapításában. A kutatók azonban még abban sem értenek meggyőződést, hogy a ranitidin hatásainak vizsgálatára elegendő 16 hetes vizsgálat elegendő, és hosszabb kutatási idővel javasolják a jövőbeli.

A szerzők csak egy hasonló vizsgálatot tudtak megszerezni a ranitidinről. A tanulmány spanyol nyelven jelent meg, és nem tudtuk feltárni a tanulmány tervezésének részleteit. Azt találták azonban, hogy a ranitidin hatékonyan csillapítja az olanzapin által okozott súlygyarapodást. Megállapították, hogy a ranitidin az olanzapin kiegészítő gyógymódjaként a betegek 59,6% -ában korrigálta a súlygyarapodást, és az átlagos súlygyarapodás alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik kiegészítő ranitidint kaptak [8].

Vizsgálatunkban a többváltozós modell az elhízás családtörténetét, valamint a betegek BMI kiindulási állapotát állapította meg az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás előrejelzőjeként. Ez részben összhangban van a korábbi kutatásokkal. Az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás előrejelzéséhez a korábbi kutatások genetikai tényezőket, leptinszintet, kiindulási BMI-t és nemet javasoltak [29–31].

6. Következtetés

A ranitidin és az olanzapin egyidejű alkalmazása nem gátolja az olanzapin által kiváltott súlygyarapodást a vizsgálat első két hónapjában, és úgy tűnik, hogy nem okoz különböző súlygyarapodási tendenciákat a kezelés első négy hónapjában. Bár a tendencia meredekségének enyhe változása hipotézist vet fel, miszerint a ranitidin és az olanzapin együttes alkalmazása hosszú távon gyengítheti a súlygyarapodást, ezt nagyobb léptékű, hosszú távú vizsgálatokban kell tesztelni.

Köszönetnyilvánítás

Ez a tanulmány a pszichiátria orvosi szakterületének diplomamunkáján alapult a Tabriz Orvostudományi Egyetemen. A szerzők kijelentik, hogy ezzel az előterjesztéssel nincsenek összeférhetetlenségük. A szerzők kijelentik, hogy nincs semmilyen pénzügyi kapcsolat az ebben a cikkben említett kereskedelmi identitásokkal és a szerzők bármelyikével.