Bél mikrobiom és krónikus prosztatagyulladás/krónikus kismedencei fájdalom szindróma

Hans C. Arora

Charis Eng

2 Genomikai Orvostudományi Intézet, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA

Daniel A. Shoskes

Absztrakt

A vizsgált emberi szövetek vagy testnedvek közül sok korábban sterilnek számított a hagyományos tenyésztési módszerek szerint. A polimeráz láncreakció (PCR) technológia megjelenésével lehetőség van a csak baktériumokban található 16S riboszomális RNS szelektív amplifikálására, amely lehetővé teszi a mintában jelen lévő összes nemzetség és faj különbségének azonosítását anélkül, hogy tenyészetre szelektív táptalajra lenne szükség. mikrobiális replikáció. Ezek a különbségek tükröződhetnek ökológiai szinten (alfa változatosság), valamint az egyes nemzetségek és fajok szintjén.

A mikrobiom nem statikus, hanem a környezeti tényezőkre reagálva fejlődik. Amint az várható volt, a bél mikrobiomját mind az ételek, mind a gyógyszerek szájon át történő bevitele formálja. A kultúrák és az étrendi életmód közötti étrend változása gyors és reprodukálható változásokhoz vezet az emberi bél mikrobiomjában (15). Hasonlóképpen, az orális és parenterális antibiotikumok jelentős hatással lehetnek az emberi gyomor-bél traktus mikrobiális ökoszisztémájára. A mikrobiómát alkotó baktériumok többségének érzékenységét ritkán veszik figyelembe a gyógyszer felírásakor, mivel gyakran csak klinikai jelentőségűnek tartják őket, amíg a betegek később antibiotikumokkal társuló hasmenést nem kapnak, vagy a Clostridium difficile által okozott opportunista fertőzést nem kapják meg, és még kialakulnak sem. pseudomembranosus colitis, életveszélyes állapot (16,17). Az antibiotikumok bélmikrobiomra gyakorolt hatását jól dokumentálták, és akár egy hónapig is fennállhatnak a kezelési folyamat befejezése után, ami általában a baktérium nemzetségek bőségének és sokféleségének csökkenését eredményezi (18, 19).

Krónikus prosztatagyulladás/krónikus kismedencei fájdalom szindróma (CP/CPPS)

A CP/CPPS-t számos tünet jellemzi, és bebizonyosodott, hogy jelentős hatással van az életminőségre (20). Míg a legjellemzőbben a kismedencei régióban jelentkező fájdalommal társulnak, a betegeknek különböző mértékű obstruktív és/vagy irritatív ürítési tünetei lehetnek, magömléssel járó fájdalom, szexuális diszfunkció, depresszió és/vagy pszichoszociális diszfunkció, amelyek egyidejűek lehetnek vagy kapcsolódhatnak a többi tünethez. A krónikus kismedencei vagy genitourináris fájdalom az állapot elsődleges összetevője, és jellemzően az előző 6 hónapból legalább háromig fennáll. A férfi populáció 10–15% -a érintett lehet valamilyen életszakaszban, és minden életkorú férfit érint. A prosztatagyulladás évente legfeljebb 2 millió járóbeteg-klinikai látogatásért felelős, beleértve az összes urológiai látogatás 8% -át és az alapellátási orvosoknál jelentkező férfiak 1% -át (21).

A betegeket gyakran kezdetben elsődleges fertőzésként diagnosztizálják, és empirikusan kezelik tenyészet által bizonyított fertőzéssel vagy anélkül. Gyakran kapnak hosszabb ideig felesleges antibiotikumokat, mivel a betegséget gyakran helytelenül diagnosztizálják krónikus bakteriális prosztatagyulladásként. Az egyik kulcsfontosságú diagnosztikai lépés a két entitás elkülönítése hagyományos középső vizeletkultúrával és/vagy megfelelően összegyűjtött prosztata lokalizációs tenyészetekkel, amelyek akár 90% -ig pontosak egy bakteriális forrás lokalizálásában, ha az egyik jelen van az alsó húgyúti traktusban (22). ). Ha a tenyésztési eredmények negatívak, és más egyértelmű etiológiát nem lehet azonosítani, akkor feltételezzük, hogy a páciensnek CP/CPPS van.

Ennek a kétértelműségnek a kezelése érdekében az NIH Krónikus Prosztatagyulladás Klinikai Kutatási Hálózata felismerte, hogy mind a klinikai, mind a kutatási alkalmazásokban általánosan elfogadott, megfelelően validált eredménymérő eszközre van szükség. A konszenzusban részt vevő testület egy NIH krónikus prosztatagyulladás tünetindex (NIH-CPSI) névre keresztelt, kilenc tételes kérdőívet dolgozott ki, amely a tünetek négy fő területével foglalkozik: fájdalom/kényelmetlenség, vizelés, hatás és az életminőség (39). Ezt az eszközt validálták, és a betegség súlyosságának standard mérőszámaként használják a CP/CPPS-ben (41). A gyakorlatban szükségesnek tartják az NIH-CPSI pontszám 6 pontos csökkenését ahhoz, hogy a betegek azt mondják, hogy lényegesen jobbak (42).

A CP/CPPS kezelési megközelítései

Az antibiotikumok nagyrészt hatástalanok a CP/CPPS kezelésében, mivel úgy gondolják, hogy a szindróma krónikus jellege nem teljesen a folyamatos aktív vagy látens bakteriális fertőzésnek tulajdonítható (43–45). Ennek ellenére a CP/CPPS-betegek csaknem 80% -a kap antibiotikumot kezelésként a betegség lefolyása során, a nem CP/CPPS-es betegeknél több mint 7-szeresét, és a hatékonyság hiánya ellenére sokan többféle antibiotikumot kapnak 46). Sok más monoterápiát alkalmaztak prospektív, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban, beleértve a gyulladáscsökkentő gyógyszereket, a finaszteridet, a fitoterápiákat, az alfa-receptor blokkolókat, az antianxiolitikumokat és az interstitialis cystitis hatóanyagot tartalmazó pentozán-poliszulfátot. Egyetlen gyógyszer sem képes következetes, szignifikáns hasznot mutatni a CP/CPPS betegeknél (47).

FELSŐ: klinikai fenotipizálás és célzott multimodális kezelés

Quercetin

Mivel a tudományos módszert a hagyományosan „kiegészítő és alternatív” gyógymódoknak tekintik, a természetben előforduló biológiai vegyületek potenciálisan bioaktív tulajdonságainak felfedezése széles körben elismert a szakértők által áttekintett szakirodalomban (55–59).

A bioflavonoid kvercetint olyan vegyületként azonosították, amely hatással van mind a bél mikrobiotájának összetételére, mind a CP/CPPS-re, bár a mechanizmus, amellyel hatásait kiváltja, különösen utóbbiban, nem ismert. Egy prospektív, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban Shoskes és munkatársai megvizsgálták a kvercetin-tartalmú kereskedelmi gyógyszer, a Prost-Q alkalmazását a III. Kategóriájú krónikus prosztatagyulladásban szenvedő férfiak kezelési lehetőségeként (60). Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a kvercetin bevitele a krónikus prosztatagyulladásban szenvedő férfiak 59% -ában szignifikáns tüneti javulást eredményezett (61). Harminc olyan beteget vontak be a vizsgálatba, akik megfeleltek a CP/CPPS kritériumainak, és még soha nem szedtek quercetint. A felüket randomizálták 500 mg quercetin kapszulákra naponta kétszer, míg a másik fele azonos megjelenésű placebót fogyasztott. A kezelési csoportban az NIH-CPSI pontszámok átlagosan 35% -os javulást mutattak, szemben a placebo csoportban elért 7,2% -kal. A legnagyobb változás a betegek fájdalmában és életminőségében mutatkozott meg, de a kvercetin nem látszott jelentősen befolyásolni a vizelet pontszámát, ami tovább támasztotta alá a CP/CPPS mint tünetek konstellációjú szindróma értékelésének és kezelésének szükségességét. monoterápiával próbálják megoldani.

A mikrobiom urológiai krónikus fájdalom szindrómákban

A régóta steril környezetnek tekintett újabb kutatások kimutatták, hogy a húgyutak saját egyedi mikrobiomját hordozzák. A vizeletminták és az egészséges kontrollok összehasonlítása kimutatta, hogy a mikrobiota különböző urológiai betegségekben különbözik, beleértve a sürgető vizeletinkontinenciát, a neurogén hólyag diszfunkciót és az urológiai krónikus fájdalom szindrómákat, mint például az intersticiális hólyaghurut és a krónikus, nem bakteriális prosztatagyulladás. Ezenkívül a normál széklet mikrobiómájának változásai összefüggést mutattak az urológiai betegségek jelenlétével, mint a test számos más területén, amelyekről azt gondolják, hogy fizikailag elkülönülnek a béltől (73). Például a vesekálcium-oxalát kövekben szenvedő betegeknél kimutatták, hogy a bél mikrobiomjában csökkent az oxalobaktériumok formigénje, ez a baktérium ismerten lebontja az étrendi oxalátot, és ezért úgy gondolják, hogy legalább részben felelőtlen az alacsonyabb vizelet-oxalátszint mellett (74–76) . Sajnos a bél mikrobioma és az urológiai betegség közötti mechanisztikus kapcsolat nem mindig olyan egyértelmű.

Amint arról korábban már szó esett, az azonosítható bakteriális fertőzés hiánya a CP/CPPS jellemzője. A jelenlegi meghatározás in vitro baktériumok detektálási technikáinak felhasználására támaszkodik, amelyeket a specifikus mikroorganizmusok szaporodásához és replikációjához optimalizált tenyésztő közegek tesznek lehetővé. A baktériumok kimutatásának mikrobiomikus megközelítése ehelyett kultúrától független módszert alkalmaz a 16S riboszomális RNS izolálásához az összegyűjtött mintában jelen lévő baktériumoktól, és amplifikálja ezt a genomi anyagot anélkül, hogy a teljes mikroorganizmus amplifikációjára/replikációjára támaszkodna (77).

Korai tanulmányok, amelyek ezeket a kultúrától független PCR-alapú módszereket alkalmazzák az uropatogének kimutatására expresszált prosztata szekrécióban, a prosztatagyulladásban szenvedő betegek kimutatható bakteriális riboszomális RNS jelenlétét mutatták ki mind krónikus bakteriális prosztatagyulladásban, mind krónikus nem bakteriális prosztatagyulladásban (78). Magasabb szintű 16S riboszomális RNS-t mutattak ki prosztatarákban, jóindulatú prosztata hiperpláziában és CP/CPPS-ben szenvedő betegek prosztata szövetében vagy prosztatafolyadékában (78,79). Számos korábbi tanulmány megkísérelte értékelni a prosztatában jelen lévő baktériumflóra biopsziából vagy egész mirigyes metszetekből származó prosztata szövetet használva (80). Változó volt azonban a betegek CP/CPPS kategóriába sorolása is (81). A CP/CPPS-ben szenvedő férfiak egyik vizsgálatában azt feltételezték, hogy a prosztata helyi mikrobiota a CP/CPPS betegeknél eltér a kontrollokétól, akár a szövetben lévő gyulladásos folyamat miatt, akár annak oka. A tanulmány szerzői azt találták, hogy a CP/CPPS betegeknél nagyobb volt a 16S riboszomális RNS, szemben a prosztatarákkal, azonban a mikrobiális dysbiosis taxonómiai szinten történő további jellemzését vagy a klinikai fenotípussal való összefüggést nem vizsgálták (80).

Nem azonosítottak olyan végleges célzható kórokozót vagy mikrobiális dysbiosis mintázatot a prosztata szövetében, amely más zavaró változók, például prosztatarák vagy más megfelelő kontrollok hiányában egyértelműen korrelált volna a CP/CPPS-szel (82-84). Nickel et al. összehasonlította a CP/CPPS betegek húgycső és hólyag vizeletmintáit a krónikus kismedencei fájdalom (MAPP) hálózati vizsgálatának multidiszciplináris megközelítésében, és különbségeket talált a CP/CPPS vizeletmikrobiomában a kontroll betegekhez képest, pontosabban növekedést a Burkholderia cenocepaciában húgycsőmintákban. Érdekes módon ez a tanulmány tömegspektrometriás technikákat használt fel a baktérium nemzetségek azonosítására, mint a hagyományosabb szekvenálási és OTU-szedési protokollok, és sok korábbi tanulmányhoz hasonlóan a minőség-ellenőrző képernyő beépítése nem szerepelt a vizsgálati protokollban (85). Ezenkívül a bélmikrobiom szerepe a CP/CPPS-ben a közelmúltig felderítetlen maradt.

A CP/CPPS betegek gyakran több, néha hosszú orális antibiotikumot kaptak a lehetséges fertőző okok kezelése céljából, mielőtt bemutatták volna azokat a szakembereknek, akik fenotípusos megközelítést alkalmaznak a kezelésben (46). Például a ciprofloxacin, egy fluorokinolon antibiotikum, amelyet nagyon gyakran alkalmaznak a genitourinary fertőzések kezelésére, és amelyet gyakran a CP/CPPS betegek számára írnak fel a megfelelő diagnózis felállítása előtti első bemutatáskor, megváltoztatja a mikrobiomot. Egy három személyből álló kicsi vizsgálatban mindegyikük 5 napos kúrát kapott naponta kétszer szájon át alkalmazott ciprofloxacinból, amely a komplikáció nélküli húgyúti fertőzés tipikus kezelési módja. Ezt követően a székletmintákat összegyűjtötték és feldolgozták. Az elemzés a bél mikrobiomjának bőségében és változatosságában egyaránt változásokat tárt fel, a változások a kezelés befejezése után körülbelül 4 hétig fennmaradtak (86).

Összegzés

Az emberi test és a mikrobiómák közötti kölcsönhatás összetett, és ezeknek a kapcsolatoknak a megértése továbbra is gyorsan fejlődik. Nem világos, hogy a CP/CPPS-ben szenvedő betegek gyomor-bél traktusának bakteriális ökológiájában észlelhető változások okozói-e vagy következményesek-e. Jelenleg ezek a különbségek összefüggések. Tekintettel arra, amit jelenleg tudunk a mikrobiom szerepéről, és hogyan befolyásolhatja a szisztémás gyulladást, modulálja a fájdalomreakciót és annak feltételezett szerepét a pszichoszociális stresszben, nem lehetetlen, hogy a bél mikrobioma szerepet játszhat a CP/CPPS etiológiájában. Talán kezdetben ezeket az információkat diagnosztikai eszközként lehet felhasználni a CP/CPPS gyanús esetének megerősítésére. A bél mikrobiomjának időbeli változásainak jövőbeni vizsgálata felhasználható a tünetek változásával való korrelációra, és még a prognosztikai (vagy fenotípus-vezérelt) kezelési megközelítésben is segíthet. Legalábbis e kapcsolatok ismerete megalapozza a további tanulmányokat egy új és gyorsan fejlődő területen, a laboratóriumi tudomány és a klinikai orvoslás metszetében.