Megfigyelési kohorszokban és egymásba ágyazott szimulált HIV-vakcina-hatékonysági vizsgálatok összehasonlítása az ugandai kulcsfontosságú populációkban

Absztrakt

Háttér

A megfigyelési vizsgálatok eredményei nem becsülhetik meg a legjobban a HIV-vakcina hatékonysági vizsgálatokban várható eredményeket. Összehasonlítottuk a retenciót a szimulált HIV-vakcina-hatékonysági vizsgálatokban (SiVET) és az ugandai két kulcsfontosságú populációból származó megfigyelési kohorszokban.

Mód

Két SiVET-et fészkeltek két megfigyelési kohorszon belül, az egyiket Fisherfolkban (FF), a másikat pedig a női szexmunkásokban (FSW). Az egyes megfigyelési kohorszok felnőtt résztvevőit átvilágították a SiVET-ekbe való felvétel céljából. A kiszűrt vagy nem átvilágítottak továbbra is részt vettek a megfigyelési (nem SiVET) kohorszokban. A SiVET résztvevőinek engedélyezett hepatitis B vakcinát adtak be olyan ütemezés szerint, amely utánozta a tényleges HIV vakcina hatékonysági vizsgálatot. Mindkét kohort 12 hónapig követték, és a retenciót lemorzsolódás útján értékelték, amelyet úgy definiáltak, hogy elveszett a nyomon követés során, nem volt érinthető, megtagadta a folytatást vagy elmaradt az utolsó klinikai látogatásról. A lemorzsolódási arányokat Poisson-modellekkel hasonlítottuk össze, amelyek arányarányt és 95% konfidencia intervallumot adtak (95% CI).

Eredmények

1525 résztvevőből (565 FF és 960 FSW) 572-et (38%) írtak be SiVET-be (282-FF és 290-FSW), és 953 (62%) maradt a nem SiVET-kohorszokban. Összességében 326 (101 SiVET, 225 nem SiVET) esett ki 1260 személy megfigyelési éve alatt (PYO), 25,9/100 PYO lemorzsolódás (95% CI: 23,2–28,8); a SiVET kohorszokban kevesebb esett ki (18,4, 95% CI: 15,1–22,4), mint a nem SiVET kohorszokban (31,6, 95% CI: 27,8–36,1), arányarány (RR) = 0,58, 95% CI: 0,46 –0,73. Valamennyi kohorszban a lemorzsolódás nagyobb volt az FSW-ben, mint az FF populációban. A közösségben megélt időtartam mind a SiVET-ben, mind a vallásban a lemorzsolódáshoz kapcsolódott mindkét nem SiVET-csoportban.

Következtetés

A SiVET-ben a lemorzsolódás aránya alacsonyabb volt a nem SiVET-kohorszhoz képest. Bár a SiVET és a nem SiVET közötti lemorzsolódás különbsége általában hasonló volt, a tényleges lemorzsolódási arány magasabb volt az FSW populációban. A SiVET-ek elvégzése ezekben a kulcsfontosságú populációkban azt jelentheti, hogy a HIV-vakcina-hatékonysági vizsgálatok megtervezése előnyös lehet a SiVET-ben bemutatott alacsonyabb lemorzsolódási arány, mint a nem SiVET-megfigyelési kohorsz esetében.

Háttér

A fejlesztés alatt álló HIV-oltóanyagok hatékonysági vizsgálata sikeres lebonyolításának biztosításához magas HIV előfordulási gyakorisággal és jó nyomon követéssel rendelkező populációkra van szükség [1]. Azokban az országokban, ahol az általános populáció HIV-előfordulása alacsony [2, 3] erre a célra, jobb alternatíva lehet az olyan alcsoportok, mint a fő populációk. A kulcsfontosságú populációkat azonban rendkívül instabilnak és nehéz nyomon követni [4,5,6,7]. Az afrikai kulcsfontosságú populációk megfigyelő kohorszai magas HIV előfordulási gyakoriságot mutattak [8,9,10,11,12,13], de a tanulmányok befejezése valamivel alacsonyabb volt (70–76%) [9, 13,14,15], mint az általános populációban (85%) [3]. A tanulmányokból való lemorzsolódás torzíthatja az eredménymérések becslését és csökkentheti a statisztikai hatalmat. A várható vizsgálati lemorzsolódás becslése a teszt tervezésének fontos eleme, hogy elkerüljük a II. Típusú hiba kockázatát vagy a magasabb költségeket, valamint az etikátlan aggodalmat, ha a szükséges számú vizsgálati résztvevőt követjük nyomon.

Ellentétben azzal a felfogással, hogy a Victoria-tó partján lévő Fisherfolks (FF) és az ugandai Kampalában élő női szexmunkások (FSW) nagyon mozgékony populációk, és nyomon követésük során nehéz fenntartani őket [6, 16], ezek a populációk alkalmasak lehetnek HIV-oltásra hatékonysági vizsgálatok. E kulcsfontosságú populációkban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy 100 főévenként nagyon magas a 3–11 HIV-előfordulás [8, 9, 11, 12, 14, 15], a részvételi hajlandóság> 90% [17, 18] és viszonylag jó retenció > 75% [6, 9, 19, 20].

Mód

Tervezés és beállítás

A cikkben használt adatokat két megfigyelési kohorszból nyertük. Az első megfigyelő kohorsz (OBC1) az FF populációban volt, 2012 januárjától 2015 áprilisáig az MRC/UVRI és az LSHTM Uganda Kutatóegység klinikáján, Masaka városában, Kampalától 100 km-re nyugatra, Uganda fővárosától. Az OBC1 a Viktória-tó partján, Masaka kerületben található halászközösségekből toborzott. A halászközösségek házai főleg sör-iszapból vagy vaslemezből készülnek, és a mocsarak szélére koncentrálódnak. Míg a fő gazdasági tevékenység a halászat, vannak olyan kisvállalkozások és szolgáltatások, amelyek támogatják a halászati foglalkozást, és a kohort minden foglalkozásból toborozták.

A második megfigyelési kohorsz (OBC2) az FSW populációban volt Kampalában, 2008. április és 2017. április között. Az FSW kohorszát egy klinikán hozták létre, amely a Mengo-dombon található, kb. 2 km-re Kampala városközpontjától. Ez a kohorsz (OBC2) nőket toborzott a város szexmunkájának forró pontjaiból, beleértve a bárok, éjszakai klubok, páholyok és vendégházak csoportjait. Mindkét kohorsz részletét korábban leírták [8, 11, 14, 20, 24].

SiVET kohorsz

Két megfigyelt kohorszon belül két szimulált oltási hatékonysági vizsgálatot fészkeltünk be. A SiVET1 (FF) az FF közösségekben 2012 júniusától 2014 áprilisáig tartott. Az FSW kohorszban található SiVET2 (FSW) 2014 augusztusától 2017 áprilisáig tartott. A SiVET-ek hepatitis B vakcinát használtak HIV-vakcina helyettesítőjeként, azzal a céllal, hogy értékeljék az oltás elfogadhatóságát és a jövőbeni HIV-oltási kísérleti környezetben való visszatartást. A 3–18 hónapig beiratkozott kohorsz résztvevőket egymást követően átvilágították a jogosultság szempontjából (1. táblázat), és a szükséges mintanagyság eléréséig regisztrálták őket. A beiratkozottaknak engedélyezett Hepatitis B vakcinát (ENGERIX-BTM GlaxoSmithKline Biologicals Rixensart, Belgium) adtak be a szokásos 0, 1 és 6 hónapos séma szerint, olyan körülmények között, amelyek utánozták a lehetséges HIV vakcina hatékonysági próbát. Az oltási látogatások mellett a SiVET kohorsz résztvevőit 3 havonta követték nyomon 12 hónapon keresztül, összhangban a forrás megfigyelési kohorsz célkitűzésével, amely szerint minden negyedévben meg kell határozni a HIV státuszt.

Nem SiVET kohorsz

Az OBC1 és OBC2 résztvevői, akik megvizsgálták a sikertelen SiVET-ek alkalmasságát (1. táblázat), és azok, amelyeket nem vizsgáltak, mert a SIVET beiratkozása befejeződött, de teljesítették az OBC1 (FF) és az OBC2 (FSW) nyomon követésének feltételeit, a megfelelő OBC-kben a SiVET egyidejű periódusában továbbra is nyomon követték, az OBC1-ben nem SiVET1 (FF) és az OBC2-ben nem SiVET2 (FSW) kohortot képezve. A nem SiVET kohorsz résztvevőit 3 havonta követték nyomon 12 hónapon keresztül a SiVET egyidejű időszakában (1. ábra).

A résztvevők vizsgálati profilja a SiVET előtt, a nem SiVET és a SiVET kohorszokban átvilágított és megfigyelési kohorszokba beiratkozott SiVET előtt, Uganda 2012–2017. * Alacsony HIV-kockázat az, ha védett szexet folytatunk legalább egy vagy új szexuális partnerrel, nem fordul elő STI-k, nem használnak tiltott drogokat és/vagy alkoholt, és nem tartózkodnak otthonról hetente ≥2 éjszakát, £ HIV-tanácsadás és Tesztelés

Megtartási stratégiák

SIVET kohorszok

A SiVET-kohorszok kezdetén minden résztvevő megadta a mobiltelefonszámát, valamint egy szomszéd, vagy olyan személy fizikai kapcsolattartási címét és telefonos kapcsolatfelvételét, aki bármikor könnyen elérhette őket. Ezeket az információkat minden további klinikai látogatás alkalmával ellenőrizték. A vizsgálati terep munkatársai legalább 2 nappal az ütemezett klinikai látogatás előtt emlékeztették a résztvevőket a mobiltelefonjukkal történő következő ütemezett klinikai látogatásukra, és a tervezett látogatás másnapján meglátogatták fizikai helyüket, ha nem vettek részt. Azoknak a résztvevőknek, akiknek segítségre volt szükségük a klinikához való hozzáféréshez, szállítást kínáltak.

Nem SiVET kohorszok

A nem SIVET kohorszok kezdetén minden résztvevő megadta a mobiltelefon elérhetőségét. Ezeket az információkat minden további klinikai látogatás alkalmával ellenőrizték. Amikor egy résztvevő elmulasztotta a tervezett klinikai látogatást, a terep munkatársai mobiltelefonon felvették a kapcsolatot vele, és ösztönözték a klinika látogatását.

Definíciók

A tanulmány befejezése

E cikk alkalmazásában a tanulmány befejezését úgy határoztuk meg, hogy a résztvevő 12 hónapos nyomon követést végez a nem SiVET vagy SiVET kohorszok egyidejűleg, vagy a HIV-fertőzésig, vagy ha kivonják az adott kohortból az alábbi okok bármelyike miatt; reakció a hepatitis B vakcinára, terhesség (csak SiVET-ek), alacsony a HIV-fertőzés kockázata (csak nem SiVET1) és a kutató döntése.

Elveszett a nyomon követés

Ezt úgy határozták meg, hogy hiányzott legalább két egymást követő klinikai látogatás.

Kidobni

Ezt úgy határozták meg, hogy vagy elveszett a nyomon követés, a résztvevő nem volt kapcsolatban, elutasította a folytatást, vagy elmulasztotta a 12 hónapos klinikai látogatást.

Az elsődleges eredmények ebben a cikkben

Ez az elemzés összehasonlítja a SiVET és a nem SiVET kohorszok közötti lemorzsolódás arányát a SiVET egyidejű 12 hónapjában, ismerteti a lemorzsolódás fő okait, és megvizsgálja a lemorzsolódáshoz kapcsolódó tényezőket az egyes kohorszokban.

statisztikai módszerek

Eredmények

Szűrés és beiratkozás

Összesen 3828 résztvevőt vizsgáltak meg a megfigyelési kohorszokba való esetleges beiratkozás előtt a SiVET bevezetése előtt, és 2622-et (69%) vettek fel, 1. ábra. A képernyő kudarcának fő okai a szexuális munkába való be nem vonás voltak (n = 612), alacsony a HIV-fertőzés kockázata (n = 337) és HIV-fertőzés (n = 215). A SiVET protokoll bevezetésekor a résztvevők 1525 (58%) jelentkezett megfigyelési kohorszba, mielőtt a SiVET-ek alkalmasak lennének a SiVET-ekre történő szűrésre. Az alkalmatlanság fő okai az voltak, hogy több mint 18 hónapot töltöttek megfigyelő kohorszokban (n = 930) és kilépő megfigyelő kohorszokból a SiVET protokoll kiépítése előtt (n = 121), 1. ábra. A 1525 szűrésre jogosult közül 672-et (44%) sorozatosan átvilágítottak, és ebből 572-et (85% -ot) SiVET-ekbe vontak be (282 az FF-ből és 290 az FSW-ből). A szűrés, de a SiVET-be való beiratkozás fő oka a Hepatitis B-nek való kitettség volt (n = 52) (az 1. táblázat szerint értékeljük). Összesen 953 (283 FF és 670 FSW) résztvevő volt alkalmas a nem SiVET kohorszok nyomon követésére a SiVET egyidejű időszakában, 1. ábra.

A résztvevők kiindulási jellemzői

A nem SiVET1 kohorszhoz képest a SiVET1 kohorszban több férfi volt 73%, szemben 48%, és több, ≥35 év közötti résztvevő, 24% vs 14%, 2. táblázat. Ezenkívül a nem SiVET1 kohorszban több résztvevő volt minden oktatás nélkül, 12% vs. 6 %, éttermi/bár/fodrász szakmában dolgozók 23% vs 8% és a jelenlegi helyen éltek 1 évig vagy kevesebbet 34% vs 17%, 2. táblázat.

A nem SiVET2 kohorszhoz képest a SiVET2 kohorszban kevesebb volt a ≥35 éves résztvevő, 12% vs 22%, Baganda törzs 44% vs 53%, és az éttermi/bár/fodrász szakmában dolgozók 29% vs 38% 2. táblázat. Ezenkívül a nem SiVET2 kohorszban több résztvevő volt, végzettség nélkül 41% vs 6%, egyedülálló soha nem házasodott 36% vs 24%, és azok, akik a jelenlegi helyen éltek nulla-egy évig 33% vs 18%, 2. táblázat.

Elsődleges eredmény (tanulmányi lemorzsolódás)

Az 1525 résztvevő közül 326 (21%) esett ki a kohorszok közül. Ezek közül a 225/953 (24%) kiesett a nem SiVET kohorszokból, szemben a 101/572 (18%), o = 0,01 a SiVET kohorszokban.

Kiesés aránya

Összességében 326 résztvevő esett ki a kohorszokból 1260 személy megfigyelési éve alatt (PYO), 25,9/100 PYO lemorzsolódás, 95% CI: 23,2–28,8. A lemorzsolódás aránya magasabb volt a nem SiVET kohorszokban 31,6, 95% CI: 27,8–36,1, összehasonlítva a SiVET kohorszokkal 18,4, 95% CI: 15,1–22,4, arányarány (RR) = 0,6, 95% CI: 0,5–0,7, 3. táblázat: A lemorzsolódás elemzése a vizsgálati populációk szerint, még mindig magasabb volt a nem SiVET kohorszban, mint a SiVET kohorszban egy adott populációban, de általában a lemorzsolódás aránya az FSW populációban volt a legnagyobb, 3. táblázat.

Hasonlóképpen, összehasonlítva a lemorzsolódási arányokat hasonló résztvevői jellemzők szerint, az arányok általában magasabbak voltak a nem SiVET kohorszokban, kivéve azokat a résztvevőket, akik a jelenlegi helyen nulla és 1 év között éltek a SiVET2 kohorszban, 4. táblázat.

A kohorszok lemorzsolódásának okai

A nem SiVET kohorszokból kikerült 225 résztvevő közül 89 (40%) veszett el más okok nyomán. Az 1. ábra mutatja hasonlóan. A SiVET kohorszokból kilépett 101 résztvevő közül 31 (31%) elveszett nyomon követése, 1. ábra.

A lemorzsolódáshoz kapcsolódó tényezők

A nem SiVET1 kohorszban a lemorzsolódással összefüggő tényezők között szerepel a nem [nő: korrigált arányarány (aRR) = 0,5, 95% CI: 0,3–0,9)], vallás [muszlim: 0,4 (0,2–0,8)], foglalkozás [munka étteremben/bárban/fodrászatban: 3,1 (1,3–7,4) a kisvállalkozással összehasonlítva], más tényezőket az 5. táblázat mutat be. A SiVET1 kohorszban csak az időtartam élt a jelenlegi helyen [> 1 év: 0,5 (0,3–0,9)] függetlenül kapcsolódott a lemorzsolódáshoz.

A nem SiVET2 kohorszban a lemorzsolódástól függetlenül összefüggő tényezők között szerepelt a vallás [muszlim: 0,6 (0,3–0,9)], családi állapot [házas: 2,2 (1,1–5,6) a soha nem házas egyedülállókhoz] és az alkohol hatása alatt folytatott szex [néha: 0,4 (0,2–0,8), mint soha. A SiVET2 kohorszban a lemorzsolódástól függetlenül összefüggő tényezők között szerepelt az életkor [25–34 év: 0,6 (0,3–0,9), 35 vagy annál több év: 0,3 (0,1–0,7) mind a 18–24 évhez képest], valamint az aktuális tartózkodási idő [> 1 év: 0,4 (0,2–0,7)], egyéb tényezőket az 5. táblázat mutat be.

Vita

Megvizsgáltuk, hogy a szimulált HIV vakcinahatékonysági próba (SiVET) résztvevőinek lemorzsolódása mennyiben különbözik attól a megfigyelési kohorttól, amelyen belül a SiVET beágyazódott. Összehasonlítottuk a résztvevők lemorzsolódási arányát a SiVET-ben a nem SiVET-kohorszban a lemorzsolódás arányával, amelyet úgy igazítottunk, hogy egy meghatározott időtartamra igazodjon Uganda két különálló kulcsfontosságú populációjában. Megállapítottuk, hogy a SiVET kohorszban a lemorzsolódás aránya közel a fele volt a nem SiVET kohorszhoz viszonyítva. A vizsgálati populáció szerint rétegezve a SiVET és a nem SiVET kohorszok közötti lemorzsolódási arány különbsége általában hasonló volt, bár a lemorzsolódási arányok mindkét kohorszban magasabbak voltak az FSW populációban.

Ennek az összehasonlító elemzésnek az eredményei azt sugallják, hogy még akkor is, ha a résztvevőket ugyanabból a populációból veszik fel, és ugyanolyan ideig követik nyomon, a hatékonysági vizsgálatba és/vagy a kísérleti környezetbe történő kiválasztási kritériumok eltérést okozhatnak a kiesés arányában. Akárcsak a megfigyelő kohorszok voltak a SiVET-ek toborzási forrása, a SiVET-hez csatlakozott résztvevők jelentősen különböztek azoktól, akik nem. A SiVET kevesebb nőt vett fel, fiatal résztvevőket (

Következtetés

Következtetésekként a HIV Vaccine Efficiency Trial inklúzió-kizárási kritériumai és esetleg az eljárások bizonyos fokú elfogultsága olyan önkénteseket választott ki, akiknek jellemzői eltérnek a forráspopuláció jellemzőitől, és nem vettek fel. Ezek a kísérleti környezettel és a továbbfejlesztett retenciós stratégiákkal kombinálva csökkentették a kiesést a mobil populációkban végzett vizsgálatból. Azokban a magas kockázatú HIV-populációkban, ahol korábban nem végeztek HIV-megelőzési vagy szimulációs kísérleteket a HIV-oltóanyag-hatékonysági vizsgálatok tervezéséhez, a megfigyelési kohorszból való lemorzsolódás hasznos eszköz lehet. Ezt az arányt azonban előfordulhat, hogy 40% -kal kell csökkenteni, amint azt a SiVET kohorszokban megfigyelték ezekben a kulcsfontosságú populációkban. A bizonyítékok azt is sugallják, hogy a lemorzsolódás csökkenése népességenként, 50% -ban FF és 30% -ban FSW szerint változott. Ezeknek a vizsgálatoknak az összes eredménye azt sugallja, hogy az FF és az FSW jó populáció lehet a tényleges HIV-vakcina-hatékonysági vizsgálatokhoz, a már ismert magas HIV-előfordulás és az alacsonyabb lemorzsolódási arány miatt a kísérleti körülmények között, amint azt a SiVET-ek is mutatják.