A stabil angina pectoris kezelése: a kalcium-antagonisták és az ACE-gátlók szerepére összpontosít

Prof. Anis Alyavi

Dr. Jamol Uzokov

Az angina pectoris egyfajta ischaemiás szívbetegség, amelyet az előre megjósolható mellkasi fájdalom határoz meg az erőfeszítés során, amely pihenéssel vagy szublingvális nitroglicerin beadásával megszűnik. Manapság bizonyos gyógyszerosztályokat ajánlottak ennek a betegségnek a kezelésére. Ebben az áttekintésben a kalcium-antagonisták és az ACE-gátlók szerepére fogunk koncentrálni a stabil angina pectoris gyógykezelésében. Ezenkívül rövid áttekintést adunk azokról a dokumentumokról, amelyek bizonyítják ezen gyógyszerek hatását stabil angina pectorisban, javallatokat, ellenjavallatokat és végül az egyes kalcium-antagonisták vagy ACE-gátlók előnyeit és hátrányait.

Bevezetés

A szívkoszorúér betegség (CAD) a leggyakoribb típusú szívbetegség, amelyet általában kezdetben az angina jelent meg. Mint sok magas jövedelmű ország az elmúlt évszázadban, az alacsony és közepes jövedelmű országokban is riasztóan növekszik a CAD aránya, és ez a változás egyre gyorsul [1].

A stabil angina pectoris a miokardiális ischaemia következménye, amelyet a szívizom vérellátása és az oxigénigény közötti egyensúlyhiány okoz. Jellemzően megterhelő fájdalom jellemzi, amelyet pihenés vagy nitrátok enyhítenek.

Az angina pectoris kezelési célja az életminőség javulása a rohamok számának és súlyosságának korlátozásával, a jövő halálos eseményeivel szembeni védelem és a kockázati tényezők terhének csökkentését célzó intézkedések a betegség progressziójának lassítására. Ehhez életmód-módosításra, valamint orvosi kezelésre van szükség [2].

Elterjedtség

Világszinten a CAD a halálozás legfőbb oka, és az előrejelzések szerint ez a következő 20 évben is fennmarad [3]. Évente körülbelül 3,8 millió férfi és 3,4 millió nő hal meg CAD-ben világszerte [4]. Becslések szerint 2020-ban ez a betegség világszerte összesen 11,1 millió halálesetet okozhat [3]. A koszorúér-betegség egyéb megnyilvánulásaival ellentétben az angina előfordulása nem tűnik csökkenőnek [5]. Az angliai egészségügyi felmérés (2006) kimutatta, hogy az 55 és 64 év közötti férfiak körülbelül 8% -ának és a nők 3% -ának, valamint a 65 és 74 év közötti férfiak 14% -ának és a nők 8% -ának volt anginája. A prevalencia magasabb a férfiaknál, mint a nőknél, és az életkor előrehaladtával növekszik. Az angina diagnosztizálása jelentős hatással lehet az ember életminőségére, amely a tünetek súlyosságával arányosan fokozatosan romlik [6]. Így a stabil angina pectoris továbbra is fontos klinikai kérdés, amely mély hatással van a betegek életminőségére és hosszú távú prognózisára.

Az angina pectoris prognózisa

Az angina pectorisban szenvedők kétszer-ötször nagyobb eséllyel fejlődnek ki a szívkoszorúér betegség (CHD) egyéb megnyilvánulásai, mint azoknál, akiknél nincs angina. Stabil angina pectorisban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok hajlamosak voltak olyan résztvevőket toborozni, akiket nem tartottak koronária revaszkularizációra szorulónak. Ezekben az emberekben a prognózis jobb, éves halálozási aránya 1-2%, a nem halálos kimenetelű MI éves aránya pedig 2-3% [7]. A gyengébb prognózist jelző jellemzők közé tartoznak a súlyosabb tünetek, a férfi nem, a kóros pihenő EKG, a korábbi szívizominfarktus (MI), a bal kamrai diszfunkció, a stressz tesztelésénél könnyen kiváltott vagy elterjedt koszorúér ischaemia, és mindhárom fő koszorúér vagy a bal fő koszorúér. Ezeknek a kockázati tényezőknek a kezelése döntő fontosságú az iszkémiás kardiológiai események másodlagos megelőzésének kezelésében.

Kalcium antagonisták

A kalcium-antagonisták (CA) csökkentik az anginát azáltal, hogy gátolják a bejutó kalciumáramokat a sejtmembránon keresztül számos szövetben, beleértve a szívizomot, a szívvezetési szöveteket és a vaszkuláris simaizomsejteket mind a koszorúerekben, mind a perifériás erekben. Az intracelluláris kalciummegvonás ellazítja a simaizomsejteket, ami értágulatot okoz a perifériás és a koszorúér ágyban, és fokozza a koszorúér véráramlását. A kevésbé szelektív, nem dihidropiridin (nem-DHP) CA, a verapamil és a diltiazem szintén lassú sinoatrialis (SA) és atrioventrikuláris (AV) csomóvezetésekkel jár, hogy fiziológiás körülmények között csökkentse a pulzusszámot és csökkentse a kontraktilitást. Minden CA hatékony értágító. A CA-k alosztályait az 1. táblázat sorolja fel.

1. táblázat: A kalcium-antagonisták alosztályai.

típus

Tulajdonságok

Kábítószerek

Dihidropiridinek (DHP-k)

Perifériás és koszorúér-értágítók, negatív inotrop hatás

Amlodipin, nifedipin, felodipin, izradipin, nikardipin, nisoldipin

Nem dihidropiridinek (nem DHP-k)

További negatív kronotrop és inotróp hatások

Vegyes nátrium és CA

Nem szelektív, blokkoló késleltetett egyenirányító K + áram és gyors Na + áram. Szintén inhomogén elektromos hatások, meghosszabbodott QT-intervallum és kapcsolódik torsade de pointes-hoz.

Migrén profilaxis, perifériás érbetegségek, vertigo esetén alkalmazzák, de angina esetén nem.

A dihidropiridinek (DHP-k) csökkentik a vérnyomást és a szívizom fali feszültségét a szívizom oxigénfogyasztásának csökkentése érdekében. A szívkoszorúér-véráramlás növekedése tovább hozzájárul a szívizom oxigén-egyensúlyhiányának korrekciójához. Ezek a gyógyszerek csökkentik az angina gyakoriságát, csökkentik a nitrátok iránti igényt, növelik a futópadon járási időt és javítják az iszkémiás ST-szegmens változásokat a testmozgás tesztelése és az elektrokardiográfiai monitorozás során [8].

A CA-k antianginális hatásait számos tanulmány bebizonyította, és összehasonlíthatónak tartják a béta-blokád terápiával elért hatásokkal. Ezenkívül a CA-kat széles körben használják a magas vérnyomás kezelésére. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a CA-k prognosztikai előnyeiről stabil angina pectorisban szenvedő betegeknél. Furberg és munkatársai kimutatták, hogy a rövid hatású nifedipin nagy dózisa növeli a mortalitást [9]. Az ACTION tanulmány azonban értékelte a CA-k prognosztikai szerepét stabil angina pectorisban szenvedő betegeknél, és arra a következtetésre jutott, hogy a hosszú távú nifedipin (gyomor-bélrendszeri terápiás rendszer) biztonságosan enyhíti az anginát és meghosszabbítja az eseménymentes túlélést stabil angina pectorisban és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél [10].

Kimutatták, hogy a kalcium-antagonisták ugyanolyan hatékonyak, mint a béta-blokkolók a stabil angina kezelésében [11]. A stabil koszorúér-betegség ESC-irányelvei a stabil angina kezelésében vagy a béta-blokkolót, vagy a CA-t tekintik megfelelő első vonalbeli kezelésnek [12]. Az anginában általánosan alkalmazott kalcium-antagonisták szokásos adagját és azok gyakori mellékhatásait a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat: A kalcium-antagonisták hatásának időtartama, szokásos adagja és gyakori mellékhatásai.

Drog

A cselekvés időtartama

Szokásos adag

Gyakori mellékhatások

Dihidropiridinek (DHP-k)

Nifedipin, lassú felszabadulás

Hipotenzió, ödéma, szédülés, kipirulás, hányinger, székrekedés

Felodipin, tartós felszabadulás

Izradipin, tartós felszabadulás

2,5-10 mg (naponta kétszer)

20-40 mg (naponta háromszor)

Fejfájás, ödéma, szédülés, kipirulás

Nem dihidropiridinek (nem DHP-k)

Diltiazem, azonnali elengedés

30-80 mg (naponta négyszer)

Hipotenzió, szédülés, kipirulás, bradycardia, ödéma

Diltiazem, lassú felszabadulás

Hipotenzió, szédülés, kipirulás, bradycardia, ödéma

Verapamil, azonnali felszabadulás

80-160 mg (naponta háromszor)

Hipotenzió, negatív inotropizmus, HF, bradycardia, ödéma

Verapamil, lassú felszabadulás

120-480 mg (naponta)

Hipotenzió, negatív inotropizmus, HF, bradycardia, ödéma

A nem DHP gyógyszerek, például a verapamil és a diltiazem szintén csökkentik a pulzusszámot és a kontraktilitást, és csökkentik a szívizom oxigénigényét. A Verapamil a metoprolollal összehasonlítható antianginális hatással bír, és hasznos lehet supraventrikuláris ritmuszavarok és magas vérnyomás kezelésében. A verapamilt azonban kerülni kell a béta-blokkolókat szedő betegeknél a szívblokk veszélye miatt, valamint a szívelégtelenségben (HF) szenvedőknél, negatív inotrop hatása miatt. A diltiazem alacsony mellékhatás-profillal rendelkezik, szerény negatív inotrop hatással. Óvatosan kell eljárni, ha béta-blokkolóval kombinációban írják fel és bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél.

A DHP-k, mint amlodipin, felodipin és lerkanidipin, nagyobb vaszkuláris szelektivitással és minimálisan negatív inotrop tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezért biztonságosabbak a bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél. Az amlodipin hatékony, naponta egyszer alkalmazott antianginális gyógyszer, amelyet béta-blokkolóval kombinálva lehet alkalmazni. A hosszú hatású nifedipin bevált antianginális gyógyszer, és akkor a leghatékonyabb, ha egy béta-blokkolóval együtt alkalmazzák. A rövid hatású CA-k, különösen a nifedipin, nem alkalmasak stabil angina pectorisban szenvedő betegek számára, mivel reflex tachycardiát okoznak, amely súlyosbíthatja az ischaemiát, és a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával járnak. Ezért kerülni kell őket. A nifedipin alkalmazásának ellenjavallatai közé tartozik a súlyos aorta szűkület, obstruktív kardiomiopátia és szívelégtelenség.

A béta-blokkolók és a kalcium-antagonisták kombinálásakor célszerű egy nem sebességet korlátozó (DHP) kalcium-antagonistát, például felodipint vagy amlodipint használni. A diltiazem óvatosan alkalmazható béta-blokkolóval kombinálva, ha a pulzusszám a legmagasabb tolerálható béta-blokkoló dózis ellenére is 60 ütés/perc felett marad. A Verapamil nem alkalmas béta-blokkolókkal kombinálva, mert súlyos bradycardia és HF fordulhat elő.

A CA-k gyakori mellékhatásai a fejfájás, szédülés, kipirulás és ödéma az értágulat miatt. Néhány betegnél székrekedés is előfordulhat. Beszámoltak más negatív kronotrop vagy inotrop szerekkel való kölcsönhatásról bradycardia, szívblokk vagy HF kialakulásában. Súlyos szisztolés diszfunkcióval rendelkező betegeknél a kalcium-antagonisták súlyosbíthatják és/vagy kiválthatják a pangásos szívelégtelenséget. A CA-k elnyomhatják az alsó nyelőcső záróizom-összehúzódást és súlyosbíthatják a gastrooesophagealis reflux betegség tüneteit. A CA-k gátolják a CYPA4 enzimet a májban, ezért emelhetik a sztatinok és sok más gyógyszer szintjét, ami figyelmen kívül hagyható [13]. A cimetidin és a grapefruitlé emelheti a CA-k hatékony szintjét. Ezenkívül a magnézium-kiegészítők fokozhatják a CA-k, különösen a nifedipin hatását is.

Ász gátlók

Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátolja az alacsonyabb perifériás rezisztenciát, blokkolva az angiotenzin I-t angiotenzin II-vé alakító enzim, az ACE működését. Az ACE-gátlóknak három alosztálya van: szulfhidrilcsoport - kaptopril; dekarboxiláz-csoport - enalapril, lisinopril; foszfonátcsoport - fozinopril. A kaptopril és a lizinopril nem prodrugok, míg a többiek prodrugok. Az ACE-gátlókat két csoportba sorolták a vér-agy gáton való áthaladásuk képessége szerint. Ezeket a meghatározásokat elsősorban patkányokon végzett kísérletek alapján hajtották végre. A vér-agy gáton való áthaladás képességének mérésének két leggyakoribb eszköze a következők voltak: 1) az alapozott, szövetspecifikus ACE-aktivitás elemzése az ACE-gátlók orális vagy szubkután beadása után, és 2) egy rádióval jelölt szövet-specifikus képalkotás ACE-gátló különféle ACE-gátlók beadása után (amelyek versengenek a rádióval jelölt ACE-gátlóval való kötődésért). Az irodalom áttekintése után a kaptoprilt, a fozinoprilt, a lizinoprilt, a perindoprilt, a ramiprilt és a trandolaprilt a vér-agy gáton áthaladónak, míg a benazeprilt, az enalaprilt, a moexaprilt és a quinaprilt nem.

A HOPE-tanulmány, amely 9297 magas kockázatú, érrendszeri betegségben vagy cukorbetegségben szenvedő beteget, valamint egy másik kardiovaszkuláris kockázati tényezőt vett részt anamnézisben HF vagy bal kamrai diszfunkció nélkül, kimutatta, hogy a ramipril az összes okból eredő mortalitás, MI és a stroke jelentős csökkenésével járt együtt ezek a betegek. A HOPE vizsgálat eredményei alátámasztják az ACE-gátlók felírását a szív- és érrendszeri szövődmények megelőzésére minden magas kockázatú betegnél, amely magában foglalja a stabil anginában szenvedőket is.

A perindopril alkalmazása az EUROPA vizsgálatban, amely 13 655, stabil szívkoszorúér betegségben szenvedő és HF klinikai bizonyíték nélküli beteg bevonásával történt, csökkentette a szív- és érrendszeri halál, az MI vagy a szívmegállás kockázatát. Ezek a helyzetek természetesen kiegészítik azokat a klasszikus indikációkat, amelyek stabil anginában szenvedő betegeknél is jelen lehetnek, nevezetesen MI után, bal kamrai diszfunkció vagy HF esetén. Az EUROPA vizsgálat eredményei tovább igazolták, hogy ezeket az ACE-gátlókat minden CAD-ban figyelembe kell venni [15].

A PEACE-vizsgálat, amelynek során trandolaprilt alkalmaztak 8290 olyan betegnél, akiknek a kórelőzményében nem volt klinikai HF vagy a bal kamra szisztolés diszfunkciójának echokardiográfiai bizonyítékai voltak, nem mutatott semmilyen előnyt a kardiovaszkuláris események szempontjából, bár az események aránya váratlanul alacsony volt. Ez az eltérés annak köszönhető, hogy egy alacsony kockázatú betegcsoportot bevonnak a PEACE vizsgálatba. Magas és közepes kockázatú betegeknél az ACE-gátlók következetes előnyökkel járnak, ezt Deckers és munkatársai tanulmányukban is bizonyították [16].

Egy kisebb vizsgálat (QUIET) 1750, CHD-vel és normál bal kamrai funkcióval rendelkező betegnél azt mutatta, hogy az ACE-gátló quinapril nem befolyásolta szignifikánsan a klinikai eredményeket vagy a szívkoszorúér-érelmeszesedés előrehaladását [17].

Hat randomizált vizsgálat metaanalízise, amelybe 33 500, koszorúér-betegségben szenvedő és megtartott bal kamrai szisztolés funkcióval rendelkező beteg vett részt, kimutatta, hogy az ACE-gátlók szignifikánsan csökkentették a kardiovaszkuláris (relatív kockázat [RR] 0,83, CI: 0,72–0,96, abszolút kockázat csökkenés [ARR]) 0,86%, p = 0,01) és minden okból bekövetkező halálozás (RR 0,87, CI: 0,81–0,94, ARR 1,06%, p = 0,0003) [18].

Ezért Danchin és munkatársai összehasonlító randomizált, kontrollált vizsgálatokat kerestek az ACE-gátlókkal kapcsolatban a CAD-ben. Hét vizsgálat felelt meg a kiválasztási kritériumoknak, és összesen 33 960 beteget vontak be átlagosan 4,4 évig. Az ACE-gátlókkal végzett kezelés jelentősen csökkentette az általános mortalitást, a kardiovaszkuláris mortalitást, az MI-t, a stroke-ot és más végpontokat [19]. Kimutatták, hogy az ACE-gátlók csökkentik a morbiditást és a mortalitást a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél a krónikus szívelégtelenség és az MI állapotában, valamint a proteinuria vagy krónikus vesebetegséggel járó diabetes mellitusban szenvedő betegeknél is. Azok számára, akiknek fennmaradt a bal kamrai funkciójuk, az ACE-gátlók 17% -kal, illetve 13% -kal csökkentik a kardiovaszkuláris és az összes okból eredő halálozást [20].

Az ACE-gátlók ellenjavallatai közé tartozik a terhesség, az anamnézisben előforduló angioödéma vagy anuriás veseelégtelenség az ACE-gátlóval való korábbi expozíció során és súlyos hipotenzió. Hipotenzió akkor is előfordulhat, ha az ACE-gátlókat más értágítókkal, például nitrátokkal vagy béta-blokkolókkal kombinálják, különösen alacsony ejekciós frakcióval. Míg a már meglévő veseelégtelenségben szenvedő betegek többsége gyakran jól tolerálja az ACE-gátlókat, a kiindulási szérum kreatinin> 220 μmol/L (> 2,5 mg/dL) arányos ellenjavallatnak tekintendő, és szoros megfigyelést igényel, ha ACE-gátlót kezdenek. Az ACE-gátlók klinikai gyakorlatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatása a nem produktív köhögés, amely időnként megszakítást igényel.

Valamennyi stabil érrendszeri betegségben szenvedő beteg valószínűleg részesül ezekből a gyógyszerekből, a kiindulási kockázat mértékével hozzávetőlegesen arányos mértékben. Stabil angina pectorisban szenvedő betegek, akik cukorbetegségben, magas vérnyomásban, proteinuriában vagy krónikus vesebetegségben szenvednek, vagy akiknek károsodott a bal kamrai szisztolés funkciója (bal kamrai ejekciós frakció)

Hivatkozások

Megjegyzések a szerkesztőhöz

MD Anis Alyavi, PhD; Jamol Uzokov, MD, MSC;

Kardiológiai Osztály, „Köztársasági Speciális Terápiás és Orvosi Rehabilitációs Tudományos-Gyakorlati Orvosi Központ”, Taskent, Üzbegisztán

A levelezés szerzője:

Dr. Jamol Uzokov, Kardiológiai Osztály, JSC „Republikánus Speciális Terápiás és Orvosi Rehabilitációs Tudományos-Gyakorlati Orvosi Központ”, 4-Khurshid Str., Yunusobod, Tashkent 100084, Üzbegisztán

A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.