A súlycsökkenés és a visszanyerés több ciklusának hatása a testtömeg-szabályozó rendszerre patkányokban

Endokrinológiai, Anyagcsere és Táplálkozási Tanszék, Washington Egyetem, Seattle, Washington

Az újranyomtatási kérelmek és egyéb levelezések címe: J. Rosenbaum, Univ. of Washington, 750 Republican St., Box 358062, Seattle, WA 98195 (e-mail: [e-mail védett]).

Vese-patológiai laboratórium, Washington Egyetem, Seattle, Washington

Belgyógyászati Klinika, Washington Egyetem, Seattle, Washington

Endokrinológiai, Anyagcsere és Táplálkozási Osztály, Seattle Veterans Administration Hospital, Seattle, Washington

Belgyógyászati Klinika, Washington Egyetem, Seattle, Washington

Absztrakt

Megvizsgáltuk a súlycsökkenés több ciklusának és a visszanyerésnek a védett testtömegre gyakorolt hatását patkányokban. Harminchat hím Wistar patkányt három súly szerinti csoportba osztottunk:n = 18), ad libitum táplált kontrollok (n = 9), és a lejárati kontrollokat (n = 9). A kerékpárosok négy körön át 20% -os súlyvesztést hajtottak végre 50% -os kalória-korlátozás mellett, mindegyik ciklust az ad libitum etetés után a stabil platósúly elérése követte. A kontrollok ad libitum ettek. Az érettségi kontrollok ad libitum-t ettek, majd az utolsó két fordulót súlyozással értékelték a későbbi ciklusokban az életkor hatásának értékelésére. A kerékpárosok posztdietés platósúlya fokozatosan alacsonyabb lett, mint a kontrolloké. Minden súlycsökkenéssel a ghrelin növekedett, míg az inzulin és a leptin csökkent; e változások nagysága ciklusonként nem különbözött. Négy forduló után a kerékpárosok súlya (504 ± 7 vs. 540 ± 22 g; P o 2.

Orális glükóz tolerancia teszt és szövetgyűjtés.

A 4 hónapos megfigyelési ad libitum periódus után minden patkánynak orális glükóz tolerancia tesztet vetettek alá. Az állatokat egy éjszakán át éheztettük, és vérmintákat kaptunk 0, 15, 30, 60, 90 és 120 perc múlva, szájon át történő beadás után 1 g/kg D50 glükózoldat szondán keresztül. Kiszámítottuk a görbe alatti kétórás területet.

Az állatokat altattuk, majd a törzs vérének és a zsírpárna szövetének összegyűjtése előtt megmérettük a testtömeget és az orr-végbél hosszát. Retroperitonealis, epididymalis és mesentericus zsírpárnákat lemértünk kivágáskor. A 4 hónapos követési szakaszban egy ciklusos, három kontroll és két érettségi kontroll elhunyt. Ezeken az állatokon nem gyűjtöttek végső méréseket.

statisztikai elemzések.

A leíró statisztikákat átlag ± SE értékként számoltuk. A súlycsökkenésig és a súlygyarapodásig eltelt időt a napok számaként határozták meg a kiindulási értéktől a 20% -os súlycsökkenésig, valamint a napok számát a legalacsonyabb súlytól a stabil plató testtömeg helyreállításáig. Az összes rendelkezésre álló adatpontot tartalmazó vegyes modellteszteket a STATA 13.1 (StataCorp, College Station, TX) alkalmazásával végeztük a fő hatások, valamint az interakciók és csoportkülönbségek hivatalos post hoc tesztelésével.

A testtömeg, a fogyásig eltelt idő és a súly visszanyerése.

A kontrollállatok a vizsgálati időszak alatt folyamatosan híztak. Minden súlycsökkentő fázis után a kerékpáros állatok olyan súlyt nyertek, hogy meghaladják a testsúlycsökkenés előtti testsúlyukat (1. ábraA). Az egyes ciklusok fennsíkján mért súly az idő fő hatását mutatta [χ 2 (5) = 2127, P 2 (2) = 3,94, P = 0,14]. Volt azonban csoportonkénti interakció [χ 2 (10) = 42,1, P

1. ábra.Az átlagos (± SE) testtömeg változása az idő múlásával a kerékpáros, a kontroll és az érettség kontroll csoportokban. A: a testtömeg százalékos változása csoportonként 4 súlycsökkenés/súly-visszanyerés ciklus alatt és az azt követő hosszú távú nyomon követés során. B: súlyok a fennsík fázisaiban csoportok szerint, testtömeg grammban. Az idő és a csoport fő hatása. C: súlyok a fennsík fázisaiban a kezdeti testtömeg százalékában. Az idő és a csoport fő hatása. #P

A kerékpáros állatok esetében a napi átlag 20% -os súlycsökkenés a négy súlycsökkentő epizód mindegyikével nőtt (1. ciklus = 17,3 ± 0,6 nap; 2. ciklus = 23,8 ± 1,3 nap; 3. ciklus = 25,3 ± 1,1 nap; 4. ciklus = 29,0 ± 1,4 nap; 1. ábraA). A megnövekedett időtartamok jelentősen különböztek egymástól 1. ciklus és 2 (P 2 (4) = 72,82, P 2 (2) = 12,77, P 2 (8) = 40,89, P

2. ábra.A táplálékbevitel mint változás a kiindulási értékhez képest. Az átlagos táplálékfelvétel a testsúly-helyreállítási platóperiódusok utolsó 8 napjában, összehasonlítva a kiindulási táplálékbevitel utolsó 10 napjának átlagával. A testsúly-helyreállító fennsíkok alatt a táplálékfelvétel szignifikánsan kevesebb volt a testsúlyt ciklizáló patkányokban, összehasonlítva a kontroll patkányokkal és az érettségi kontroll patkányokkal 1. ciklus és 2. Után 3. ciklus, a táplálékbevitel szignifikánsan különbözött a kontrollállatoktól, mind az érettségi kontrolloktól, mind a testsúlyciklusos csoportoktól. Nál nél 4. ciklus, a táplálékbevitel csak a kontroll patkányokban és a súlyt ciklizáló patkányokban különbözött. **P

Testösszetétel és orális glükóz tolerancia.

A testösszetétel elemzését azután hajtottuk végre, hogy az összes kerékpáros állat stabil testsúlyt nyert 4. ciklus (3. ábra). Abban az időben a súlykerékpáros csoportnak szignifikánsan alacsonyabb volt az átlagos testtömege, mint a kontrolloknak (3. ábra, bal felső). A kontroll állatok nagyobb testtömegét a teljes testzsírtömeg magyarázta a ciklusos és az érettség kontrollcsoportokkal összehasonlítva (3. ábra, felső középső). A súlyzókkal összehasonlítva a kontrolloknál a testzsír százalékos aránya is szignifikánsan magasabb volt (3. ábra, jobb felső), a sovány tömeg jelentős különbségei nélkül (3. ábra, bal alsó) vagy a sovány tömeg százalékában (3. ábra, alsó középső). A ciklusosok körében a glükóz tolerancia megfelelő javulást mutatott, amint azt az orális glükóz tolerancia tesztek mutatják (3. ábra, jobb alsó).

3. ábra.A testsúlycsökkentő és kontroll patkányok testösszetételének és inzulinrezisztenciájának különbségei a testsúlycsökkenést követő stabil testsúly helyreállítása után 4. ciklus. A testtömeget és az összetételt minden csoportban megmértük, miután az összes ciklusos és érettségű kontrollállat visszaállt a testtömegére 4. ciklus. A testösszetételt kvantitatív mágneses rezonanciával határoztuk meg. AUC, a görbe alatti terület; OGTT, orális glükóz tolerancia teszt. P az értékeket vegyes modellel határoztuk meg. *P

Az adipozitás különbségei a 4 hónapos ad libitum táplálási periódus végéig fennmaradtak. Az ad libitum táplált kontrollokkal összehasonlítva az átlagos teljes zsírpárna tömeg (4. ábraA) kevésbé volt a kerékpáros csoportban (P

4. ábra.Az adipozitás, a hossz és az anyagcsere arányának különbségei az ezt követő hosszú távú ad libitum etetés után mért korábbi súlyciklus alapján. A és B: test felépítés (A) és a testhossz (B) halálakor végzett mérés. P vegyes modell által meghatározott érték. C: az anyagcsere sebessége közvetett kalorimetriával mérve 4 ciklusban és 4 kontrollban a hosszú távú ad libitum táplálási megfigyelési szakaszban. **P

Az étvágyat szabályozó hormon válaszok a súlykerékpározásra.

Az időnek vagy a csoportnak nem volt hatása a ghrelin szintre; interakció volt azonban a csoport és az idő között [χ 2 (4) = 12.01, P = 0,02]. Habár a súlykerékpáros patkányok jelentős mértékben jelentősen megváltoztatták a ghrelin szintet az alapvonal, a mélypont és a fennsík fázis között, a fennsík fázisai alatt nem volt különbség a súlykerékpáros patkányok és a kombinált kontrollcsoport patkányainak ghrelin szintje között (1. ciklusP = 0,47, 2. ciklus P = 0,11; 5. ábraA). Az idő hatással volt az inzulinra [χ 2 (4) = 39,54, P 2 (4) = 12,01, P = 0,02], oly módon, hogy a második ciklus után fennsíkon az inzulinszint szignifikánsan alacsonyabb volt a súlyciklusos csoportban (P = 0,02; 5. ábraB). Volt időhatás [χ 2 (4) = 22,80, P 2 (1) = 4,66, P 2 (4) = 5,68, P = 0,22]. A leptinszintek szignifikánsan különböztek a kerékpáros patkányok és a kontroll patkányok között a második fennsík fázisban (P

5. ábra.Hormonszint a fogyás révén 1. ciklus és 2. A-C: hormonszintek [ghrelin (A), inzulin (B) és leptin (C)] az egész fogyás során 1. ciklus és 2. A kontrollállatoknál az érettségi kontrollokat ezekben a ciklusokban tartalmazzák. Az idõpontok közötti jelölések egy csoporton belüli változásokat jelzik. Az egyetlen pont fölötti jelölések a csoportok közötti különbségeket jelölik. #P

A hím patkányok súlykerékpározása számos előnyös anyagcsere-hatást eredményezett. Az epizodikus súlycsökkenés, amelyet a viszonylag magas kalóriatartalmú étrend ad libitum táplálása váltott ki, a testtömeg, a testzsírszázalék és a testzsírtömeg hosszú távú csökkenését eredményezte a kontroll patkányokhoz képest, akik ugyanazt a magas kalóriatartalmú étrendet fogyasztották a kísérlet során korlátlan. Úgy tűnt, hogy az előny a fogyás epizódjainak számával növekszik, és előny származott akkor is, amikor az első fogyás későbbi életkorban kezdődött. Az alacsonyabb zsírtömegű hosszú távon együtt azok a patkányok, amelyek korábban súlycikluson estek át, jobb orális glükóz toleranciát mutattak. Nem volt bizonyíték a fogyáshoz való alkalmazkodásra. Bár minden további súlycsökkentő ciklusnak hosszabb idő kellett a 20% -os csökkenés eléréséhez a kerékpáros állatok körében, ugyanez az időtartam növekedés volt megfigyelhető az életkornak megfelelő érettségi kontroll állatoknál, akiknél korábban soha nem esett át kalóriakorlátozás, ami azt jelenti, hogy a A későbbi ciklusok során bekövetkező fogyás az öregedés vagy a nagyobb testsúly függvénye lehetett (az idősebb patkányoknak több gramm súlyt kellett leadniuk a 20% -os fogyás elérése érdekében), nem pedig a korábbi súlycsökkentő ciklusok következménye.

Az emberek hajlamosak a súly helyreállítására a fogyás után. A későbbi súlycsökkentési kísérletek hosszabb ideig tartanak az embereknél, mint a kezdeti súlycsökkentési kísérletek (21). Ez összhangban áll azzal a megállapításunkkal, hogy a későbbi súlycsökkentő ciklusok hosszabb ideig tartottak a 20% -os csökkentés eléréséhez, mint a kezdeti ciklusok. Az életkornak megfelelő kontroll patkányoknál a hosszabb ciklusidő azonban azt jelzi, hogy ez inkább az öregedés függvénye lehet, mint a korábbi súlycsökkentési kísérletek. A patkánymodell azt mutatta, hogy a hormonszintek, beleértve a leptint és a ghrelint, a testsúlycsökkenés előtti szintre tértek vissza, amint a patkányok visszanyerik a súlyukat, és ezt humán vizsgálatok nem mutatják be következetesen (16). Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a fontos étvágy és az adipozitást szabályozó hormonszint változásai, beleértve a leptin csökkenését és a ghrelin növekedését, még jóval a fogyás után is fennmaradnak (39). Vizsgálatunkban azonban ez nem volt látható. Ezenkívül a súlyt ciklizáló patkányok BMR-je megegyezett a kontroll patkányokéval a vizsgálat végén, annak ellenére, hogy a súlycsökkenés ismétlődött. Ezt humán vizsgálatokban nem sikerült következetesen bizonyítani (16, 22, 37), egyesek szerint a testsúlycsökkentő embereknél a BMR csökkenése a súly visszanyerése után is fennmarad, míg mások a testsúlynak megfelelő BMR-t mutatják a fogyás után.

Bár humán vizsgálatok kimutatták a leptinszint hosszú távú csökkenését a diéta után (16), patkánymodellünk azt mutatta, hogy a hormonszintek idővel visszatérnek a súly előtti ciklus szintjére. Hasonlóképpen a ghrelin szint visszatért a súlycsökkenés előtti értékre a kerékpáros patkányokban. A csökkent testsúlyú patkányokban várható volt a megnövekedett ghrelin, amely összhangban áll a negatív energiaegyensúlyra adott homeosztatikus válaszokkal, ezáltal elősegítve a magasabb védett testtömeghez való visszatérést. Miután visszanyerte a súlyt, nem volt bizonyíték arra, hogy a patkányok tartósan homeosztatikusak lennének, mert kevesebbet ettek, mint a kontroll patkányok, miközben alacsonyabb a testtömegük. Ez az első olyan vizsgálat, amely két ilyen hosszú időtartamú kalória-korlátozási ciklus után értékeli a hormonszinteket, bemutatva a hormonszintek végső stabilitását.

Összességében a tanulmány eredményei nagyon megnyugtatóak. Felvetik azt a kérdést is, hogy a súlycsökkenés, még ha a súly visszanyerése is követi, pozitív hosszú távú hatással lehet-e a hosszú távú testtömegre, és csökkentheti-e a megvédett zsírszintet. A rágcsálók jelenlegi megállapításai összhangban vannak számos nagy emberi beavatkozási kísérlettel, köztük a Diabétesz Megelőzési Programmal és a Look AHEAD tanulmányokkal, amelyek mind azt mutatták, hogy a fogyás után az emberek hajlamosak visszanyerni fogyásuk nagy részét, de nem az összeset. A Diabetes Megelőzési Program és a Look AHEAD beavatkozások utáni 10. és 8. év után mindkettő azt mutatta, hogy az alanyok

2 kg testsúlycsökkenés azokhoz a kontrollcsoportokhoz képest, amelyek nem vettek részt az intenzív életmód programon és fogyást tapasztaltak (22b, 24a). Ezek az adatok felvetik azt a kritikus kérdést, hogy milyen mechanizmus lehet az ilyen eredmények mögött. Sem a hormon szintje, sem az anyagcsere sebessége nem változott a súlykerékpározás után annak magyarázatául, hogy a kerékpáros patkányok miért ettek kevesebbet és alacsonyabb testtömeget tartottak fenn, ha ad libitum táplálkoztak az idő múlásával. A kalória-korlátozásról ismert, hogy jótékony hatással van az életkorral összefüggő kardiovaszkuláris és anyagcsere-változásokra, és növeli a hosszú élettartamot (1, 48). Alternatív megoldásként bekövetkezhetett a tömeg és az energia homeosztázisát szabályozó központi mechanizmus, például a központi leptin vagy az inzulinrezisztencia megelőzése. Végül ismert, hogy a rágcsálók (41, 43) és az emberek (41) elhízásában íves maggyulladás és gliosis fordul elő. Csábító feltételezés, hogy a hipotalamusz szövetében bekövetkező strukturális változások, sőt a kritikus idegsejtek elvesztése (41) idővel részt vehet a testtömeg visszaállításában, és ennek következtében a hipotalamusz gyulladásának és gliozisának epizódikus kalória-korlátozással történő enyhítése vagy elkerülése megakadályozta a felfelé sodródást. a kontrollállatoknál tapasztalt testadipozitásban.

Ezt a tanulmányt a DK-070826, a DK-089036 és a DK-098466 Nemzeti Diabétesz, emésztőrendszeri és vesebetegségek Intézete és a Nemzeti Szív-, tüdő- és Vérintézet T32-HL-007028 (EA Schur részére) és az Egyetem támogatta. Táplálkozási Elhízás Kutatóközpontjának (P30-DK-035816).