A szérum lipid-rendellenességek jelenlegi fókuszai a dialízisben szenvedő betegeknél

Tetsuo Shoji, MD, PhD

Geriátriai és Érgyógyászati Osztály

Oszakai Városi Egyetem Orvostudományi Kar

1-4-3 Asahi-machi, Abeno-ku, Oszaka 545-8585 (Japán)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Háttér: A dislipidémia gyakori metabolikus szövődmény krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, és a lipoprotein koncentráció változásaként észlelhető a szérumban. Összegzés: A közelmúltban a lipid-rendellenességek egyéb jellemzőit írták le, például a szérum n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak változását, a koleszterin anyagcserét (a máj szintézisének és a bél abszorpciójának aránya) és a diszfunkcionális nagy sűrűségű lipoproteint. Kulcsüzenetek: Mivel ezeknek az új szempontoknak a rendellenességei a hemodialízisben szenvedő populációk kedvezőtlen következményeit jósolják, hasznosak lehetnek a betegek kockázati rétegződésében, és új célpontok lehetnek a megelőzésben is.

Bevezetés

Krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél, különösen a hemodialízissel kezelteknél, fokozott a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázata. A diszlipidémiát gyakran észlelik CKD-ben, és ez fontos kockázati tényező az érelmeszesedés és az érelmeszesedéses CVD esetén CKD-ben [1].

A lipid-rendellenességeket általában a lipoproteinek egyéni koncentrációjának növekedésének vagy csökkenésének vizsgálatával értékelik, és az ilyen változásokat a lipoproteinek megváltozott metabolizmusának eredményeként értjük meg. Például a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek májszekréciója fokozott azoknál, akik súlyos proteinuriában szenvednek. Ezzel szemben a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perifériás szövetekben a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek katabolizmusa károsodott, és a máj triglicerid lipázszintjének csökkenése miatt a közepes sűrűségű lipoproteinek felhalmozódása is bekövetkezik. A dyslipidaemia diagnózisa és a dyslipidaemia kezelésére vonatkozó számos klinikai gyakorlati irányelv a szérum lipidek és lipoproteinek szintjén alapul.

Világosabbá vált azonban, hogy a szérum lipidek és lipoproteinek bizonyos rendellenességeit nehéz felismerni egy rutin lipid panel segítségével, de szorosan összefüggésben lehetnek a CVD megnövekedett kockázatával a CKD-ben szenvedőknél. Ebben a cikkben három témát tekintünk át: a szérum n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) profilját, a koleszterin metabolizmusát (májszintézis és bélfelszívódás) és a diszfunkcionális nagy sűrűségű lipoproteint (HDL).

A szérum PUFA profil változásai a CKD-ben és annak társulása a CVD-vel

Mik azok a PUFA-k?

A lipoproteinek az apolipoproteineknek nevezett fehérjékből és lipidekből állnak, mint például a foszfolipidek és a felszínen lévő észterezetlen koleszterin, valamint a lipoproteinek magjában található trigliceridek és észterezett koleszterin. Az észterezett koleszterin egy molekulájában egy zsírsavmolekula kötődik észterkötéshez, a foszfolipideknél és a triglicerideknél molekulánként két, illetve három zsírsavmolekula található. A zsírsavak nem észterezett formáját nem észterezett zsírsavaknak vagy szabad zsírsavaknak nevezik, és a keringésben az albuminnal kötődnek. A sejthártya-foszfolipidek zsírsavkülönbségei befolyásolhatják a sejtmembránok fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságait, valamint a sejttevékenységet.

A zsírsavakat a szénláncukban lévő telítetlen kötések (kettős kötések) száma szerint telített zsírsavakba, egyszeresen telítetlen zsírsavakba és PUFA-kba sorolják. Ez utóbbiakat a telítetlen kötések elhelyezkedése alapján további n-3 (ω3) és n-6 (ω6) PUFA-kba sorolják [2]. A sejtmembránokban lévő PUFA-kat a prosztaglandinokat termelő ciklooxigenáz vagy a gyulladással összefüggő lipid-mediátorokként ismert leukotriéneket előállító lipoxigenáz metabolizálja. Ezek az arachidonsavból (AA, n-6) származó lipidközvetítők általában gyulladásosak, míg az eikozapentaénsavból (EPA), az n-3 PUFA-ból származóak kevésbé gyulladásosak vagy gyulladáscsökkentők. A dokozahexaénsav (DHA), egy másik n-3 PUFA, szintén a gyulladáscsökkentő lipid mediátorok, például a resolvin és a protektin elődje. Ezért az n-3 PUFA-k és az AA közötti egyensúly a gyulladásos folyamatok lehetséges szabályozója, amely esetleg befolyásolja a CVD kockázatát.

Számos epidemiológiai tanulmány kimutatta, hogy a halolajban bővelkedő EPA és DHA fordítottan összefügg a CVD kockázatával az általános populációban. Ezenkívül a randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT) bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az EPA [3] önmagában vagy DHA-val kombinálva történő beadása csökkenti a CVD kockázatát Japánban, illetve az európai országokban. Megjegyzendő, hogy a telített zsírsavak n-6 PUFA linolsavval történő helyettesítése megnövekedett az összes ok és a kardiovaszkuláris mortalitás kockázata RCT-ban koszorúér-betegségben szenvedő alanyokban [4].

A PUK-k legújabb megállapításai a CKD-ben

Egy nemrégiben elvégzett tanulmány kimutatta, hogy a szérum PUFA profilja megváltozott, és megjósolta a CVD kockázatát a hemodialízisben szenvedő betegeknél [5]. Egészséges kontrollal összehasonlítva a hemodializált betegek alacsonyabb értékeket mutattak az EPA/AA, DHA/AA és (EPA + DHA)/AA arányban a szérumban. A hemodialízis kohorton belül a CVD események kockázata az 5 éves követés során a legalacsonyabb (EPA + DHA)/AA arányú kvartilis betegeknél kétszer nagyobb volt, mint a legmagasabb kvartilisben.

Jelenleg nem világosak azok a mechanizmusok, amelyek révén a szérum n-3 PUFA/AA aránya alacsonyabb lesz a hemodializált betegeknél. Ennek oka lehet az étrend változásai. Lehetséges, hogy a dialízisben szenvedő betegek nagyobb valószínűséggel választanak húst, mint halat, az étrendi fehérje korlátozás korlátozott tartományában. Egy másik magyarázat az urémia okozta belső zsírsav-anyagcsere némi diszregulációja lehet. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek szérum PUFA-profilja hasonló a hemodializált betegekéhez, és köztük ismert, hogy az AA és a dihomo-γ-linolsav (DGLA) aránya magasabb a szérumban [6]. Mivel a DGLA az AA közvetlen előfutára az n-6 PUFA metabolikus útjában, és mivel ezt a lépést egy delta5-deszaturáz (D5D) nevű enzim katalizálja, a szérum AA/DGLA arányának (D5D index) ilyen növekedése a D5D aktiválása 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Meg kell vizsgálni, hogy a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél van-e hasonló rendellenesség a belső PUFA anyagcserében.

Legalább két RCT vizsgálta a PUFA kiegészítést CKD-ben. Először a FISH-vizsgálat a halolaj-kiegészítés (napi 4 g) hatékonyságát vizsgálta a graft átjárhatóságán hemodialízisben szenvedő betegeknél, akiknek új szintetikus artériás-vénás oltványai voltak hemodialízis céljából [7]. Az elsődleges végpont a graft trombózist vagy radiológiai vagy műtéti beavatkozást tapasztaló résztvevők aránya volt a követés 12 hónapja alatt. A placebo-résztvevőkkel összehasonlítva a halolajat szedő hemodializált betegek alacsonyabb hányada érte el az elsődleges végpontot, de statisztikai szignifikancia nélkül (p = 0,06). A halolaj-kiegészítés azonban hatékonyan meghosszabbította az ugyanazon végpont eléréséhez szükséges időt (p 50 év eGFR 2-vel, de akiket nem kezelnek krónikus dialízissel vagy veseátültetéssel [19]. A KDIGO irányelvei azt is javasolják, hogy a sztatinok vagy a statin/Az ezetimib-kombinációt nem szabad elkezdeni dialízis-függő CKD-ben szenvedő felnőtteknél.

Diszfunkcionális HDL és halálozási kockázat a CKD-ben

A HDL funkciói és diszfunkciói

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az megemelkedett LDL-C és HDL-C szint független előrejelzője a magas és a CVD alacsony kockázatának. Ezért az LDL-C-t „rossz koleszterinnek”, míg a HDL-C-t „jó koleszterinnek” nevezik. A HDL reverz koleszterin transzport rendszerben betöltött szerepe mellett antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságai révén gyakorolja jótékony funkcióit.

Ami a HDL antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságait illeti, a HDL felületén különféle aktív fehérjék vannak, például paraoxonáz 1 és trombocita-aktiváló faktor-acetil-hidroláz. Gyulladásos körülmények között a HDL elfogyaszthatja és elveszítheti ezeket a védőfaktorokat, ugyanakkor a gyulladáscsökkentő anyagok felhalmozódhatnak a HDL felületén, például szérum amiloid A (SAA), apo J és szekréciós foszfolipáz A2. Úgy gondolják, hogy a felületi komponensek ilyen változásai a HDL részecskékből kevésbé antiaterogén vagy inkább pro-atherogén részecskékké válnak. Az ilyen HDL jelenlétét kimutatták CKD-ben és más betegségekben, és ezeket a HDL-részecskéket „gyulladásos HDL-nek” vagy „diszfunkcionális HDL-nek” nevezik [20].

A legújabb eredmények a CKD-ben

A CKD-ben található diszfunkcionális HDL-t „urémiás HDL-nek” vagy „HDLckd-nek” is nevezik. Kalantar-Zadeh és munkatársai epidemiológiai vizsgálata szerint. [21], a gyulladásos HDL-ben szenvedő hemodializált betegeknél nagyobb volt az összes okból fakadó halálozás kockázata, mint a gyulladásos HDL-vel nem rendelkezőknél. Honda és mtsai. [22] megmérte az oxidált HDL plazmakoncentrációját, és kimutatta, hogy a plazma oxidált HDL szintje magasabb volt azoknál, akiknek fehérje-energiapazarlásuk vagy gyulladásuk van. A magasabb plazmaoxidált HDL szint a CVD független előrejelzője volt. Kopecky és mtsai. [23] a 4D vizsgálat résztvevőinél megmérték a HDL plazmakoncentrációját, amelynek SAA vagy felületaktív fehérje B volt a felszínén, és megállapította, hogy a magas SAA-kötő HDL koncentrációjú hemodializált betegeknél magasabb a CVD kockázata, és hogy a a B-kötő felületaktív fehérje HDL magasabb koncentrációja megnövelte a minden okból bekövetkező halálozás kockázatát. Moradi és mtsai. [24] beszámolt az U-alakú összefüggésről a HDL-C és a CVD mortalitási arány között az Egyesült Államokban a dialízisben szenvedő betegek egy csoportjában, és megvitatta a diszfunkcionális HDL fokozódásának lehetőségét az U-alakú kapcsolat magyarázataként a hemodializált populációban.

Lehetséges hatás a klinikai gyakorlatra

Az oxidált HDL, az SAA-hoz kötött HDL és más vizsgálatok csak kutatási célokra állnak rendelkezésre, klinikai kémia szempontjából még nem. Ami a szokásos HDL-C mérést alkalmazza a dialízisben szenvedő betegek CVD kockázatértékelésében, a nyugati országok jelentései negatív eredményeket adnak. Ezzel szemben egy nagymértékű japán megfigyelési kohorsz-vizsgálatban (N = 45 390) [25] az alacsonyabb HDL-C-értékű hemodialízisben szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a nem HDL-C-szint magasabb, az incidens myocardialis infarctus kockázata magasabb volt. . Így a diszlipidémiára és a CVD-re vonatkozó epidemiológia meglehetősen eltérőnek tűnik a hemodializált betegek körében Japán és a nyugati országok között. Ez a különbség valószínűleg a háttér gyulladásos állapotából ered. A hemodialízisben szenvedő betegek medián C-reaktív fehérje szintje 0,1 mg/dl volt a fenti japán jelentés szerint, ami jóval alacsonyabb, mint a nyugati országokban ilyen betegeknél. Így véleményem szerint a HDL-C szokásos mérése alkalmazható a CVD kockázat előrejelzésére kevésbé gyulladásos állapotú japán hemodialízisben szenvedő betegeknél.

Következtetések

Ez a cikk összefoglalta a CKD-ben és a dialízisben szenvedő betegek lipid-rendellenességeinek három közelmúltbeli témáját. A „lipid metabolizmus” kifejezést gyakran használják, de csak a rutin klinikai gyakorlatban mérjük a lipoproteinek bizonyos komponenseinek szintjét. Jobban megértenénk, ha figyelembe vesszük a lipoproteinek konverzióit, komponenseinek dinamikus áramlását és funkcionalitásuk lehetséges változásait. További vizsgálatokra van szükség az új eredmények napi klinikai gyakorlatban történő felhasználása érdekében a lipid-rendellenességek jobb kezelése érdekében CKD-ben és dialízisben szenvedő betegeknél.

Köszönetnyilvánítás

Ennek az áttekintő cikknek a tartalma oktatási előadásként került bemutatásra a Japán Dialízis Terápiás Társaság 60. éves ülésén, Tokió, Japán (2015. június 28.), amelyet Kosaku Nitta professzor tartott.

Összeférhetetlenség

A TS az Astellas, a Bayer, a Pfizer, a Mochida, a Takeda, a Chugai, a Kyowa-Hakko-Kirin, a Fuso, a Boehringer Ingelheim és a Novo Nordisk támogatásban részesült előadásokért.