A tápanyagok nutrigenomikával összefüggő hatása a génekre és enzimekre, különös tekintettel az aromatázra

Helena Jenzer

1 Egészségügyi Szakmai Tanszék, táplálkozási és dietetikai kutatási és fejlesztési tevékenység, Berni Alkalmazott Tudományi Egyetem BFH, Bern, Svájc

2 Internisztikai szolgálat, kórházi gyógyszertár, pszichiátriai kórház, Zürichi Egyetem, Zürich, Svájc

Leila Sadeghi-Reeves

1 Egészségügyi Szakmai Tanszék, táplálkozási és dietetikai kutatási és fejlesztési tevékenység, Berni Alkalmazott Tudományi Egyetem BFH, Bern, Svájc

Társított adatok

A cikk következtetéseit alátámasztó nyers adatokat a szerzők indokolatlan fenntartások nélkül hozzáférhetővé teszik bármely képesített kutató számára.

Absztrakt

Bevezetés

Az egészséges öregedés, az egyéni életmód és a személyre szabott orvoslás a négyzet körözésére tett kísérlet. Az öregedő emberek egészségi állapotának fokozatos romlása helyett a fogyatékosságtól mentes túlélés várhatóan az ember hirtelen haláláig tart. Nem jól ismert, hogyan lehet elérni a fogyatékosságtól mentes túlélést, akár csak élni és elfogadni a sorsát, akár genetikai tesztet rendelni és megfelelő megelőző intézkedéseket alkalmazni.

Számos példa van arra, hogy az idősebb sportolók továbbra is képesek legmagasabb szinten teljesíteni, néha olyan szabályokat megszegni, mint például „soha nem jönnek vissza”. Teniszezni a top 10-ben még csaknem 40 éves korban, a jégkorong-bajnokságban való játékot 40 évnél idősebb korig bizonyítottan megvalósítható. Nyilvánvaló, hogy az alkalmazkodás az egyik kulcs a versenyképesség megőrzéséhez (1). A hétköznapi emberek számára azonban nehezebb fenntartani az egészséget és a teljesítményt az élet későbbi szakaszaiban.

Az életminőség fokozatos csökkenésének megakadályozása érdekében különféle ajánlásokat hoznak piacra gyakran kereskedelmi célokra, és ritkán, hogy valóban magasabb életminőséget és nyilvánvaló hozzáadott értéket biztosítsanak (2, 3). A táplálkozási magatartás hozzájárulhat a krónikus, nem fertőző betegségek romlásához. Mégis, a betegségek előfordulásával kapcsolatos egyszerű összefüggések alig valaha is meggyőzőek. A túlreprezentált régi kiadványokat gyakran szokás standardnak tekinteni, bár elfogultságok és zavaró tényezők (4).

Az egészséges öregedés függhet attól, hogy az étkezési magatartás megfelelően igazodik-e az egyén anyagcseréjéhez. Az étrenden kívül a testmozgás elősegíti az emberek és a lakosság egészségének megőrzését. Mindazonáltal az egy mindenki számára megfelelő stratégiák, például az „eszik a szivárványt” mantra vagy a svájci ételpiramis nem veszik figyelembe a személyre szabott táplálkozási gyógyszert (5). Az ajánlott napi adagok, például a DACH-ajánlások (6) epidemiológiai adatokon alapulnak, amelyek meghatározott kis egészséges népességcsoportok szükségességéből származnak. Ezeket az általános szükségleteket két szórással és további összegekkel korrigálják, hogy ellensúlyozzák az élelmiszerekből vagy a feldolgozásból származó tápanyagok rossz hozzáférhetőségéből adódó veszteségeket. Ezenkívül a speciális fiziológiai állapotok, például a terhesség, indokolttá teszik az extra kiegészítést. Az ajánlott napi adagok ezért táplálkozási gyógyszer szempontból pontatlanok, mivel nem veszik megfelelően figyelembe az egyéni szükségleteket.

A táplálkozási kutatás nyomás alatt áll a gyenge módszertan miatt. A megoldások nem származnak egyre több kvalitatív kutatáson alapuló cikkből vagy kis randomizált vizsgálatokból (7). Még az az előre megtervezett tanulmány sem mutatható ki, hogy az olívaolaj és a dió bevitele kockázatcsökkentést jelentene egyszerűen a spanyol vizsgálati populációból más, eltérő táplálkozási magatartású etnikumokhoz (8). Ezért a módszereket bővíteni vagy megváltoztatni kell. Megfelelő megközelítések, mint például az OMICS technológiák használata, ígéretes eredményeket mutatnak olyan okok felkutatásában, amelyek miatt az egyének eltérően reagálnak ugyanazon élelmiszerre vagy növényi élelmiszer-fogyasztásra 1 .

Számos étrend elmélkedés nélküli fogyasztása nem megfelelő stratégia az egészséges öregedéshez. Az étel és a gyógyszerek elfogyasztása után kölcsönhatások lépnek fel a felszabadulás, felszívódás, eloszlás, anyagcsere és a hatóanyagok kiválasztása során, vagy a célreceptorokban. Terápiás kudarcokat és nemkívánatos eseményeket okoznak. Mivel az emberi máj máj-nem-specifikus CYP450 izoenzimjeiből csak mintegy 10-et tartanak fontosnak a gyógyszer-gyógyszer interakciókban, a kutatás kiterjesztése az élelmiszer-gyógyszer interakciók szempontjából releváns specifikus CYP450 izoenzimekre, például aromatázra (szin. CYP19A1, EC 1.14.14.1), elhanyagolt kérdés a táplálkozási kutatásban. Mivel a fitokemikáliákat jelenleg ajánlják az emlőrák megelőzésére, és kiegészítő aromatáz-inhibitor farmakoterápiának, a kedvenc mechanizmusok újszerű áttekintésére van szükség.

A felülvizsgálat célja:

Megvilágítani a nem fertőző betegségek és a mögöttes táplálkozási magatartás közötti kapcsolatot, valamint az anyagcsere teljesítmény öröklődését és ezekre a betegségekre gyakorolt hatását

Annak felmérése, hogy leírják-e az irodalomban a tiszta kémiai hatásmechanizmuson túli magyarázatokat, és megtalálható-e genetikai és omikai technológiákon alapuló közös értelmezés.

Módszertan

Félig szisztematikus online szakirodalmi keresést hajtottak végre a Medline®, a Sciencedirect®, az Embase® és a Scholar Google® platformokon, hálós kifejezések és kulcsszavak felhasználásával, több érdekes témához. Az áttekintési stratégiák, beleértve a cikkek keresését és kiválasztását, a PRISMA szisztematikus áttekintés és metaanalízis iránymutatásain alapulnak (9). A vizsgálatok összefüggtek a tápanyagok citokróm P450-re gyakorolt hatásával és azzal, hogy az étrend hogyan befolyásolhatja az anyagcsere biokémiai útjait. Az információkat azonnal értelmezték. Új kulcsszavakat definiáltunk lépésről lépésre történő növekményes előrehaladáshoz, és a keresőmotorokba egy-egy második és harmadik futtatásra visszatértük a keresőmotorokba.

Másodszor, a mechanisztikus mintát félig szisztematikusan kiterjesztették az aromatázra, az emlőrákra, a táplálkozáshoz kapcsolódó emlőrákra, az emlőrákhoz kapcsolódó citokróm P450-re, a táplálkozásra és a rákra, a természetes aromatáz-inhibitorokra, az emlőrák kockázati tényezőire vonatkozó specifikus enzimológiai információk mechanisztikus feltárására. kiegészítő terápiák és az emlőrák.

Harmadszor, nem szisztematikus specifikus keresési kifejezéseket kerestünk az aromatáz anyagcserében a nutrigenomikára, valamint a biokémiai emelkedő és csökkenő útvonalakra.

Az integrációt deduktív reflexiós körökben közelítettük meg. Jelentős téglákat állítottak össze a személyre szabott táplálkozási gyógyszer átfogó, táplálkozás szempontjából releváns mintájára.

Eredmények és értelmezés

Farmako- és tápanyag-kinetikai szempontok: A nemi és az életkorral összefüggő anyagcsere-képesség elvei, közössége és sokfélesége

A bioaktívaktól az effektusig - A LADME folyamatok

A gyógyszerek vagy élelmiszerek vagy könnyen beépíthetők, ha összehasonlíthatók a fiziológiás szubsztrátokkal, vagy metabolizálódnak az eliminációhoz, mint xenobiotikumok. A xenobiotikumok áthaladásának folyamatait a bélfalon, a testrészeken és a szerveken, amíg receptorok nem találhatók, a felszabadulás, az abszorpció, az eloszlás, az anyagcsere és a kiválasztás időrendi kinetikai lépései, valamint a cél/receptor dinamikus lépései jellemzik. az Ariens-séma szerint [(10, 11); 1.ábra ].

Ariens-rendszer. A gyógyszerből vagy élelmiszerből szabadon hozzáférhető szubsztrátumot szájon át veszik át, és átmennek a farmakokinetikai LADME lépéseken (felszabadulás, felszívódás, eloszlás, anyagcsere, kiválasztás). A bioaktív vagy a xenobiotikum egy része a farmakodinamikai lépésben megtalálhatja a célpontjait, például a sejtfelszíni receptorokat, a sejtmagokat vagy a keringő metabolitokat a hatás elérése érdekében.

Ahhoz, hogy megbirkózzon e folyamatok változékonyságával, genetikai megközelítéseket kell alkalmazni. Egyetlen nukleotid mutációi (SNM, egyetlen nukleotid mutáció) genotípus sokféleséget és ezért eltérő metabolikus kapacitást eredményeznek, amelyet egy populáció polimorfizmusának tekintenek. A polimorfizmusok a nemkívánatos gyógyszeres események gyakori okai, amelyek a polifarmácia esetén fokozódnak. 2 gyógyszer kombinációjának interakciós kockázata 13%, 4 gyógyszer esetében 38%, 7 gyógyszer esetében pedig 82% (12). A fekvő betegek 5–7 gyógyszert kapnak. Így a farmakokinetikai szempontok döntő fontosságúak. Az élelmiszer-étel és az élelmiszer-gyógyszer kölcsönhatásokra vonatkozóan nem áll rendelkezésre becslés, bár úgy tűnik, hogy ezek még gyakoribbak, mint a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások. Ennek egyik oka lehet az incidenciák alacsonyabb súlyossága. Az élelmiszer-tápanyag-gyógyszer kölcsönhatás nagyobb valószínűségét feltételezheti az élelmiszer-összetevők hatalmas mennyisége és a máj izoenzimek nagyobb száma, amelyek ebben a komplex anyagcserében vesznek részt, mint a gyógyszer-anyagcserében.

Az etnikai csoportok tipikus fenotípusokat mutatnak. Például az ázsiai populációban a CYP2D6 izoenzimet kódoló gén mutációja miatt az ezen izoenzim által metabolizálódó gyógyszerek csak az Európában alkalmazott dózis 50% -át tartalmazzák. Ez a mutáció fontos, mivel számos gyógyszert (és esetleg másodlagos tápanyagot) metabolizál a CYP2D6. Táplálkozási szubsztrátok esetében kevesebb adat és interakciós táblázatok nem állnak rendelkezésre (13).

A nutrigenomikai kutatás célja annak megértése, hogy a tápanyagok hogyan befolyásolják a gén és a fehérje expresszióját, és miért változik ez a kifejezés egyénenként. Köztudott, hogy annak ellenére, hogy az egyének hasonlóan étkeznének, egyesek elhíznak, mások szív- és érrendszeri betegségeket vagy allergiákat okoznak. A COST-tagországok kormányai elfogadtak egy közelmúltbeli projektet, amelynek célja az egyének közötti különbségek kutatásának elősegítése (FA1401 COST-akció: „Egyéni különbség a növényi élelmiszer-bioaktív anyagok és az érintett determinánsok fogyasztására reagálva (POSITIVe), https: //www.cost .eu/actions/FA1403/# tabs | Név: áttekintés) ”1 .

A táplálkozási szokások evolúciója, globalizációja és nemzetközivé válása miatt a genetikai hatások lassan eltűnnek genetikai rekombinációval és/vagy adaptációval. Az epidemiológiai értékeléseket egyre nehezebb értelmezni, mivel legalábbis a nyugati országokban a vegyes populációk genetikai kódok rekombinációjához vezetnek. Ellenkező esetben, mivel az elfogyasztott élelmiszereket nemcsak a fogyasztói régióban állítják elő, összehasonlítva a régiókban uralkodó piacokkal, hanem inkább új összetevőket és összetevőket tartalmazó nemzetközi származásúak, a gének nemcsak azt határozzák meg, hogy az élelmiszer hogyan metabolizálódik, hanem az élelmiszer más módon is viselkedik hosszú távú genetikai és középtávú epigenetikai adaptációra gyakorolt nyomás révén. Ez új diagnosztikai eszközökhöz, például genetikai profilalkotáshoz és egyéni szintű újszerű beavatkozásokhoz vezet (14–23).

Bioaktív anyagok biológiai hozzáférhetősége és felszabadítása

A feldolgozott flavonoidokban gazdag ételek flavonoidmaradványai különféle lebomlási mintákat és mennyiségeket mutatnak az alkalmazott gőz és hő feleslegétől függően. A paradicsom összetevői gőzben illékonyak, mivel például az olasz cukor több luteint, β-karotint és likopint tart, mint párolt paradicsom. A hosszú melegítési folyamatok az áfonyában az antocianidinek lebomlásához vezetnek, mivel az áfonyalekvár-termelés után csak 3% marad meg. Az értékes Mungo-csírakomponenseket (genistein, daidzein) gyengéd pörköléssel meglehetősen jól konzerválják. A 80 ° C-os vízben 3 percig macerált zöld tea magasabb bioaktív tartalmat tart, mint melegebb hőmérsékleten kivonva (24).

Felszívódás és eloszlás

A pepszin aktiválásához, amely 4-es pH-tól függ, mind antacidákkal, például protonpumpa-gátlókkal (PPI) történő gyógyszeres kezelés, mind az öregedés eredményeként.

A gyógyszerek vagy a tápanyagok elérhetősége nem csak az aktív hordozó által vezérelt transzporttól, hanem a diffúziótól is függ. A PPI hosszú távú kezelése szinte véglegesen kikapcsolja a gyomor működését. A mögöttes pH-változás következményekkel jár az olyan mikroelemek, mint a C-, B12-vitamin, folát, és oligóelemek, például cink, vas, magnézium és kalcium, sőt olyan gyógyszerek, mint pl. ketokonazol, itrakonazol, atazanvir, cefpodoxim, cinnarizin, enoxacin, dipiridamol, különféle oligoelemek vagy aszkorbinsav, amelyek kevésbé biohasznosíthatók, valamint a nifedipin, digoxin, penicillin, eritromicin vagy alendronail (amelyek több biológiailag használhatók).

A jelenleg 1 g-ot meghaladó egyszeri dózisban alkalmazott savkötőként szolgáló karbonátok „kezdete körülbelül 6 perc, a pH-érték 3,0 feletti értéke pedig körülbelül 2 1 2 óra lesz”. A ranitidint, amely H2-antagonistaként elavult, 75 mg-os dózisban refluxolták, ami 65 perc kezdethez vezetett. Hatása meglehetősen megbízhatatlan volt, és 36 perctől 13 óráig tartott (33). Összehasonlításképpen, a mai kedvencek és nagy sikerű pantoprazol és ezomeprazol (mindkettőt 40 mg-os napi dózisban alkalmazzák) átlagosan 24 óra pH-értéket 3,7 vs. 4,7 értéket adnak egyensúlyi állapotban 5 nap után. Az ezomeprazollal és pantoprazollal végzett hosszú távú kezelések antacid hatással rendelkeznek, ha a gyomor pH-ját 4,1 felett tartják 16,1, illetve 10,8 órán át. Ezeknek a PPI-knek a hosszú felezési idejét semmilyen antidotum nem képes antagonizálni. A pH-t szükség esetén helyettesíteni kell savas italok fogyasztásával. A protonpumpa helyreállítása és integrálása a H + K + -cserélő ATPáz de novo bioszintézisével néhány napig tart. „A gyártás felezési ideje körülbelül 50 óra” (34–38).

Az ilyen oligo-elemek felszívódása az akvakomplexek oldhatóságának szabályait követi, ami viszont drámai módon függ a pH-tól. A vas-vízi-komplexek példája azt mutatja, hogy a jejuno-duodenális találkozásnál tapasztalt pH-viszonyoknál, ahol a pH meredeken emelkedik, a vas kevésbé oldódik, mivel az aqua-komplexek 3- vagy 2-szeres deprotonálásának szekvenciája következik be. pozitív töltésű egy töltés nélküli oldhatatlan komplexben, mind vas-, mind vasvas esetén: (32, 47–49).

Ezek a mechanizmusok ahhoz vezetnek, hogy a gyomor-bélcső mentén az áthaladás során vas-csapadék válik ki, amely körülbelül 3-as pH-tól felfelé kezd releváns lenni (2A, B ábra). A csapadék kolloid és amorf vas-vas-hidroxidokból áll. A kondenzációt a víz eltávolítása a komplexekből és hidroxo hidak képződése váltja ki. Nyilvánvaló, hogy egy ilyen amorf tömeg nem képes felszívódni a GI csőből.