A visszatérő akut diverticulitis megelőzése farmakológiai terápiákkal

Absztrakt

A vastagbél akut divertikulitisa jelentős terhet jelent a nemzeti egészségügyi rendszerek számára, a közvetlen és közvetett költségek szempontjából. A korábbi irányelvek azt állították, hogy a diverticulitis visszatérő epizódjai (kettő vagy több) műtétet igényelnek, de a felülvizsgált irányelvek egyénre szabott megközelítést javasolnak az akut diverticulitis rohama után a betegek számára. Ezen okok miatt a diverticulitis epizódja után a konzervatív kezelés vált az előnyben részesített választássá. Így most jelentős erőfeszítéseket fordítunk a helyes terápiás megközelítés azonosítására a diverticulitis visszaeséseinek megelőzésére. Nem felszívódó antibiotikumokat, 5-amino-szalicilsavat és probiotikumokat vizsgálnak jelenleg ilyen módon. E kezelések hatékonyságát és jövőbeli perspektíváit itt tárgyaljuk.

Bevezetés

A divertikuláris betegséget zsákszerű kiemelkedések (diverticula) jelenléte jellemzi, amelyek akkor keletkeznek, amikor a vastagbél nyálkahártyája és a submucosa herniálódik a vastagbélfal izomrétegének hibáin keresztül [Tursi és Papagrigoriadis, 2009]. A divertikuláris betegség általában a fejlett országokban található meg, az USA-ban valamivel gyakrabban, mint Európában, és Afrikában ritka betegség. Bizonyos jelek azonban rendelkezésre állnak arra vonatkozóan, hogy a vastagbél divertikulózis prevalenciája az egész világon növekszik, valószínűleg az életmód változásai miatt [Weizman és Nguyen, 2011].

A vastagbélen fellépő akut divertikulitis a közvetlen és közvetett költségek szempontjából eddig jelentős terhet jelent a Nemzeti Egészségügyi Rendszer számára [Sandler és mtsai. 2002]. Sőt, úgy tűnik, hogy ez a betegség gyakrabban esik vissza, mint azt korábban gondolták. Valójában egy nemrégiben végzett tanulmány azt találta, hogy a betegség relapszusa egy 10 éves követés során akár 40% is lehet [Lahat et al. 2013].

Egészen a közelmúltig az irányelv azon a feltételezésen alapult, hogy a divertikulitisz visszatérő epizódjai (kettő vagy több) komplikált divertikulitiszhez és magasabb halálozáshoz vezetnek [Stollman és Raskin, 1999]. Úgy tűnik azonban, hogy a diverticulitis több epizódja nem jár a megnövekedett mortalitással vagy a bonyolult diverticulitis kockázatának megnövekedésével. Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében korábban már volt divertikulitisz, az összes halálozási arány 2,5% volt, összehasonlítva a bonyolult divertikulitisz első megjelenésével járó betegek 10% -os halálozási arányával [Chautems et al. 2002]. Ezenkívül a perforált divertikulitiszben szenvedő betegek 78% -ánál korábban nem volt divertikulitisz [Chapman és mtsai. 2006]. A diverticulitis esetén végzett szelektív sigmoid reszekció a mortalitás és a kolostomia kockázatával jár, akár 2,3%, illetve 14,2% [Hart és mtsai. 2002; Richards és Hammitt, 2002; Salem és mtsai. 2004]. Továbbá a recidiváló diverticulitis kockázata nem szűnik meg a sigmoid reszekció után, a kiújulási arány 2,6% és 10,4% között van [Salem et al. 2004]. Ily módon az Amerikai Vastagbél- és Végbélsebész Társaság 2006-ban felülvizsgálta ajánlásaikat, és az akut diverticulitis rohama után a betegek egyéni megközelítését javasolta [Rafferty és mtsai. 2006].

Mindezen okokból a divertikulitisz epizódja után a konzervatív kezelés vált az előnyben részesített választássá. Tehát most jelentős erőfeszítéseket tesznek a helyes terápiás megközelítés azonosítására a diverticulitis visszaeséseinek megelőzésére.

Orvosi stratégiák a diverticulitis visszatérésének megelőzésében

A vastagbél divertikuláris betegségének diagnosztizálása és kezelése körüli sajátosságok a legtöbb esetben egyetlen dokumentumokon alapulnak; kevés magas színvonalú randomizált kísérlet, szisztematikus áttekintés vagy metaanalízis jelent meg. Annak ellenére, hogy ezekből a magas színvonalú vizsgálatokból nincs bizonyíték, vannak bizonyítékok a kezelés megközelítésének alátámasztására.

Rosttartalmú étrend

Miután az akut epizód rendeződött, a betegeknek általában azt ajánlják, hogy tartsanak magas rosttartalmú étrendet a bélmozgásuk optimalizálása érdekében [Stollman és Raskin, 1999]. Azonban az összefoglaló szakirodalom, amely az étrend módosításának szerepét vizsgálja a divertikuláris betegség vagy a diverticulitis megismétlődésének megelőzésében, nem következetes. A legújabb tanulmányokat tekintve az eredmények ellentmondásosak [Crowe és mtsai. 2011; Peery és mtsai. 2012; Ünlü és mtsai. 2012], és nincs következetes támogatás a magas rosttartalmú étrend ajánlásához (1. táblázat). A bizonyítékok hiánya ellenére továbbra is a magas rosttartalmú étrendet javasolják a diverticulitis megismétlődésének valószínűségének csökkentése érdekében [Murphy és mtsai. 2007].

Asztal 1.

A magas rosttartalmú étrend alkalmazása diverticulitisben.

Szerzők [év] A cikk típusaEndpointsResults

Larson [1976]	Prospektív, intervenciós tanulmány	A diverticulitis megismétlődésének megelőzése	Pozitív
Brodibb [1977]	Kettős-vak, kontrollált vizsgálat	1. A tüneti divertikuláris betegség javulása 2. A diverticulitis megismétlődésének megelőzése	1. Pozitív 2. Nem világos
EAES [1999]	Irányelvek	A diverticulitis előfordulásának megelőzése	Ajánlott
Rafferty (ASCRS) [2012]	Irányelvek	A diverticulitis megismétlődésének megelőzése	Ajánlott
Crowe és mtsai. [2011]	Prospektív, kohorszos vizsgálat	A divertikuláris betegség előfordulásának megelőzése	Pozitív
Peery és mtsai. [2012]	Keresztmetszeti vizsgálat	A divertikulózis előfordulásának megelőzése	Negatív
Ünlü és mtsai. [2012]	Szisztematikus felülvizsgálat	1. A divertikuláris betegség kiújulásának megelőzése 2. A diverticulitis megismétlődésének megelőzése	1. Nem ajánlott 2. Nem ajánlott

Egy másik érdekes pont a magvak, a pattogatott kukorica és a diófélék fogyasztásának elkerülésére vonatkozó klasszikus tanácshoz kapcsolódik, amely azon a feltételezésen alapul, hogy az ilyen anyagok elméletileg bejuthatnak, blokkolhatják vagy irritálhatják a divertikulumot, divertikulitist eredményezhetnek, és esetleg növelhetik a perforáció kockázatát [ Stollman és mtsai. 1999]. A gyakorlat alátámasztására azonban mindmáig nincs bizonyíték [Strate és mtsai. 2008].

Nem felszívódó antibiotikumok

Tekintettel a mikrobiális egyensúlyhiány potenciális érintettségére a divertikuláris betegség patogenezisében [Tursi, 2010], az irodalom most nem felszívódó antibiotikumok, nevezetesen a rifaximin alkalmazását javasolja. Rifaximin ciklikus kezelését javasolták terápiás eszközként a diverticulitis relapszusainak és diverticulitis szövődményeinek megelőzésében [Bianchi et al. 2011] (lásd a 2. táblázatot).

2. táblázat.

Rifaximin divertikulitiszben.

Szerzők [év] KontrollcsoportEndpointsResults

Papi [1992]	Rostok	DD szövődmények megelőzése (diverticulitis is) (másodlagos végpont)	p = NS
Papi és mtsai. [1995]	Placebo	DD szövődmények megelőzése (diverticulitis is) (másodlagos végpont)	p = NS
Latella és mtsai. [2003]	Rostok	DD szövődmények megelőzése (diverticulitis is) (másodlagos végpont)	p 2. táblázat). Természetesen lehet kísérletet tenni a rifaximin hatékonyságának javítására a diverticulitis relapszusainak megelőzésében. Az egyik lehetőség az lehet, hogy havonta kétszer adnak rifaximint. Például két 10 napos kúra 10 napos intervallummal a két antibiotikum kúra között az egész hónapot lefedheti, megakadályozva a baktériumok populációjának helyreállítását. Egy másik lehetőség lehet a rifaximin adagjának 1200 mg/nap-ig történő emelése, amint azt nemrégiben az irritábilis bél szindróma kezelésében javasolták [Jolley, 2011], vagy a rifaximin hosszabb ideig történő beadása, amint azt a közelmúltban a Crohn-betegség kezelésében ajánlották [Prantera et al. 2006; Shafran és Burgunder, 2010]. Azt azonban nem tudjuk, hogy a vastagbél mikroflóra ezen mély módosulása megváltoztathatja-e az immunrendszert, és az összes idézett hipotézist jól megtervezett, randomizált vizsgálatokkal kell megerősíteni.

5-amino-szalicilsav

Egy másik hipotézis az akut epizódból adódó krónikus gyulladás kontrollálása. Jelenleg ismert, hogy a divertikulitiszben a gyulladás kialakulásának hátterében álló mechanizmusok hasonlóak lehetnek a gyulladást gyulladásos bélbetegségben hajtó mechanizmusokhoz [Lahat et al. 2013]. Ez a hipotézis öt megállapításon alapul:

A divertikuláris betegség gyulladásos beszivárgást mutat a betegség súlyosságához kapcsolódva [Tursi és mtsai. 2008a, 2010].

A divertikuláris betegség a proinflammatorikus citokinek fokozott expresszióját mutatja, mint a tumor nekrózis faktor α [Tursi et al. 2012a, 2012b; Humes és mtsai. 2012].

Az elhízás a diverticulitis megismétlődésének kockázati tényezője az adipokinek és kemokinek proinflammatorikus hatása miatt [Batra és Siegmund, 2012].

A nemrégiben fennálló endoszkópos és szövettani gyulladásokat a közelmúltban a diverticulitis megismétlődésének fontos rizikófaktoraként azonosították [Tursi et al. 2013].

A betegek legfeljebb 20% -a panaszkodik tartós hasi fájdalmakról a diverticulitis műtéti kezelése után, és e betegek életminősége a műtét után lényegesen rosszabb [Bargellini et al. 2013]. Feltételezik, hogy a tartós tünetek a nyálkahártya biopsziákban megnövekedett neuropeptidekhez kapcsolódnak, amelyek tükrözhetik a korábbi akut gyulladás és tartós krónikus gyulladás megoldódását [Scarpa és mtsai. 2009].

Tehát ezek a feltételek mindegyike proinflammatorikus helyzetnek tekinthető, amelynél nagyobb a diverticulitis visszatérésének kockázata. A mesalazin alkalmazása érdekes terápiás eszköz lehet ilyen módon. A divertikuláris betegségben a mesalazin hatása szigorúan a proinflammatorikus pálya ellenőrzéséhez kapcsolódik (a gyulladásos infiltrátum csökkentése [Tursi és mtsai 2008b], a proinflammatorikus citokin expresszió csökkentése [Tursi et al. 2012], a fontos gyulladásos és fájdalom gének csökkentése, beleértve a válaszban részt vevőket is) baktérium ligandumokhoz [Smith és mtsai 2012]).

A mezalazint és prodrug balzsalazidját önmagában vagy antibiotikummal vagy probiotikumokkal kombinálva hatékonynak találták a diverticulitis megismétlődésének megakadályozásában [Tursi et al. 2002, 2007]. Nyílt tanulmányok azt is megállapították, hogy a mesalazin jobb, mint a rifaximin, mivel a mesalazin úgy tűnik, hogy képes csökkenteni az endoszkópos és szövettani gyulladásokat az akut diverticulitis támadása után [Lombardo és Lapertosa, 1991; Tursi és mtsai. 2013].

A legújabb kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok azt találták, hogy a mezalazin ígéretes a fájdalomcsillapításban és a gyomor-bélrendszeri tünetek csökkentésében mind tüneti, mind komplikált divertikuláris betegségben [Smith és mtsai. 2012; Kruis és mtsai. 2013] és utána, valamint egy akut divertikulitisz-epizód (Gaman és mtsai 2011). Sajnos kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok adatai a mesalazin hatékonyságáról a diverticulitis kiújulásának megelőzésében még mindig nem meggyőzőek (3. táblázat).

3. táblázat.

Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok mesalazinnal diverticulitisben.

Szerzők [év] Mesalamin (a felszabadulás típusa és az adagolás) VégpontokEredmények

Parente és mtsai. [2011]	Eudragit L (DIV/01-04 vizsgálat) (pentacol 1,6 g/nap × 10 nap/hónap 2 évig)	1. A diverticulitis megismétlődésének megelőzése 2. Az életminőség javítása	p = NS p = 0,021
Gaman és mtsai. [2011]	Granulátumok (Granustix 500 mg/nap × 2 év)	1. A diverticulitis előfordulásának megelőzése 2. A diverticulitis megismétlődésének megelőzése 3. A műtét megelőzése	p = 0,044 p = 0,001 p = 0,020
Raskin [2012]	MMX (PREVENT 1 vizsgálat) (Lialda 1,2 versus 2,4 versus 4,8 g/nap 2 évig)	A diverticulitis megismétlődésének megelőzése	p = NS
Kamm [2013]	MMX (PREVENT 2 próba) (Lialda 1.2 versus 2.4 versus 4.8 g/nap 2 évig)	A diverticulitis megismétlődésének megelőzése	p = 0,047 (csak 4,8 g/nap)
Stollman és mtsai. [2013]	Eudragit L (DIVA-vizsgálat) (asacol 2,4 g/nap × 3 hónap)	1. A tünetek a diverticulitis után kontrollálódnak 2. A diverticulitis megismétlődésének megelőzése	p = 0,03 p = NS

NS, nem jelentős.

A második vizsgálat az 514,7 ± 30,5 mg/nap mesalazingranulátumok és a placebó szerepét értékelte 120 kolonoszkópiával megerősített diverticulosisban szenvedő betegnél a divertikuláris betegség szövődményeinek megelőzésében 40,47 ± 1,28 hónapos követés során. Legalább egy diverticulitis fellángolása fordult elő mezalazint kapó betegek 33,82% -ánál, szemben a placebo csoport 53,84% -ával (p = 0,044). Az első fellángolásig eltelt idő szignifikánsan magasabb volt a mesalazin csoportban, mint a placebo csoportban (mesalazin 37,39 ± 1,8 hónap; placebo 23,09 ± 1,75 hónap; p = 0,001). A diverticulitis becsült RR értéke a placebo csoportban 2,47-szer magasabb volt, mint a mesalazin csoportban. A fellángolások száma a nyomon követés során szintén szignifikánsan alacsonyabb volt a mesalazin csoportban (mesalazin 0,9 ± 0,17; placebo 3,25 ± 0,46; p = 0,001), míg a műtét iránti igény a mesalazint kapó betegek 14,7% -ánál és a betegek 34,6% -ánál jelentkezett placebót kapott (p = 0,02) [Gaman és mtsai. 2011].

Ezen kiábrándító eredmények lehetséges magyarázata a próba tervezéséhez kapcsolódik. Ha a gyulladást tekintjük a betegség visszaesésének kulcsfontosságú tényezőjének, akkor ajánlatos a gyógyszert minden nap szedni, nem csak 3 hónapig (mint a DIVA-vizsgálatban) [Stolman et al. 2013] vagy 10 napig/hónapig (mint a DIV/09 vizsgálatban) [Parente et al. 2011]. Egy másik zavaró tényező lehet, hogy ezekben a kísérletekben különböző végpontok használhatók. Például a PREVENT 1 és 2 vizsgálatok a visszatérő diverticulitis objektív CT-vizsgálatának bizonyítékát használták végpontként, míg a DIVA-vizsgálat a folyamatban lévő tüneteket használta a kezelésre adott válaszként. E tekintetben a vizsgálatok eredményei nem hasonlíthatók össze.

Végül egy másik zavaró tényező az, hogy az eredmények a különböző vizsgált mesalazin-készítményektől függően eltérőnek tűnnek. Például a mesalazin szemcsék hatékonyabbnak tűnnek, mint a mesalazin Eudragit L [Parente és mtsai. 2011; Gaman és mtsai. 2011; Stollman és mtsai. 2013], míg a mesalazin MMX hatástalannak tűnik [ClinicalTrial.gov, 2012]. Miért pont ez a más viselkedés? Feltételezzük, hogy a mesalazin granulátumok hatékonysága összefüggésbe hozható az 5-amino-szalicilsav kiterjesztett felszabadulásával és a kibocsátás utáni magasabb nyálkahártyaszinttel [Brunner et al. 2003]. De ez nem magyarázhatja az MMX mesalazin kudarcát, amelynek hatékonyabban kellene felszabadítania a mesalazint a bal vastagbélben [Prantera et al. 2005]. Valószínűbb, hogy a mesalazint divertikuláris betegségben választják meg másként, mint a fekélyes vastagbélgyulladás esetén. Valójában a gyulladás jelentősen befolyásolja a vastagbél motilitását divertikuláris betegségben [Bassotti és Villanacci, 2012]; ily módon a mezalazin készítmények, amelyek a teljes vastagbélen keresztül szabadítják fel a gyógyszereket, hatékonyabbak lehetnek, mint a disztális felszabadító rendszerek.

Probiotikumok

A probiotikumok olyan élő mikroorganizmusok, amelyek elegendő mennyiségű fogyasztásuk esetén megváltoztathatják a gazdaszervezet mikroflóráját és specifikus egészségügyi előnyöket gyakorolhatnak az antibiotikum-rezisztencia kockázatának növelése nélkül [Isolauri et al. 2001]. Ezeket a mikroorganizmusokat különféle emésztési rendellenességek kezelésére és az antibiotikumokkal összefüggő emésztőrendszeri mellékhatások megelőzésére vizsgálták. Általában a Bifidobacterium spp., A Lactobacillus spp. Baktériumokat tartalmazzák. és bizonyos E. coli törzsek, valamint a kezdő élesztő Saccharomyces cerevisiae [Isolauri et al. 2001]. Úgy tűnik, hogy a probiotikus mikroorganizmusoknak többféle működési módjuk van, beleértve a kórokozó tapadásának gátlását, a nyálkahártya védekezésének javítását a szoros kereszteződés integritásának fokozásával, a baktériumok transzlokációjának csökkentésével, az immunglobulin A szekréció stimulálásával a Peyer foltokban és az immunrendszer aktivitásának fokozásával a pro és gyulladáscsökkentő citokinek [Gionchetti és mtsai. 2002]. Sőt, a probiotikumok szintén zavarhatják a kórokozók anyagcseréjét [Gionchetti és mtsai. 2002], és képesek helyreállítani az enterális flóra egyensúlyát, elsősorban a patogén Gram-negatív baktériumok számának csökkentésével [Bengmark, 1998; Sheth és Floch, 2006].

Az elmúlt években néhány nyílt vizsgálat értékelte a probiotikumok szerepét a divertikuláris betegség kezelésében (4. táblázat).