Akut hasnyálmirigy-gyulladás 2-es típusú cukorbetegséggel és antidiabetikus gyógyszerekkel társítva

Népességalapú kohorsz vizsgálat

Antonio Gonzalez-Perez, BPHARM, MSC 1, 2,
Raymond G. Schlienger, PHD, MPH 3 és
Luis A. García Rodríguez, MD, MSC 1

1 Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica, Madrid, Spanyolország;
2 Departamento de Genómica Estructural, Neocodex SL, Sevilla, Spanyolország;
3 Globális klinikai epidemiológia, Novartis Pharma AG, Bázel, Svájc.

Levelező szerző: Antonio Gonzalez-Perez, agonzalezceife.es .

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS Korábbi megfigyelési vizsgálatok az akut pancreatitis fokozott kockázatát találták a 2-es típusú cukorbetegek körében. Erről az összefüggésről és konkrétan az antidiabetikus kezelés szerepéről korlátozott információ áll rendelkezésre. Célunk tehát az akut pancreatitis kockázatának további felmérése volt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK A The Health Improvement Network adatbázis adatainak felhasználásával populációalapú eset-kontroll elemzést végeztünk 85 525 2-es típusú cukorbeteg páciens és 200 000 cukorbeteg egyén kohorszában, az általános populációból. Az alanyokat nyomon követték, hogy megállapítsák az akut hasnyálmirigy-gyulladás esetét.

EREDMÉNYEK 419 akut hasnyálmirigy-gyulladás esetet azonosítottunk, 243-at az általános populációban és 176-ot a diabéteszes kohorszban. Az előfordulási arány 30,1, illetve 54,0/100 000 személyév volt az általános populációban és a cukorbetegség kohorszában. A kohorszanalízisben az akut pancreatitis korrigált gyakorisági aránya a cukorbetegeknél az általános populációhoz viszonyítva 1,77 volt (95% CI 1,46–2,15). Ennek az összefüggésnek a nagysága csökkent a beágyazott eset-kontroll elemzés több tényezővel történő kiigazításával (korrigált esélyhányados 1,37 [95% CI 0,99–1,89]). Továbbá azt tapasztaltuk, hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázata csökkent az inzulinnal kezelt cukorbetegek körében (0,35 [0,20–0,61]).

KÖVETKEZTETÉSEK A 2-es típusú cukorbetegség az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatának enyhe növekedésével járhat. Azt is megállapítottuk, hogy a 2-es típusú cukorbetegség inzulinhasználata csökkentheti ezt a kockázatot. További összefüggések szükségesek ezeknek az összefüggéseknek a megerősítésére.

Az akut hasnyálmirigy-gyulladást a hasnyálmirigy akut gyulladásos folyamataként határozzák meg. Az akut pancreatitis előfordulása az általános populációban földrajzi eltéréseket mutat. Az irodalomban közölt előfordulási arány 4 és legfeljebb> 100 eset/100 000 emberév között mozog a nyugati világban (1–3). A nyugati országok adatai szerint az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulása az elmúlt 40 évben növekszik (3).

A növekedés oka ismeretlen. Egyidejű tendencia volt azonban a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás gyors, világszerte tapasztalható növekedése. A 2-es típusú cukorbetegséghez és az elhízáshoz kapcsolódó számos klinikai tényező ismert vagy feltételezett kockázati tényező az akut hasnyálmirigy-gyulladás (például epekő betegség) szempontjából. Ezért feltételezhető, hogy a 2-es típusú cukorbetegeknél az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázata magasabb lehet, mint az általános populációé (2). Eddig korlátozottak azok a tanulmányok, amelyek azt vizsgálták, hogy a cukorbetegség vagy az antidiabetikus kezelés működhet-e kockázati tényezőként az akut hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásában (2,4–6). Három megfigyelési tanulmány az akut hasnyálmirigy-gyulladás kb. 2-3-szoros megnövekedett kockázatáról számolt be a cukorbetegek körében (2,4,5). A vizsgálat célja az akut pancreatitis kockázatának további értékelése volt a 2-es típusú cukorbetegek és az antidiabetikus kezelés kapcsán.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Ez a populációalapú kohorszos vizsgálat beágyazott eset-kontroll elemzéssel az Egészségfejlesztési Hálózat (THIN) információin alapult. A THIN egy Egyesült Királyság longitudinális alapellátási orvosi nyilvántartási adatbázisa, amely diagnosztikai és felírási adatokat tartalmaz a háziorvosok által a rutinos klinikai ellátás részeként. A THIN-ben élő népesség reprezentatív az Egyesült Királyság általános népességéhez.

A forráspopulációba beletartoztak az összes olyan THIN-ben élő 20–79 éves egyének, akik legalább 2 évig irattak be háziorvosukhoz, és akiknek a vizsgálatba való belépés előtt legalább egy évvel a számítógépes fájlokban rögzítették az első receptet, és legalább egy egészségügyi kapcsolattal az elmúlt 2 évben. A vizsgálati időszak 1996. január 1-je és 2006. december 31-e volt. A vizsgálatba való belépés előtt kizártunk minden olyan személyt, akinek kórtörténetében rák (a nonmelanoma bőrrák kivételével) vagy hasnyálmirigy-betegség szerepel. Azokat a ≥70 éves személyeket, akiknek nyomon követése meghaladja az 1 évet, és kevesebb, mint két egészségügyi kapcsolattal rendelkeznek a nyomon követési időszak alatt, eltávolítottuk, mivel az adatok teljessége ebben az alcsoportban valószínűleg komolyan hiányos. Két kohortot azonosítottunk ezen forráspopuláción belül: a 2-es típusú cukorbetegség és a (cukorbetegség nélküli) általános populációs kohortot.

Megállapítottuk az összes beteget a vizsgálati bázison belül az adatbázisban rögzített cukorbetegség READ kódjával. A típus-specifikus READ-kódok (azaz azok, amelyek kifejezetten a cukorbetegség típusát jelzik), a diagnózis kora és az antidiabetikus farmakológiai kezelés egész életében fennálló története alapján a kezdeti 92 701, a diabétesz diagnózisával diagnosztizált beteget 7 176 közé tudtuk sorolni. (7,74%) 1. típusú és 85 525 (92,26%) 2. típusú cukorbetegségben szenvedő beteg. Ez utóbbi tartalmazta a 2-es típusú cukorbetegség kohortját (1. ábra).

Vizsgálja meg a kohorszokat és az akut hasnyálmirigy-gyulladás megállapítását.

Az általános populációs kohorszba 200 000 olyan személy került, amely véletlenszerűen mintát vett a forráspopulációból, és életkor, nem és naptári év szerint megegyezett a cukorbetegség kohorszával. Ugyanazokat a kritériumokat alkalmazták, mint a diabéteszes kohorsznál, azzal a további feltétellel, hogy a betegeknek mentesnek kell lenniük a cukorbetegség feljegyzett diagnózisától.

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás nyomon követése

Követtük a cukorbetegség és az általános populáció összes tagját attól a naptól kezdve, amikor az egyén teljesítette az összes alkalmassági kritériumot, a következő végpontok egyikének legkorábbi előfordulásáig: akut hasnyálmirigy-gyulladás, rák, 80. születésnap, halál, vagy a tanulmányi időszak vége. Felülvizsgáltuk a számítógépes betegprofilokat, szabad szöveges megjegyzésekkel, minden olyan személyről, aki hasnyálmirigy-gyulladásban szenved. Az összes lehetséges eset kézi áttekintése után az eseteket „nem megerősítettnek” minősítettük (és később kizártuk a vizsgálatból) azokban a helyzetekben, amelyekben az akut hasnyálmirigy-gyulladást eredetileg gyanították, de később kizárták, és olyan személyekben, akik teljesítették a kizárási kritériumot ( azaz rák vagy hasnyálmirigy-betegség elterjedt esete). Az összes fennmaradó esetet „megerősített” eseménynek tekintették, az esetek többségét (88%) jól dokumentálták; azaz az akut hasnyálmirigy-gyulladás epizódja vagy dokumentált sürgősségi felvételt és/vagy kórházi kezelést tartalmazott, vagy a diagnózist szakember állapította meg.

50 esetből álló véletlenszerű minta esetében kérdőívet küldtünk ki a beteg háziorvosainak is a diagnózis megerősítésére és az adott eseményhez kapcsolódó összes rendelkezésre álló kiegészítő adat rendelkezésre bocsátására. Érvényes információkat (kérdőíveket és további klinikai dokumentumokat) kaptunk 44 esetről, ami 88% -os válaszaránynak felel meg.

statisztikai elemzések

Kohorsz elemzés.

Az egyes vizsgálati kohorszokban a veszélyeztetett személyek idejét rétegek szerint osztályozták életkor, nem és naptári év szerint. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás kor- és nemspecifikus előfordulási arányát úgy határoztuk meg, hogy az egyes kohorszokban a megfelelő kockázati személyi időt nevezzük.

A cukorbetegséghez társuló 95% -os CI-vel rendelkező nyers és korrigált incidencia arányt (IRR) Poisson regressziós modell alkalmazásával számoltuk, a modellbe bekerült életkor, nem és naptári év. A potenciális interakciókat úgy vizsgáltuk, hogy ezeket a változókat interakciós kifejezésekként vettük be a modellbe.

Beágyazott eset-kontroll elemzés.

Ezenkívül beágyazott eset-kontroll elemzést végeztek, hogy részletesebben értékeljék a cukorbetegség és az antidiabetikus gyógyszerek szerepét az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatában. Azok a személyek, akiknél mindkét kohorszból igazolták az akut pancreatitis eseteket, esettanulmányként a diagnózis dátumát használták index indexként.

A kontroll alanyokat véletlenszerűen vettük mintába a két vizsgálati kohorszból, amelyekben a pancreatitis eseteit állapították meg. 5000 kontroll alanyból álló csoportot véletlenszerűen választottak ki az alkalmas személyi idő listájáról, és a gyakorisághoz illesztették a nemet, az azonos korú (± 1 év) és a naptári évet.

Minden eset- és kontrollalany esetében megállapítottuk a demográfiai (életkor, nem, Townsend-féle deprivációs index [7,8] és BMI) és életmódbeli tényezőket (pl. Dohányzás és alkoholfogyasztás), valamint általános társbetegségeket (pl. Krónikus állapotok és korábbi gasztrointesztinális gyomor-bélrendszeri megbetegedések). betegségek) az index időpontjában. Ezenkívül meggyőződtünk az antidiabetikus gyógyszerek expozíciójáról külön inzulin, metformin, szulfonilureák, tiazolidindionok és más antidiabetikus gyógyszerek (pl. Akarbóz, repaglinid és nateglinid) és más általános gyógyszerek vagy gyógyszercsoportok, köztük antibiotikumok, antidepresszánsok, kortikoszteroidok, sav-elnyomó gyógyszerek, nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), aszpirin, paracetamol, vérnyomáscsökkentők, lipidszint-csökkentők és hormonpótló terápia. A magánszemélyeket a jelenlegi felhasználók közé sorolták, ha az index dátumánál szedték a kábítószert, vagy az előző 30 napban vették be. Azokat, akik jelenleg nincsenek kitéve, de akik az index dátumát megelőző egy évben használták a kábítószert, a korábbi felhasználók közé sorolták. Mindenki mást nem használóként soroltak be. Megvizsgáltuk a gyógyszer időtartamának (3 év) hatását az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatára is.

Feltétel nélküli regressziós elemzéseket alkalmaztunk az esélyhányadok (OR) 95% -os CI-vel együtt történő értékelésére. A teljesen kiigazított modell magában foglalta az életkor és a nem egyező változókat, valamint az akut hasnyálmirigy-gyulladás következő előrejelzőit: dohányzási állapot, alkoholfogyasztás, ischaemiás szívbetegség, korábbi gyomor-bélrendszeri betegségek, antidiabetikus gyógyszerek, antibiotikumok, savszuppresszív gyógyszerek, NSAID-ok (beleértve az aszpirint és coxibok), paracetamol és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, BMI és Townsend deprivációs index. Az összes elemzést a Stata SE 10.0 (StataCorp, College Station, TX) segítségével végeztük.

EREDMÉNYEK

Kohorsz elemzés

Összesen 85 525, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget vontak be a kohorsz-elemzésekbe, a 200 000 gyakorisággal egyező egyén mellett az általános populációból. Az átlagos ± SD életkor a kezdő időpontban a 2-es típusú cukorbetegségben és az általános populációs kohorszban 61,2 ± 11,4, illetve 59,5 ± 12,8 év volt; A cukorbetegek 43,7% -a, az általános populációs kohorszban 43,5% nő volt. A követési idő teljes összege 325 990 személy-év volt a 2-es típusú cukorbetegségben és 807 453 személy-év az általános populációs kohorszban, ami 3,8, illetve 4,0 éves átlagos követési időnek felel meg. A nyomon követés során összesen 456 lehetséges akut pancreatitis esetet azonosítottunk, 261-et az általános populációban és 195-et a diabéteszes kohorszban.

A betegek számítógépes profiljának kézi áttekintése után 35 esetet soroltunk nem megerősített esetek közé (7,7%). A fennmaradó 421 esetet megerősített eseteknek minősítették.

A validációs vizsgálatban a 44 orvos közül 2 olyan személyt, akiről érvényes információkat kaptunk, úgy ítélték meg, hogy a háziorvosok nem erősítették meg. Ennek eredményeként a validációs vizsgálat 95,5% -os megerősítési arányt eredményezett. Ezt a 2 meg nem erősített esetet később kizárták, így a végső elemzésekbe 419 akut hasnyálmirigy-gyulladás esete került (243 eset az általános populációban és 176 eset a diabéteszes kohorszban). Az akut hasnyálmirigy-gyulladás megfelelő nyers előfordulási aránya a teljes populációban 30,1/100 000 személyév volt, a diabéteszes kohorszban pedig 54,0/100 000 személyév. A cukorbetegek és az általános populációs kohorsz szerint az életkor és nem szerint rétegzett előfordulási arányokat az 1. táblázat tartalmazza.

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulási aránya életkor és nem szerint a cukorbetegség nélküli populációban és a 2-es típusú cukorbetegekben (kohorszanalízis)

Ezek az eredmények az akut pancreatitis első epizódjának 79% -kal megnövekedett kockázatát jelentik a 2-es típusú cukorbetegek körében az általános populációhoz képest (nyers IRR 1,79 [95% CI 1,48–2,18]). Mivel a két kohorsz gyakorisága megegyezett, nagyon hasonló eredményeket kaptunk, amikor a Poisson regressziós modell illesztésével megbecsültük az életkor, a nem és a naptári évhez igazított IRR-t (1,77 [1,46–2,15]).

A növekvő életkor az akut hasnyálmirigy-gyulladás magasabb kockázatával járt együtt a teljes kohorszban. Az évesekkel összehasonlítva Nézze meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A cukorbetegséggel, antidiabetikus gyógyszerekkel és egyéb tényezőkkel járó akut pancreatitis kockázata (beágyazott eset-kontroll elemzés)

Az antidiabetikus szereket használók között az inzulin jelenlegi felhasználóinak csökkent az akut pancreatitis kockázata (korrigált OR 0,35 [95% CI 0,20–0,61]) a nem használókhoz képest. Ezenkívül a szulfonilkarbamidok korábbi alkalmazása az akut hasnyálmirigy-gyulladás jelentős kockázatnövekedésével járt, összehasonlítva a nem használókéval (2,58 [1,34–4,96]). Egyébként az antidiabetikus gyógyszerek expozíciója nem volt érdemben összefüggésben az akut pancreatitis kockázatával (2. táblázat).

Megvizsgáltuk a kezelés időtartamának hatását a jelenlegi antidiabetikus szerhasználók körében is (3. táblázat). Az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatának csökkenését figyelték meg az inzulin időtartamának minden különböző rétegében, hasonló összefüggési mértékben, ami az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatának 60–70% -os csökkenését jelentette. Érdekes, hogy a metformin és a szulfonilureák, amelyek összességében nem tűntek összefüggésben az akut hasnyálmirigy-gyulladással, csökkent, illetve megnövekedett kockázatokkal jártak, de csak ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú fogyasztói körében. A többi vizsgált antidiabetikus gyógyszer (tiazolidinedionok és mások) egyik elemzésében sem találtak összefüggést akut hasnyálmirigy-gyulladással, bár számuk lényegesen kisebb volt.

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázata és az antidiabetikus gyógyszerek jelenlegi alkalmazásának időtartama (beágyazott eset-kontroll elemzés)

A cukorbetegek körében a metformin és a szulfonilureák voltak a két leggyakrabban felírt gyógyszer, majd az inzulin. A kontroll alanyok közül a cukorbetegek 73% -a részesült specifikus antidiabetikus gyógyszeres kezelésben az index időpontjában. A fennmaradó 27% nem részesült jelenleg antidiabetikus gyógyszeres kezelésben. A kezelt diabéteszes betegeknél az akut hasnyálmirigy-gyulladás esetében 1,19 [95% CI 0,91–1,55] korrigált OR volt az általános populációhoz viszonyítva, míg azok, akik nem részesültek antidiabetikus gyógyszeres kezelésben (1,49 [1,06–2,08]), úgy tűnt, összpontosítják a megnövekedett kockázatot cukorbetegséggel társítva. Ez a különbség azonban nem volt statisztikailag szignifikáns (P = 0,21). Ezen túlmenően az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázata jelentősen megnőtt a jelenlegi dohányosok, a ≥30 egység alkoholt hetente szedők, a korábban már gyomor-bélrendszeri betegségben szenvedők, valamint a paracetamol és ACE-gátlók jelenlegi használói között (2. táblázat).

KÖVETKEZTETÉSEK

Ennek a vizsgálatnak az eredményei megerősítik a 2-es típusú cukorbetegséghez társuló akut hasnyálmirigy-gyulladás túlzott kockázatát, amelyről korábban más megfigyelési tanulmányokban beszámoltak (2,4,5). Valójában a kohorsz-elemzés statisztikailag szignifikánsan 77% -kal megnövelte az akut pancreatitis kockázatát, amely előzőleg cukorbetegséggel társult. Ez évente ∼23 további esetet jelent minden 100 000 cukorbeteg beteg esetében. Ennek az összefüggésnek a nagysága azonban csökkent, amikor egy többváltozós modellben más kockázati tényezőkhöz igazították, és a beágyazott esetek kontroll elemzésében határjelzővé vált.

Az általános populációs kohorszból származó adataink megismételhetik a korábbi epidemiológiai vizsgálatok eredményeit, amelyek azt mutatják, hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulása az életkor előrehaladtával növekszik, és általában magasabb a férfiaknál, mint a nőknél (1,11,12). Ezenkívül az általános populációban talált előfordulási arány összhangban van egy nemrégiben angliai tanulmány eredményével (13).

A vizsgált egyéb kockázati tényezők közül azt tapasztaltuk, hogy korábban beszámolt kockázati tényezők, mint például a dohányzás (5), az alkoholfogyasztás (1,14) vagy az ACE-gátlók használata (15,16), megismétlődtek tanulmányunkban. A korábbi vizsgálatokhoz hasonlóan a paracetamolnak való kitettség fokozott hasnyálmirigy-gyulladás kockázatával is társult (15).

A mostani tanulmánynak számos erőssége van. Először is, egy nagy adatbázison alapul, dokumentáltan magas adatminőséggel és teljességgel (17–19). Másodszor, részletes információk álltak rendelkezésre a fontos életmódbeli tényezőkről, a társbetegségekről, az egyidejű gyógyszeres terápiákról és a BMI-ről. Harmadszor, felülvizsgáltuk a számítógéppel észlelt potenciális esetek betegprofiljait, a szabad szöveges megjegyzésekben szereplő összes további információval együtt, és véletlenszerű mintában igazoltuk az eset állapotát a háziorvosi irodákban rendelkezésre álló eredeti orvosi dokumentumok elérésével. Negyedszer, megismételhetnénk más vizsgálatok eredményeit a különféle társbetegségek és/vagy expozíciók összefüggésével és az akut pancreatitis kockázatával kapcsolatban.

A tanulmánynak azonban vannak korlátai is. Bár kiigazítottuk elemzéseinket az akut hasnyálmirigy-gyulladás különféle lehetséges kockázati tényezői szempontjából, lehetséges, hogy még mindig van némi fennmaradó zavar, amelyet nem vettünk figyelembe. Sőt, a jelentés során számos tényező eredményeit mutatjuk be, ideértve az életmódot, a komorbiditást és a gyógyszeres terápiákat (valamint a gyógyszer különböző időtartamát). Ez az implicit többszörös teszt növelheti az egész vizsgálatra kiterjedő I. típusú hibát. Ezt szem előtt kell tartani, amikor ezeket az eredményeket értelmezzük, és még inkább azoknál a szubbanalíziseknél, amelyek nem tartoznak a vizsgálat fő céljához. Ezen megállapítások feltáró jellege miatt azonban nem tartottuk szükségesnek a többszörös összehasonlításhoz történő alkalmazkodást.

Összefoglalva, megmutattuk, hogy a 2-es típusú cukorbetegség az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatának enyhe növekedésével járhat. Megállapítottuk azt is, hogy az inzulin alkalmazása 2-es típusú cukorbetegségben csökkent kockázattal járhat. További megfigyelések szükségesek e megfigyelt összefüggések megerősítésére.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Novartis Global Clinical Epidemiology támogatta.

A cikk szempontjából releváns egyéb lehetséges összeférhetetlenségről nem számoltak be.