Anti-ateroszklerózis vagy nincs anti-érelmeszesedés

Sejtbiológiai Tanszékről, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Charlestown, Boston, MA.

Bevezetés

Lásd a kísérő cikket a 455. oldalon

Egereken és nem humán főemlősökön végzett kísérletek számos laboratóriumban kimutatták, hogy az antiszensz gátlás vagy kiütés által végzett miR-33 antagonizmus a keringő HDL-C emelkedését, valamint a makrofág koleszterin kiáramlását és a reverz koleszterin transzportját eredményezi. 2–5,8,11 Ez azt sugallta, hogy a miR-33-célzó antiszensz oligonukleotidok új terápiás stratégiaként szolgálhatnak az érelmeszesedés csökkentésében. Az LDL receptor (LDLr -/-) knockout (KO) egér ateroszklerózis modelljének felhasználásával Rayner és mtsai 8 nemrégiben kimutatták, hogy egy 4 hetes anti-miR-33 kezelés nemcsak megemelte a HDL-C szintet, hanem szembeötlő ~ 35 A megállapított, étrend által gyorsított, érelmeszesedéses elváltozások% -os regressziója. Ebben a rövid távú vizsgálatban nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns hatást más lipid paraméterekre, beleértve a keringő triglicerideket.

Bár ezek a tanulmányok egyértelműen bizonyítják a miR-33 antagonizmus regresszív hatását a kialakult érelmeszesedésre, nem volt ismert, hogy a miR-33 gátlása is ellensúlyozhatja-e az érelmeszesedés progresszióját. Ezenkívül a miR-33 antiszensz alapú antagonizmusról nem végeztek longitudinális vizsgálatot ateroszklerózis modellben, és a lehetséges kardiovaszkuláris előnyök időtartama és az, hogy a hosszú távú kezelés után jelentkezhetnek-e káros hatások, nem volt ismert.

Ebben a számában Arteriosclerosis, trombózis és érbiológia, Marquart és munkatársai 12 hosszú távú (12 hét) anti-miR-33 kezelés hatásait vizsgálták LDLr KO egerekben, amelyek nyugati típusú aterogén étrendet tápláltak. Eredményeik azt mutatják, hogy a miR-33 antiszensz kezelés a várakozásoknak megfelelően megemelte az ABCA1 máj expresszióját, valamint néhány további validált metabolikus célpontot (pl. CPT1α). Míg a keringő HDL-C szint a kezelés kezdeti 2 hetes chow-táplálási szakaszában megemelkedett, a szerzők meglepő módon azt tapasztalták, hogy ez az antimiR-33-függő növekedés nem volt fenntartható a magas koleszterinszintű western típusú étrendre való áttérés után. 12 hét.

Csábító feltételezés, hogy a magas zsír-/koleszterintartalmú étrenddel táplált állatokban az antimiR-33 HDL-C-szintre gyakorolt hatásának hiánya a homeosztatikus visszacsatolási mechanizmusoknak köszönhető, mivel az anyagcsere-homeosztázist erősen szabályozott és bonyolult visszacsatolás tartja fenn. feed-forward áramkörök (pl. az SREBP2 áramkör koleszterin visszacsatolásának gátlása). Talán meg kell vizsgálni egy szakaszos kezelési rendszert annak megállapítása érdekében, hogy csökkenthető-e a negatív visszacsatolási hurok potenciális hatása, amely korlátozhatja az anti-miR-33 hatékonyságát? Alternatív megoldásként Marquart és mtsai 12 eredményei azt sugallják, hogy a jövőbeli vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk, hogy az anti-miR-33 kezelés a leghatékonyabb lehet-e, ha étrendmódosítással párosul (pl. Alacsony zsírtartalmú/koleszterinszintű étrendre váltás, mint Rayner és mtsai 8). ).

A HDL-C szintre gyakorolt tartós hatás hiánya mellett a Marquart és mtsai 12 tanulmány arról a meglepő megállapításról is beszámolt, hogy a keringő trigliceridek a 12 hetes anti-miR-33 kezelés végén jelentősen megemelkedtek. Ezenkívül az állatok testtömege növekedni látszott, bár a tendencia statisztikailag nem volt szignifikáns. Végül, és ami a legfontosabb, nem volt jelentős változás az ateroszklerózis progressziójában a 12 hetes anti-miR-33 kezelést követően ebben a modellben, magas zsírtartalmú, magas koleszterinszintű aterogén étrenden. Noha az anti-miR-33 kezelés hatásának hiánya az érelmeszesedésre összhangban van a HDL-C szintre gyakorolt hatás hiányával, a trigliceridek emelkedését nehéz megmagyarázni, különösen mivel a zsírsav β-oxidációs faktor és a miR-33 a cél CPT1α az anti-miR-33-val kezelt állatok májában emelkedett.

Ezek az eredmények összességében aggályokat vetnek fel az anti-miR-33 kezelés hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatban, mint terápiás megközelítéssel az érelmeszesedés és a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében. Nyilvánvaló, hogy további vizsgálatokra van szükség annak megértéséhez, hogy mechanisztikus szinten miért korlátozott az anti-miR-33 hatékonysága ilyen körülmények között az LDLr KO modellben, valamint a nemkívánatos következmények, például az emelkedett trigliceridszint és a testtömeg molekuláris alapjai.

Számos figyelmeztetés van azonban ezekre a tanulmányokra. Először, Horie és munkatársai nemrégiben végzett tanulmánya kimutatta, hogy a miR-33 KO egerek keresztezése ApoE null állatokkal nemcsak megemelkedett keringő HDL-C-hez vezetett, hanem erősen csökkentette az ateroszklerózist, amelyet általában Apo -/- egereknél láttak nyugati típusú étrenddel. . Ezek az eredmények összhangban vannak a miR-33 szerepével abban, hogy hozzájáruljon az érelmeszesedés progressziójához ebben a modellben. A Marquart és mtsai 12 vizsgálattal ellentétben Horie és mtsai 13 szintén nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns triglicerid-növekedést a miR-33/ApoE kettős KO állatokban egy nyugati típusú étrenden. Ez együtt azt sugallja, hogy a különböző egér-atherosclerosis modellek eltérő válaszokkal reagálhatnak a miR-33 antagonizmusra, vagy hogy a miR-33 KO-ja az antiszensz gátlástól eltérő hatásokat produkálhat.

Összefoglalva, bár a miR-33-célzó antiszensz oligonukleotidok, mint új ateroszklerózis terápiás stratégia, jelentős izgalmat váltottak ki a szív- és érrendszer területén, Marquart és munkatársai tanulmánya ebben a Arteriosclerosis, trombózis és érbiológia azt javasolja, hogy óvatosság szükséges, és sok további munkára van szükség annak megállapításához, hogy a miR-33 antagonizmus valóban hatékony és biztonságos atherosclerosis-kezelést jelenthet-e emberekben.

A finanszírozás forrásai

Ezt a munkát az NIH R01 DK094184 támogatása támogatta.