Áttekintés az aszpirin és a csontegészség kapcsolatáról

1 Farmakológiai Tanszék, Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Center, Cheras, Kuala Lumpur, Malajzia

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A vázszövet homeosztázisát háromféle csontsejt vezérli, különböző nemzetségekből. A csontképződésért felelős oszteoblasztok olyan mezenkimális őssejtekből származnak, amelyek expresszálják a transzkripciós faktorokat, a runt-függő 2-es faktort és az osterixet. A csontreszorpciót irányító osteoclastok hematopoietikus őssejtekből származnak, és olyan egyedi markereket expresszáltak, mint a kalcitonin receptor (CTR), a tartarát-rezisztens savas foszfatáz (TRAP) és a katepszin-K (CTSK). Az oszteociták terminálisan differenciált oszteoblasztok, amelyek a csontmátrixban kapaszkodnak el, és képesek felépíteni és megemészteni a csontot, és befolyásolni más csontsejtek aktivitását. Az oszteoblasztok és az oszteociták közötti áthallást különféle sejtközi jelátviteli molekulák közvetítik. Az oszteoblasztok a kappa-B (RANK) magfaktor ligandum (RANKL) receptoraktivátorát szekretálják, amely kötődik a pre-oszteoklasztok RANK-jához és serkenti azok oszteoklasztokká történő differenciálódását. Az osteoblastok emellett csalagreceptorként működő oszteoprotegerint (OPG) is felszabadítanak, hogy a RANKL-hez kötődjenek, és ezáltal gátolják az oszteoklasztok differenciálódását (áttekintve: [1, 2]).

A csontanyagcserét számos endogén és exogén tényező befolyásolja [3]. A prosztaglandin E2 (PGE2), a ciklooxigenáz (COX) által szintetizált gyulladásos citokinek előfutára, a csontanyagcserét befolyásoló tényezők egyike [4]. Alapvető fontosságú az oszteoblaszt és a csontszövet kialakulásához, és befolyásolja az oszteoklaszt képződését, esetleg a RANKL-OPG tengely megváltoztatásával [5–9]. A prosztaglandin E2 létfontosságú az osteocytákban a mechanikus jelek transzdukciójában is [10].

Ennek a felülvizsgálatnak az volt a célja, hogy összefoglalja az aszpirin csontrendszerre gyakorolt hatásaival kapcsolatos jelenlegi bizonyítékokat. A csontritkulás az időseket érintő metabolikus csontrendszeri betegség, amelyet a csont egyensúlyhiányos átalakítása jellemez, amelynél a csontreszorpció sebessége nagyobb, mint a csontképződés [16]. Osteoporotikus töréshez vezet, amely jelentős halálozást és morbiditást okoz a betegek körében [17–19]. Mivel az idős lakosság valószínűleg aszpirint használ a betegségek elsődleges megelőzésére, fontos tudni, hogy az aszpirin milyen hatást gyakorol csontjaik egészségére.

2. Irodalomkeresés

Irodalomkeresést a 2016/15/7–15/8/2016-os időszakban hajtottunk végre a PubMed, a Scopus és a Web of Science segítségével „aszpirin VAGY szalicilát sav” és „csontritkulás” kulcsszavakkal. Megkapták a releváns, angolul vagy mandarin nyelven írt kutatási cikkeket. Ebben az áttekintésben humán, állat- és sejtmodellekkel kapcsolatos vizsgálatokat vontak be.

3. Az aszpirin hatása a csontsejtekre

Az aszpirin dózisfüggően csökkentette a TRAP pozitív sejtek képződését a RAW 264.7 makrofág sejtvonalból és az oszteoklaszt markerek, nevezetesen a TRAP, CTSK, MMP-9 és CTR mRNS expresszióját [20]. Az aszpirin osteoclast-szerű sejtekre gyakorolt gátló hatását a kappa-B (NF) nukleáris faktorκB) rendszer [20]. Az NFκA B a gyulladásos citokinek szintézisében fontos transzkripciós faktor [21]. Aktiválásához természetes inhibitora, az IKB lebomlása szükségesα, valamint a sejtmagba történő transzlokációja a célgének transzkripciójának aktiválása érdekében [22]. Az aszpirin elnyomta az IKB foszforilációját és lebomlásátα valamint a p50/p65 és a kapcsolódó ERK, p38 és JNK sejtjelző molekulák foszforilezése [20]. A p65 nukleáris transzlokációját a RAW 264,7 sejtek aszpirinnel történő inkubálása is gátolta [20].

Az aszpirin elősegítheti a csontvelő mesenchymalis őssejtek (BMMSC), az oszteoblasztok őssejtjének túlélését [23]. Az aktivált T-limfociták Fas/Fas ligandum (FasL) kölcsönhatással indukálták a BMMSC apoptózisát, ezáltal a T-sejtek FasL-t, az oszteoblasztok pedig Fas-t expresszáltak [23]. Az aszpirinről kiderült, hogy megakadályozza a BMMSC Fas-indukálta apoptózisát [23]. Emellett fokozta a telomeráz aktivitását és növelte a BMMSC telomerhosszát, elősegítve ezzel túlélésüket [23]. Ugyanakkor fokozta a RUNX2, ALP és osteocalcin expresszióját, és megkönnyítette a foszfo-béta-katenin lebomlását, ezáltal növelve az oszteoblasztok képződéséhez elengedhetetlen Wnt jelátviteli utat [23].

Összefoglalva, az aszpirin az NF gátlásával megakadályozhatja az oszteoklaszt képződésétκB útvonalat és fokozza az oszteoblaszt kialakulását azáltal, hogy megakadályozza progenitor őssejtjének apoptózisát és stimulálja a preoszteoblaszt differenciálódását (1. ábra).

4. Az aszpirin hatása az oszteoporózis állatmodelljére

Az aszpirin csontra gyakorolt hatását vizsgáló legkorábbi állatkísérletet Waters et al. Vizsgálatuk során a 14 hetes nőstény kutyákat, akiket végtagvégi immobilizációnak vetettek alá, 28 órán keresztül nyolc óránként 25 mg/kg aszpirinnel kezeltek [24]. Megfigyelték, hogy az immobilizáció a tibialis metaphysealis régió normalizált csontartalmának jelentős csökkenését és az immobilizált végtag csontjában a PGE szint növekedését okozta a mobil végtaghoz képest [24]. Az aszpirin-kezelés ezeknél az állatoknál jelentősen csökkentette a csontvesztés és a PGE szintjét [24].

A petefészek-eltávolítás által kiváltott csontritkulás a csontvesztés egyik kedvelt állatmodellje, mivel reprezentálja az emberi csontritkulás leggyakoribb okát, vagyis a posztmenopauzális osteoporosist. Chen és mtsai. 8,93, 26,79 és 80,36 mg/kg/nap dózisú aszpirint adtak be három hónapos petefészek-eltávolított patkányoknak [25]. Mindhárom kezelési csoport szignifikánsan magasabb csigolyacsont ásványi sűrűség (BMD) értéket mutatott az ovariectomizált kontrollhoz képest. A röntgen mikrotomográfia (mikro-CT) szintén szignifikáns javulást tárt fel a csontok szerkezeti indexeiben és a térfogati BMD-ben a három aszpirin-dózissal kezelt patkányban [25]. A csontszerkezet pozitív változásai a csont magasabb biomechanikai szilárdságává váltak, amit a kezelt patkányok gerinc- és femorális terhelésének megnövekedett értéke jelez az ovariectomizált kontrollokhoz képest [25]. Az aszpirin csontra gyakorolt hatása ebben a vizsgálatban dózisfüggő volt [25].

Yamaza és mtsai. kimutatta, hogy az egerek három hónapos kezelése 0,6 mg/ml aszpirinnel megakadályozta az ovariectomia miatti trabecularis és korticalis sűrűség elfajulását [23]. Az egereket az áldozat előtt egy hónappal petefészekektől eltávolítottuk. Az aszpirin-kezelés csökkentheti a szérum RANKL-t és növelheti az OPG-szintet [23]. Az immunhisztokémiai festés markáns csökkenést mutatott a TRAP-val pozitívan festett sejtek számában az aszpirinnal kezelt egerek sípcsontjában, ami kevesebb osteoclast képződést jelez [23].

Az aszpirin és más antioszteoporotikus rezsimek (hormonok és őssejt-terápia) kombinációs hatásait több kutatócsoport is megvizsgálta. Diethylstilboestrol (DES) közötti csontvédő hatások (30 μg/kg/nap) és a DES kombinációja (10 μg/kg/nap) és aszpirint (kilenc mg/kg/nap) 90 napig négy hónapos petefészek-eltávolított patkányokban hasonlítottuk össze [26]. A dietil-sztil-ösztrol szintetikus ösztrogén volt, amelyet ebben a tanulmányban alkalmaztak az ösztrogén-helyettesítő terápia utánozására. Mindkét kezelési csoport javulást mutatott a csont szerkezeti indexeiben, valamint csökkentette az osteoclast számát és kerületét, amelyet csont hisztomorfometriai technikákkal értékeltek [26]. Mindazonáltal csak a nagy dózisú DES-vel kezelt patkányok mutattak szignifikáns növekedést a jelzett kerület százalékában [26]. A bal combcsont csontásványi sűrűsége mindkét csoportban szignifikánsan magasabb volt az ovariectomizált kontrollokhoz képest [26]. Ugyanebben a vizsgálatban megmérték a patkányok lipidprofilját [26]. Mindkét csoport csökkentette az összkoleszterinszintet, de nem befolyásolta a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet [26]. A kombinált terápia alacsony sűrűségű lipoproteinszint-csökkentő hatása nagyobb volt, mint a nagy dózisú DES [26]. Ezenkívül csak a kombinált terápia csökkentette a triglicerid szintet patkányokban [26].

Wei és mtsai. három hónapos petefészek-eltávolított patkányokban 12 héten át vizsgálták a lazac kalcitonin (2 U/kg/nap), az aszpirin (34,4 mg/kg/nap) vagy mindkettő csontra gyakorolt hatását [27]. Mindhárom kezelési rend megakadályozta a csigolya BMD csökkenését az ösztrogénhiány miatt, de a kombinált kezelés hatása magasabb volt az egyes kezelésekhez képest [27]. A megnövekedett csontforgalmat a szérum csontképző markerek, az alkalikus foszfatáz, az I. típusú prokollagén C-terminális propeptid és az osteokalcin, valamint az I. típusú csontfelszívódási marker kollagén térhálósított telopeptidek jelzik, mindhárom kezelési csoportban elnyomták [27]. Az aszpirin önmagában és a kombinált kezelés szintén fokozta a comb merevségét és a végső terhelést [27]. Az aszpirin csontvédő hatását ebben a vizsgálatban az oszteoklaszt képződésének csökkent ingereinek tulajdonították, amelyet a csontban az mRNS és a RANKL fehérje expressziójának csökkenése jellemezte [27]. Másrészt a kalcitonin képes volt növelni az OPG mRNS-jét és a fehérje expresszióját a csontban. A kombinált kezeléssel kezelt patkányok mindkét cselekedetnek hasznot húztak, ezáltal nagyobb OPG/RANKL arányt mutatnak az egyes kezelésekhez képest [27].

Liu al. nyolc hetes patkányokat, akiknél megállapított csontvesztés volt (a kezelés előtt négy héttel ovarektomizálták), allogén zsíros őssejtekkel (6 × 106 sejt; a kezelés teljes időtartama alatt négyszer adták be), aszpirinnel (100 mg/testtömeg-kg; napi), vagy aszpirin és őssejtek 12 hétig [7]. Az aszpirin önmagában javította a mikro-CT-vel értékelt csontstrukturális indexeket, de nem változtatta meg a csontképződési sebességet és a csontforgalom markereit az ovariectomizált kontrollokhoz képest [7]. Emellett jelentősen megemelte a szérum kalciumszintet és csökkentette a gyulladásos citokin szinteket (alfa tumor nekrózis és gamma interferon) [7]. Az őssejtet kapó patkányok önmagukban hasonló változásokat tapasztaltak, mint az aszpirincsoport, nagyobb mértékben javultak a csontképződési sebesség és a prokollagén I N-terminális peptid (csontképződési marker) [7]. A kombinált kezelési változások okozta pozitív váltakozások felülmúlják az egyes kezeléseket. További vizsgálatok kimutatták, hogy az aszpirin megkönnyítette az őssejtek migrációját és elhelyezkedését [7]. Egy kapcsolódó tanulmányban Yamaza és mtsai. jelezte, hogy az aszpirin növelheti a csontvelő mesenchymális őssejtekkel átültetett immunhiányos patkányok csontképző képességét [23].

5. Az aszpirinhasználat és a csontok egészségének kapcsolata az epidemiológiai vizsgálatban

7786 65 éves vagy annál idősebb kaukázusi nő bevonásával végzett osteoporotikus törések multicentrikus vizsgálatában Bauer et al. megfigyelték, hogy a csípő és a gerinc BMD-je magasabb volt azoknál a nőknél, akik aszpirint alkalmaztak hetente 5–7 alkalommal, összehasonlítva a nem használókkal, miután a zavarókra alkalmazkodtak [30]. Azoknál a nőknél, akik több mint egy évig használtak aszpirint, a csípő és a gerinc BMD-je is magasabb volt, mint a nem használóké [30]. Az aszpirin alkalmazása azonban nem társult a csípő négyéves töréskockázatához [relatív kockázati arány: 1,1 (95% CI: 0,7–1,6)] vagy az összes nem spinális töréshez [relatív kockázati arány: 1,0 (95% CI: 0,8) –1.2)] [30]. Ez a tanulmány figyelemre méltó volt a nagy mintaméret és a zavaró tényezők, például az osteoarthritis jelenléte miatt történő igazítás miatt, amelyről ismert, hogy növeli a betegek BMD-jét. Mindazonáltal az aszpirin vagy az NSAID használatát önállóan jelentették be, így lehetséges volt a felidézési torzítás [30]. Az eredményeket nehéz lehet extrapolálni más populációkra, mert az alanyok mindegyik kaukázusi nő volt [30].

Hasonlóan a dán Osteoporosis Prevention Study-ban, melyben 2101 45–58 éves nő vett részt, Vestergaard et al. kimutatta, hogy az egész test, az ágyéki gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a disztális alkar BMD nem különbözött az aszpirint használók és a nem használók között a kiinduláskor [31]. A gerincvelő BMD csökkenésének kiigazítatlan mértéke alacsonyabb volt az aszpirinhasználóknál, de a jelentőség többszörös kiigazítás után elveszett [31]. Tízéves nyomon követésből kiderült, hogy az aszpirin használata nem jár a törés kockázatával [veszélyességi arány: 0,94 (95% CI: 0,66–1,33)] [31]. Ez egy nagy tanulmány, viszonylag hosszú utánkövetési idővel. Azonban az alanyok mind kaukázusi nők voltak, így a megállapítások extrapolálása továbbra is kérdés volt.

Egészségügyi, öregedési és testösszetételi vizsgálatban 2853 alany (50,5% férfi, 49,5% nő; 43,1% afroamerika, 56,9% kaukázusi) vett részt, átlagéletkora 73,6 év (70–19 év), Carbone et al. megállapította, hogy a teljes test BMD szignifikánsan magasabb volt a csak aszpirint és az aszpirint plusz relatív COX-2 szelektív NSAID-okat használó személyeknél [32]. A mindkét drogot használó alanyoknál magasabb volt a teljes csípő BMD is [32]. Ezenkívül az aszpirint önmagában vagy relatív COX-1 vagy COX-2 szelektív NSAID-okkal egyidejűleg használó személyeknél magasabb volt a kortikális és trabekuláris BMD, amelyet kvantitatív komputertomográfiával értékeltek [32]. Azoknál az alanyoknál, akik legalább egy évig használták a gyógyszereket, az egész test BMD-je magasabb volt a relatív COX-2 szelektív NSAID-k aszpirint használóinál, és a csípő BMD magasabb volt a relatív COX-1 szelektív NSAID-ok aszpirin-használóinál [32]. A tanulmány erőssége a vizsgálati alanyok összetétele volt, amely magában foglalta a férfiakat és a nőket, valamint két külön etnikai csoportot. Az ok-okozati összefüggést azonban keresztmetszeti vizsgálattal lehet megoldani, és a törés kockázatát nem vették fel végpontként.

Eset-kontroll vizsgálatban [124 655 eset 43,44 (SD = 27,39) éves; 373 962 kontroll 43,44 éves (SD = 27,39) éves], Vestergaard et al. megállapította, hogy a csonttörések kockázata csökkent az alacsony dózisú aszpirin alkalmazásával [esélyhányados: 0,93 (95% CI: 0,91–0,96)], miután több zavaróhoz igazodott [33]. A módosított modellben az aszpirin egynél több meghatározott napi dózist (1 DDD/nap) társított a törések fokozott kockázatához [páratlan arány: 1,17 (95% CI: 1,02–1,34)] [33]. Alacsony dózisú aszpirin 0,5 vagy kevesebb DDD/nap [esélyhányados: 1,10 (95% CI: 1,01–1,20)] és 0,51 és 1 DDD/nap között [esélyhányados: 1,17 (95% CI: 1,08–1,27)] csontritkuló csípőtöréssel is társul [33]. Mivel esetkontroll-tanulmány volt, sok zavaró tényezőhöz, például a gyógyszer megfelelőségéhez nem lehetett hozzáférni.

Összességében az emberi epidemiológiai vizsgálatok az aszpirin kismértékű pozitív hatását sugallják a BMD-re. A töréskockázatra gyakorolt hatása azonban a nullától a magasabb kockázatig terjedt (2. táblázat). Mindezek a vizsgálatok megfigyelési jellegűek; ezért a megállapítások legjobb esetben hipotézist generálnak. Figyelembe véve az aszpirin esetleges kisméretét és káros hatásait, nehéz lesz randomizált, kontrollált vizsgálatot végrehajtani az aszpirin BMD-re és törési kockázatra gyakorolt hatásának tesztelésére. Nagyobb prospektív vizsgálatokból további adatokra van szükség az aszpirin csontok egészségére gyakorolt hatásainak megerősítéséhez.

6. Jövőbeli kutatási perspektíva

7. Következtetés

Sejt- és állatkísérletekből származó bizonyítékok arra utalnak, hogy az aszpirinnak csontvédő hatása van. Az aszpirin elősegítheti az oszteoblaszt prekurzor őssejtek túlélését és az oszteoblaszt differenciálódását. Gátolja az NF-et isκB útvonal, csökkenti a RANKL expresszióját és növeli az OPG értékét, ezáltal elnyomva az oszteoklaszt differenciálódását. Így a csontvesztésnek kitett aszpirinnel kezelt állatoknál megakadályozható a csontok egészségének romlása. Az aszpirin csontvázhatása emberben korlátozott és meggyőző. Az aszpirin növelheti a felhasználók csontásványi sűrűségét, de ez nem jelenti a törések megelőzését. A szélesebb körű prospektív epidemiológiai vizsgálatok adatai elengedhetetlenek az aszpirin használata és a törés közötti kapcsolat igazolásához.

Versenyző érdekek

A szerző nem jelent be összeférhetetlenséget.

Köszönetnyilvánítás

A szerző köszönetet mond a Malajziai Universiti Kebangsaan-nak a tanulmány finanszírozásáért a Young Investigator’s Research Grant (GGPM-2015-036) és az Fundamental Research Grant (FF-2016-119) révén.