Az A-vitamin, mint az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek kulcsszabályozója: Bizonyítékok elhízott patkánymodellből

Shanmugam M. Jeyakumar

Lipid Biokémiai Osztály, Nemzeti Táplálkozástudományi Intézet (ICMR), Hyderabad, India

Ayyalasomayajula Vajreswari

Lipid Biokémiai Osztály, Nemzeti Táplálkozástudományi Intézet (ICMR), Hyderabad, India

Absztrakt

Az elmúlt évszázad során az A-vitamin a zsírban oldódó vitamin klasszikus szerepéből fejlődött ki, és elnyerte a para-/autokrin hormon státuszát. Az embriogenezisben, növekedésben és fejlődésben, szaporodásban és látásban megalapozott szerepe mellett az A-vitamint számos más fiziológiai folyamatban is szerepet játszanak. Az új kísérleti bizonyítékok hangsúlyozzák a zsírszövetet, mint aktív endokrin szervet, nagy hajlandósággal a folyamatos növekedésre (az egész életen át). Különböző genetikai és életmódbeli tényezők miatt az energiafelesleg zsírként felhalmozódik a zsírszövetben, ami elhízást és egyéb szövődményeket eredményez, mint például a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek. A legújabb in vitro és in vivo vizsgálatok rávilágítottak az A-vitamin metabolitjaira; retinaldehid és retinsav, valamint útfehérjeik részvétele a zsírszövet metabolizmusának és így az elhízás szabályozásában. Ebben az összefüggésben itt megvitatunk néhány fontos megállapítást, amelyek megállapítják az A-vitamin (kiegészítés) szerepét az elhízásban és a kapcsolódó rendellenességekben elhízott patkány modell alkalmazásával; WNIN/Ob törzs.

Bevezetés

Az A-vitamin három fiziológiailag aktív formában (Vitamerek) létezik, nevezetesen a retinol (alkohol), a retina (aldehid) és a retinsav (sav), amelyek együttesen retinoidokként ismertek (ide tartoznak az A-vitamin bizonyos biológiai aktivitású szintetikus vegyületei is). Az A-vitamin egy fontos zsírban oldódó mikroelem, amely elengedhetetlen az embrionális fejlődéshez, a vérképzéshez, az idegsejtek növekedéséhez, a szaporodáshoz, az immunműködéshez, a látáshoz stb. 1, 2, 3, 4, 5. Az élettani funkciók széles skálája mellett az elmúlt két évtizedben végzett kiterjedt kutatások az A-vitamint a zsírszövet-biológia kulcsszabályozójának jelölték meg 6, 7, 8. A legutóbbi tanulmányok, amelyek az A-vitamin metabolikus útjának szerepét vizsgálják a különféle fiziológiai folyamatokban génkiütési modellek (ALDH, CRBP, LRAT, RBP4, RDH, BCMO, STRA6 és RetSat) 9, 10, 11, 12, 13, 14, A 15., 16. szám jelöli az A-vitamin által szabályozott események sokaságát. Ebben az összefüggésben a felülvizsgálat fő célja néhány fontos megállapítás kiemelése, amelyek bemutatták az A-vitamin szerepét az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek, különösen a dyslipidaemia, az inzulinrezisztencia és a retina szerepét. degeneráció a WNIN/Ob törzs elhízott patkánymodelljétől.

A zsírszövet elhízása és szerepe

Az elhízást, a krónikus, rendkívül elterjedt, kóros anyagcsere-állapotot, amely életek millióit érinti szerte a világon, és amelynek hatalmas gazdasági következményei vannak, találóan „globálisnak” nevezték 17. Az előrejelzések szerint 2030-ig a felnőttek 1,12 milliárddal járulnak hozzá elhízáshoz és 2,16 milliárd a túlsúlyos népességhez 18. Az elhízott embereknél nagyobb a kockázata az együttes megbetegedéseknek és a halálozásnak a különféle orvosi szövődmények miatt, ideértve a 2-es típusú cukorbetegséget (T2D), a magas vérnyomást, a diszlipidémiát, a szív- és érrendszeri betegségeket (CVD), az alvási apnoét és a rákos megbetegedések bizonyos típusait, a különböző pszichológiai esetek kivételével stresszek, beleértve a testképet, a becsmérlést, az életminőség romlását és a depressziót 19 .

Bár az elhízás aetiopatogenezise jórészt nem világos, feltételezzük, hogy genetikai és életmódbeli tényezők határozzák meg az elhízás kialakulását és előrehaladását. Elhízott állapotban a felesleges energia zsírként rakódik le a zsírszövetben, különösen a fehér zsírszövetben (WAT). A WAT a felesleges energia befogadására képes az elhízott emberek fokozott zsírszövet-növekedéséhez vezet. A zsírszövet számos sejttípusból áll, ideértve az érett adipocitákat, a stromális vaszkuláris frakciókat, amelyek pre-adipocitákból állnak, immunsejteket, vaszkuláris progenitor sejteket és endoteliális sejteket. Emberben csaknem 30 milliárd adipocita van jelen a csecsemőtől a serdülőkorig tartó fejlődés során, és ez a szám akár 40-60 milliárd sejtre is felmehet olyan rendellenes körülmények között, mint az elhízás, ami az emberi sejtek összes számának 0,5-1% -át teszi ki test. Normális esetben az érett zsírsejtek mérete 10 és 200 μm között változik, és rendellenes anyagcsere-állapotban 0,5-1 μg zsírt és legfeljebb 4 μg befogadására képes. Egészséges egyénnél az adipocita tömeg a testtömeg körülbelül 20% -át teszi ki, a zsírtömeg pedig a normál sportolók és a tömegesen elhízott egyének testtömegének 2-3-60-70% -át, 20, 21 .

Biológiai kapcsolat a zsírszövet és az A-vitamin között

A máj mellett a zsírszövet jelentős mennyiségben tartalmaz retinolt és metabolitjait. Tsutsumi és mtsai 22 kimutatták, hogy a zsigeri és a szubkután zsírraktárakban összehasonlítható mennyiségű retinol van (azaz 6,4 és 6,9 μg retinol/gramm szövet). Azt is megállapították, hogy a zsírszövetekben a retinolt többnyire szabad formában tárolják, ami 75% -ot tesz ki, míg az észterezett forma a teljes retinolkészletnek csak 25% -át teszi ki 22 .

Elhízás, gyulladás és A-vitamin

A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy az elhízás kóros anyagcsere-állapot, amely krónikus alacsony fokú gyulladással és megváltozott bélmikrobiomával társul, amelyekről ismert, hogy fontos szerepet játszanak ebben a betegségben 29, 30. A zsírszövet bizonyítottan a gyulladás fő kiváltó tényezője, és mára jól elismerték, hogy nem csak inert energiatároló, hanem endokrin szervként és az immunmoduláció központjaként működik különféle adipokinek, például leptin, adiponectin, adipsin, szekréciója révén. rezisztin, plazminogén aktivátor inhibitor-1 és citokinek, például a tumor nekrózis faktor a (TNF-a), interleukinek (IL) és monocita kemoattraktáns fehérje (MCP). Ezek az adipokinek és citokinek a gyulladás elsődleges közvetítői, és szerepet játszanak különféle elhízással összefüggő gyulladásos szövődmények kialakulásában, beleértve az inzulinrezisztenciát, az alkoholmentes zsírmáj betegségét (NAFLD), a szív- és érrendszeri betegségeket stb. 31, 32, 33 .

A különféle adipokinek közül a leptint elsősorban a zsírszövet választja ki, és az élelmiszer-bevitel és az energia homeosztázis szabályozójaként azonosítják 34. A leptint több fiziológiai funkcióval rendelkező hormonként is felismerik; különösen az elhízás, az immunfunkciók és a gyulladás összekapcsolása 35, 36, 37, 38. A Kumar és a Scarpace 39 először mutatták ki, hogy a retinsav a fehér zsírszövetben 39 szabályozza a leptin mRNS-t. Ezt követően számos tanulmány kimutatta a leptin gén negatív transzkripciós szabályozását A-vitamin és metabolitjai által a 40, 41, 42 kísérleti modellekben. Az A-vitamin-kiegészítés elhízásra, leptinre és a gyulladás szabályozására gyakorolt hatásával azonban eddig nem foglalkoztak. Az A-vitamin és metabolitjai erősítik az immunrendszert és a funkciókat, beleértve a T-sejtek proliferációját, a B-sejtek aktivációját, a T segítő sejtek (TH1 és TH2) egyensúlyát és a szabályozó T-sejtek (Treg sejtek) differenciálódását 43, 44. Az A-vitamin szerepét az immunitás, az immunrendszer működését és az elhízást hiányos és elegendő körülmények között alaposan áttekintette a Garcia 45, 46 .

Az A-vitamin szerepe: bizonyítékok elhízott genetikai patkány modellből (WNIN/Ob törzs)

I. Felnőtt patkányokon végzett vizsgálat

(i) Hatás az adipozitásra: Köztudott, hogy a zsírszövet tömegét szorosan szabályozza mind a méret, mind a szám, és az utóbbit viszont kiegyensúlyozott toborzási folyamat szabályozza, az pre-adipocita érett adipocitává differenciálódik (adipogenezis) és az adipocita sejtek pusztulása (apoptózis). Murray és Russell 66 először mutatta be a retinsav gátló hatását a 3T3L1 preadipocyták adipogenezisére. Ezt követően számos tanulmány kimutatta, hogy a retinoidok hasonló gátló hatást gyakorolnak az adipogenezisre/adipozitásra, in vitro és in vivo modellek felhasználásával, talán különböző 67, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 mechanizmusok segítségével . Ugyanakkor egyetlen tanulmány sem tárta fel az A-vitaminnal dúsított étrend elhízásra gyakorolt hatását sem étrend okozta, sem genetikai modellek felhasználásával.

Az A-vitamin által közvetített hatás mechanizmusának megértésével végzett kísérletek azt mutatták, hogy az A-vitamin nagy dózisai egyik fenotípusban sem befolyásolták az RPWAT adipocita méretét, amint azt az adipocita sejtsűrűsége 76 jelzi. Másrészt az A-vitamin által kiváltott RPWAT apoptózist figyelték meg sovány patkányokban. A fehérje expressziós adatok az anti-apoptotikus fehérje jelentős csökkenését mutatták; Bcl2 expresszió, a pro-apoptotikus fehérje egyidejű növekedésével; Bax, amely összhangban volt az adipozitás és az RPWAT tömeg mérsékelt csökkenésével 76. Az elhízott fenotípusokban azonban nem voltak ilyen változások a pro- és anti-apoptoikus fehérjék expressziójában vagy arányában. .

(ii) Hatás a diszlipidémiára: A retinsav hosszú távú kezelésével összefüggő legszembetűnőbb szisztémás probléma a különböző típusú bőrbetegségek és rák esetében a hipertrigliceridémia (HTG) és a dyslipidaemia 82, 83, 84. Hasonlóképpen az A-vitaminnal dúsított étrend krónikus táplálása hipertrigliceridémiát váltott ki mind sovány, mind elhízott fenotípusokban. Köztudott, hogy a sztearoil-CoA-deszaturáz1 az egyik legfontosabb meghatározó tényező, amely felelős a hipertrigliceridémiáért 79, 80. Bár a sovány patkányok pozitív összefüggést mutattak az SCD1 expressziójának megemelkedése és az A-vitamin-táplálással történő hipertrigliceridémia között, az elhízott patkányok nem mutattak ilyen összefüggést 76. A retinsav által kiváltott hipertrigliceridémiát mind a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) fokozott májtermelése, mind a perifériás szövetekben a lipoprotein lipáz (LPL) aktivitásának elnyomása okozza. Feltételezzük, hogy elhízott patkányokban az A-vitamin által közvetített hipertrigliceridaemia részben a VLDL-trigliceridek perifériás hasznosításának LPL általi gátlásának és/vagy a VLDL fokozott májtermelésének a következménye lehet.

Elhízott patkányokban a máj összes lipid-, triglicerid- (TG) és a foszfolipid (PL) -tartalom csökkenése szignifikánsan megemelkedett A-vitaminnal dúsított étrend 76 után, míg sovány patkányokban hasonló tendencia volt megfigyelhető, bár nem szignifikáns. Ismeretes, hogy a kezdeti lépést mind a TG, mind a PL bioszintetikus útvonal megosztja, ezért feltételezzük, hogy az A-vitamin növelheti a máj TG-szintézisét a TG-útvonalban részt vevő kulcsfontosságú enzimek, például a glicerin-3-foszfát-dehidrogenáz (G3PDH) aktiválásával. és diacil-glicerin: aciltranszferáz (DGAT), amelyek akadályozták volna a PL szintézisét és csökkentették a máj lipid-foszfáttartalmát 76. Jelenleg nincsenek támogató adataink; tanulmányok folynak azonban a mögöttes molekuláris mechanizmusok feltárására.

Az elhízott patkányok hiperkoleszterinémiásak, megemelkedett HDL-C-szinttel, részben a hepatitisz B1 osztályának (SR-B1), egy hiteles HDL-receptornak, amely a máj koleszterin-észtereinek szelektív felvételét eredményezi, a fehérje alacsony expressziójának köszönhető; a reverz koleszterin transzport (RCT) utolsó lépése és annak későbbi kiválasztása szabad koleszterin vagy epesavak formájában az epe 85-ében. Megfigyelték, hogy az A-vitaminnal dúsított táplálékkal táplált elhízott patkányok a keringés koleszterinszintjének csökkenését és a HDL-C szintjének normalizálódását eredményezték, és a máj SR-BI expressziójának egyidejű szabályozása mind elhízott fenotípusú fehérje-, mind génszint mellett. Az eredmények azt mutatják, hogy az A-vitamin az SR-B1 gén pozitív szabályozója, és szerepe az elhízáshoz társuló hiperkoleszterinémia szabályozásában a WNIN/Ob 86. törzs elhízott patkányaiban. .

(iii) A retina degenerációjára gyakorolt hatás: Különböző klinikai és epidemiológiai vizsgálatok kimutatták a pozitív összefüggést az elhízás és az életkorral összefüggő makula degeneráció (AMD) 87, 88, 89 között. Korábban Reddy és mtsai 90 kimutatták a retina progresszív elfajulását az elhízás megjelenése után ebben az elhízott patkánytörzsben (WNIN/Ob) a retina stresszének és más tényezőknek, beleértve a károsodott szöveti átalakulást és fototranszdukciót, stb. Miatt. Nemrégiben Marcal és mtsai. hogy a retina károsodott AKT jelátvétele a retina degenerációjának kulcsszereplője az étrend okozta elhízott modellben. Összekötöttük a megemelkedett poliol útvonalat a szürkehályog kialakulásával ezekben az elhízott patkányokban 92. A retina morfológiájának javulása a retina rodopszin, rúd arresztin, foszfodiészteráz, transzducinok és zsírsav-elongáz-4 gén expressziójának növekedésével társult az A-vitaminnal dúsított étrend táplálásakor (26 és 52 mg/kg étrend körülbelül 20 hétig). Az elhízott patkányok alacsony szintjét alacsonynak találták, összehasonlítva életkoruk és nemükhöz illő sovány társaikkal, akiket 2,6 mg A-vitamint és 1 kg étrendet tartalmazó táplálékkal tápláltak 93. Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a specifikus tápanyag-kiegészítés, különösen az A-vitamin segíthet az elhízással és az öregedéssel járó retina degeneráció enyhítésében.

II. Tanulmány fiatalabb patkányokon

(i) Hatás az adipozitásra és a dyslipidaemiára: Fiatalabb (50 napos) patkányokon végeztek vizsgálatot annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy az A-vitaminnal dúsított étrenddel (129 mg/kg étrend) történő korai beavatkozás megakadályozza az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek kialakulását azonos törzsű patkányok, azaz WNIN/Ob. Három hónap végén a fizikai (testtömeg, zsigeri zsírtömeg és táplálékfelvétel) és biokémiai paraméterek, különösen a plazma lipidprofil (összkoleszterin, HDL-C és trigliceridek) összhangban voltak a felnőtt patkányokban végzett kísérleteknél megfigyeltekkel, a az epididimális fehér zsírpárnák jelentős csökkenése 94. Mivel a változások többsége hasonló volt a felnőtt patkánykísérletekben megfigyeltekhez, figyelmünket az inzulinrezisztenciára összpontosítottuk, amely jelentős javulást mutatott a magas A-vitamin-diétás táplálás révén, különösen elhízott fenotípus esetén.

(ii) Hatás az inzulinrezisztenciára: Amint azt korábban leírtuk, ennek a törzsnek az elhízott patkányai euglikémiásak és hiperinszulinemikusak. Meglepő módon az éhomi vérkeringés inzulinszintje jelentősen csökkent az elhízott patkányokban, akik A-vitaminnal dúsított étrendet fogyasztottak, míg az éhomi glükózszint változatlan maradt, ami javította az inzulinérzékenységi indexet 94. Az A-vitamin által közvetített inzulinrezisztencia javulásának mechanizmusának megértése elhízott patkányokban az izom inzulin szignál útvonal fehérjék expresszióját vizsgálták. A foszforilezett inzulinreceptor (pIR) és az inzulinreceptor (IR) arányának szignifikáns növekedését figyelték meg, a fehérjetirozin-foszfatáz 1B (PTP1B) szintjének egyidejű csökkenésével összehasonlítva az állati étrendjükkel táplált elhízott patkányokkal 94 .

Az A-vitaminnal dúsított táplálékkal táplált elhízott patkányok egyetlen tenyészete zsírsavösszetétele azt mutatta, hogy a zsírsav deszaturációs index [a palmitoleinsav és a triglicerid (TG) és a foszfolipid (PL) palmitoleinsav és palmitinsav (16: 1/16: 0) aránya] frakciók] szignifikáns csökkenést mutattak, főleg a PL-frakció 16: 1-ben nem kimutatható szintje mellett, az SCD1 fehérje-expressziójának egyidejű csökkenésével az izmokban (amelyek szintjét magasnak találták a kontroll elhízott patkányokban a karcsú társaikhoz képest). Az A-vitamin nem volt hatással néhány fontos glükogén, lipogén és zsírsav oxidatív út fehérje, például foszfoenol-piruvát-karboxi-kináz (PEPCK), glükóz-transzporter 4 (GLUT4), zsírsav-szintáz (FAS), hosszú láncú zsírsav-CoA-szintázok expressziójára. 4. és 5. (ACSL 4 és 5), zsírsavkötő fehérje (FABP), AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) és foszforilezett AMPK (pAMPK) (94) .

Lipogén jellege mellett az SCD1 is ismert, hogy befolyásolja az inzulinérzékenységet 95. Az SCD1 knockout egereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy az SCD1 hiány csökkent PTP1B expressziót eredményezett, ami az IR, az 1. és 2. IR szubsztrát magasabb tirozin-foszforilációját eredményezte, és ezáltal javította a glükóz clearance-t és az inzulinérzékenységet 96. A PTP1B bizonyítottan az inzulinhatás fontos fiziológiai szabályozója, mivel közvetlenül kölcsönhatásba lép az IR-vel, és a tirozin-foszforilezett fehérjék defoszforilezésével gyengíti az inzulinjelet. A PTP1B diszregulációja mind az emberi, mind a kísérleti állatokban összefüggésben áll az inzulinrezisztenciával 97, 98 .

Összegzés és jövőbeli perspektívák

Az A-vitamin-kiegészítés hatása a különféle szervekre. Vázlatos kép, amely bemutatja az A-vitamin-kiegészítés elhízásra és a kapcsolódó rendellenességekre gyakorolt hatását, valamint a további kutatások lehetőségét. RPWAT, retroperitoneális fehér zsírszövet; BAT, barna zsírszövet; SRB1, B1 scavenger receptor osztály, UCP1, az 1. protein szétkapcsolása; 11p-HSD1, 11p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz1; IR, inzulinreceptor; PTP1B, fehérje tirozin-foszfatáz 1B.

asztal

Összefoglalás az A-vitaminnal dúsított étrend hatásáról a klinikai/biokémiai paraméterekre

Az elmúlt évtized kiterjedt kutatásokat bizonyított az A-vitamin státusz és az adipozitás összekapcsolásával, ezáltal új szerepet tulajdonítva ennek a vitaminnak és még sok más funkciónak, amelyeket még meg kell bontani. Mostanáig egyetlen tanulmány sem foglalkozott az A-vitamin elhízással járó, önmagában járó gyulladással kapcsolatos szerepével, és nem tárta fel az alapul szolgáló mechanizmusokat. Ezért az A-vitamin állapotának/pótlásának hatása a bél mikrobiomjára és az elhízás gyulladása fontos kutatási terület, amely közvetlen hatással van az emberi egészségre. Emellett az elhízással járó egyéb kórképekben, például a reprodukciós teljesítmény romlásában, valamint a szív- és veserendszer mikrovaszkuláris szövődményeiben betöltött szerepe jórészt nem ismert. Számos tanulmány, köztük a miénk is, többnyire a zsírszövetre, bizonyos mértékben a májra és az izmokra irányul; ezáltal a többi szövetfiziológiát feltáratlanul hagyva. Ezért a kutatóknak meg kell próbálniuk pótolni ezeket a tudásbeli hiányosságokat és tisztázni az A-vitamin szerepét az optimális egészség fenntartásában és a különféle betegségfolyamatok enyhítésében.

Elismerés

A tanulmányt ICMR-Intramural támogatás támogatta.