D-vitamin elégtelenség túlsúlyos és elhízott gyermekeknél és serdülőknél

Irina Zakharova

1 Gyermekgyógyászati Osztály, Orosz Orvostudományi Akadémia Folyamatos Posztgraduális Oktatás, Moszkva, Oroszország

Leonyid Klimov

2 Gyermekgyógyászati Klinika, Stavropol Állami Orvostudományi Egyetem, Stavropol, Oroszország

Victoria Kuryaninova

2 Gyermekgyógyászati Klinika, Stavropol Állami Orvostudományi Egyetem, Stavropol, Oroszország

Irina Nikitina

3 Gyermekgyógyászati Osztály, Almazov Nemzeti Orvosi Kutatóközpont, Szentpétervár, Oroszország

Svetlana Malyavskaya

4 Gyermekgyógyászati Klinika, Északi Állami Orvostudományi Egyetem, Arhangelszk, Oroszország

Svetlana Dolbnya

2 Gyermekgyógyászati Klinika, Stavropol Állami Orvostudományi Egyetem, Stavropol, Oroszország

Anna Kasjanova

1 Gyermekgyógyászati Osztály, Orosz Orvostudományi Akadémia Folyamatos Posztgraduális Oktatás, Moszkva, Oroszország

Roza Atanesyan

2 Gyermekgyógyászati Klinika, Stavropol Állami Orvostudományi Egyetem, Stavropol, Oroszország

Marina Stoyan

2 Gyermekgyógyászati Klinika, Stavropol Állami Orvostudományi Egyetem, Stavropol, Oroszország

Anasztaszija Todijeva

3 Gyermekgyógyászati Osztály, Almazov Nemzeti Orvosi Kutatóközpont, Szentpétervár, Oroszország

Galina Kostrova

4 Gyermekgyógyászati Klinika, Északi Állami Orvostudományi Egyetem, Arhangelszk, Oroszország

Andrej Lebedev

4 Gyermekgyógyászati Klinika, Északi Állami Orvostudományi Egyetem, Arhangelszk, Oroszország

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás megelőzése a mai orvostudomány egyik legfontosabb problémája, mivel az elhízás gyakorisága világszerte növekvő ütemben járványra utal (1, 2). 2010-ben a túlsúly és az elhízás szövődményei legalább 4 millió ember halálát eredményezték a világon, az életminőség csökkenését a lakosság 4% -ában évente, a lakosság 4% -át pedig fogyatékosság okozza (3) . A WHO 2014. évi adatai szerint a világ népességének 39% -a szenvedett túlsúlytól, 13% -a pedig elhízástól, túlsúlytól/elhízástól 43 millió 5 év alatti gyermeket sújtott, és ez a mennyiség a becslések szerint világszerte akár 60 millió gyermeket is növekedhet. a 2020-as év (2). A D-vitamin-hiány és -elégtelenség előfordulása túlsúlyos és elhízott betegeknél a kanadai 5,6% -tól (4) a németországi 96,0% -ig terjed (5).

A túlsúly és az elhízás előfordulása gyermekeknél és serdülőknél

A gyermekek elhízásának diagnosztizálása és meghatározása kihívást jelent. Az elhízást nem a szokásos küszöb határozza meg, mint a felnőtteknél. Ehelyett a méréseket összehasonlítják egy referenciapopulációval. A gyermekek elhízási diagnózisát általában a testtömeg-index (BMI) kiszámításával határozzák meg. A BMI értékeket ezután ábrázoljuk az életkor- és nemspecifikus növekedési táblázatokon (10). A Betegségellenőrzési Központok túlsúlyát a BMI 85-95 percentilisnél határozzák meg, és az elhízásnál nagyobb vagy egyenlő a 95. percentilis (11). Az Egészségügyi Világszervezet túlsúlyos meghatározása 85–97 percentilis és az elhízás legalább 97 percentilis (12).

Négy ország élen jár a gyermekkori elhízás gyakoriságában a világon: Görögország, USA, Olaszország és Mexikó (13). A legtöbb túlsúlyos és elhízott gyermek és serdülő gazdaságilag fejlett országokban él, ezt a listát az Egyesült Államok vezeti. Az elhízás elterjedtsége az amerikai gyermekek és serdülők között drámai módon megugrott 1970 és 2000 között (6,5-18,0% gyermekeknél és 5,4-18,4% serdülőknél), és mára megközelítőleg ugyanazon a szinten marad (4). Jelenleg a becslések szerint Észak-Amerikában a gyermekek 30% -a túlsúlyos vagy elhízott (14).

A gazdaságilag fejlett észak-európai országokban (Dánia, Svédország, Norvégia) az elhízás előfordulása a gyermekekben megközelítőleg azonos szinten marad az őslakosok körében, és nagyon jelentősen növekszik a bevándorlók körében (15).

A gyermekek körében az elhízás prevalenciájának folyamatos növekedése jelenleg közepes és alacsony jövedelmű országokban tapasztalható. Ezek az országok a gazdaságilag fejlett országok 40 évvel ezelőtti útját követik, mivel gyermekkorú populációikban az elhízás gyakorisága gyorsan növekszik. Ebben a listában vezető ország Kína, ahol az elhízás prevalenciája a lányok és a fiúk körében 1985-ben 0,45, illetve 0,16% -ról 2014-re 18,16, illetve 6,58% -ra nőtt (16). Kelet-európai országokban (Bulgária, Horvátország, Csehország, Magyarország, Lettország, Litvánia stb.), Az Orosz Föderációban és Törökországban az elhízás (beleértve a túlzott testsúlyt is) elterjedtsége a fiúk körében 14,4–19,2% között mozog és 11,8–17,6% a lányok között (17).

A D-vitamin és a zsírszövet kapcsolata

A D-vitamin-elégtelenségnek és a túlzott zsírfelhalmozódásnak kölcsönösen negatív hatásai vannak a túlzott anyagcsere-folyamatok, enzimatikus rendellenességek következtében, a zsírban beszivárgott májban a kalciferol biotranszformációjában kulcsfontosságú enzimnek, az alfa-hidroxiláznak a csökkent aktivitásának hátterében. inaktív formák és csökkent D-vitamin biohasznosulás (8, 18).

Elhízás esetén a D-vitamin befolyásolja az inzulin szekrécióját, a szövetek inzulinérzékenységét és a szisztémás gyulladást. A D-vitamin közvetlen és parakrin hatása VDR-aktivációhoz vezet a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, a CYP27B1 expresszióhoz és az 1,25 (OH) 2D helyi szintéziséhez (18, 19).

Az inzulinszekréció és a szöveti inzulinérzékenység Ca 2+ -függő mechanizmus, míg a D-vitamin szabályozza a Ca 2+ intracelluláris koncentrációját és a membránokon keresztüli áthaladását. Ezenkívül a D-vitamin pozitívan befolyásolja az inzulin receptorok expresszióját a perifériás sejtekben, és ellensúlyozza a szisztémás immunválaszt azáltal, hogy modulálja a citokinek expresszióját és aktivitását (20, 21).

Ezért a zsírszövet egyrészt a D-vitamin anyagcseréjére gyakorolt hatása, másrészt az elhízás kialakulásának mechanizmusaiban fennálló patogén szerepe szorosan összefügg egymással és kölcsönösen függő folyamatokat képvisel.

Számos tanulmány elemezte a kalcifediol koncentrációját, amely csökkentheti az elhízást. Egy „felesleges” BMI-egység 1,15% -os csökkenést vált ki a 25 (OH) D-koncentrációban (22). Különösen egy elhízott serdülőknél végzett elemzés kimutatta, hogy a zsír tömegének 1% -os növekedése a szérum kalcifediol 1,15 ± 0,55 nmol/l csökkenésével járt (23).

Nincs egyetértés abban, hogy miért csökken az elhízott egyének kalcifediol szintje. Az első (és legnépszerűbb) szempont az, hogy a zsírszövet felszívja a zsírban oldódó D-vitamint (24). Néhány rendelkezésre álló adat azt mutatja, hogy a szérum 25 (OH) D koncentrációja erős inverz korrelációt mutat a zsírtérfogattal és gyengébb inverz korrelációt mutat a BMI-vel (22).

Egy másik hipotézis az alacsony 25 (OH) D-koncentrációt azzal magyarázza, hogy az elhízott emberek ülő életmódot folytatnak és fizikailag kevésbé aktívak, ami a napfénynek való kitettség csökkenését és a D-vitamin endogén szintézisének csökkenését vonja maga után (25).

Más, egymással összefüggő hipotézisek is igazolhatónak tűnnek, nevezetesen, hogy a D-vitamin anyagcsere és a 25 (OH) D szintézis károsodik az elhízásban kialakuló máj steatosis következtében (26), és hogy a magas leptin és IL-6 szint 25 (OH ) D-szintézis a VDR-receptorok befolyásolásával (27).

A zsírszövet és a zsírszövet gyulladása

A testtömeg növekedésével és az energiamérleg pozitívumával elkerülhetetlenül növekszik a zsírszövet mennyisége, megváltozik eloszlása, sejtösszetétele és funkciói. A test zsírszövet-térfogatának növekedése fiziológiai változásokat, adipocita hipertrófiát (nem hiperpláziát), méhen kívüli zsírlerakódást, hipoxiát és krónikus stresszt eredményez, ami végül az adipokin szekréció károsodásához vezet. Az adipocita hipertrófiája játszik kulcsszerepet a sejt inzulinérzékenységének elvesztésében (28). A hipertrófiás adipociták gyulladásgátló tényezőket (leptin, IL-6, IL-8) választanak ki, mivel az inzulinérzékeny adipokinek (adiponektin és IL-10) termelése csökken (29).

Az adipokineket az adipociták szintetizálják, és befolyásolják a szénhidrát- és zsíranyagcserét. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Ca 2+ és az 1,25 (OH) 2D szabályozza az adipokinek expresszióját a zsigeri zsírszövetben, ezáltal feltételezhető, hogy a D-vitamin modulálóan befolyásolja a leptin szekréciójáért felelős gének expresszióját. és az adiponektin. Elhízott, akár D-vitamin-hiányos, akár D-vitamin-hiányos gyermekeknél végzett fehérjesképesség-vizsgálatok a kalcitriol közvetlen hatását tárták fel, amely emelte az adiponektinszintet, és arra a következtetésre vezetett, hogy az adiponektin kulcsfontosságú hírvivő a D-vitamin kölcsönhatásában és a progresszív elhízás gyermekeknél. A szerzők többsége szerint az adipokinek (leptin, adiponektin) fontos előrejelzői az inzulinérzékenység csökkenésének, amely közvetett módon csökkenti a máj glükoneogenezisét, fokozza a glükóz transzportját az izmokba, korrelál a D-vitamin csökkenésével és fordított kapcsolatot mutat az inzulinrezisztencia (29, 30).

Az adipokinek közé tartozik az adiponektin, a leptin, a tumor nekrózis faktor (TNF-alfa), az I. típusú plazminogén aktivátor inhibitor, az I. típusú transzformáló növekedési faktor (TGF) és a rezisztin (30). Az adipokinek az étvágy (a bevitt étel mennyisége), a lipid- és szénhidrát-anyagcsere, az érrendszer átalakítása és az inzulinérzékenység befolyásolásával szabályozzák a zsír homeosztázisát (30).

A zsírszövet és hatása a zsírszövet gyulladására

A zsírszövet heterogén, és adipocita prekurzorokat (preadipocitákat), idegvégződéseket, ereket és fehérvérsejteket tartalmaz. Az egész komplexust „stromalis vaszkuláris frakciónak” nevezik.

Az immunrendszer sejtjeinek kölcsönhatásait az egészséges zsírszövetben és az elhízásban az 1. ábra mutatja .

Az immunrendszer szerepe az egészséges zsírszövetben és az elhízásban (37, 38).

A 2-es típusú T-helper sejtek az IL-4, IL-10 és IL-13 gyulladásgátló interleukinokat termelik, amelyek aktiválják az M2 makrofág transzformációt. Az M2 makrofág transzformációt mindig elősegítik a T-szabályozó sejtek és az eozinofilek, és az IL-4 közvetíti. Az M2-makrofágok más gyulladáscsökkentő mediátorokat, az IL-10-t választanak ki, amelyek fenntartják a szövet érzékenységét az inzulinra.

Elhízás esetén az 1-es típusú T-helper sejtek gamma-interferonnal stimulálják az M1-makrofág transzformációt; emellett megnövekedett más immunsejtek, a B-sejtek is, amelyek szintetizálják az immunglobulint. Ennek eredményeként az inzulinrezisztencia továbbra is fennáll. A CD8 sejtek elősegítik a makrofágok felhalmozódását és fokozzák a gyulladásgátló gének expresszióját. Ez makrofágok felhalmozódását eredményezi az elhalt adipociták körül, ami korona-szerű struktúrák kialakulásához vezet. Az M1-transzformált pro-gyulladásos makrofágok szekretálják a TNF-alfát, az IL-1-bétát és a CD11c markert.

Az elhízáshoz társuló inzulinrezisztencia megemelkedik a gyulladásgátló citokinek, például a TNF-alfa, az IL-6 és az IL-1-béta szintjén (36). A gyulladásgátló citokinek aktiválják az intracelluláris gyulladásos utakat, ami a Jan N-terminális kináz-1 (JNK1) aktiválódását és a kappa-B kináz-béta (IKK-béta) gátlását eredményezi. Az intracelluláris citokin aktiváció termékei csökkentik a receptorok inzulinérzékenységét, ezáltal kiváltva az inzulinrezisztencia kialakulását. Az elhízás során a kináz aktiválása megmutatja, hogy a zsírszövetben milyen szorosan kapcsolódnak az anyagcsere és az immunfolyamatok. Jellemző, hogy a JNK1 és az IKK-béta a Toll-szerű receptorok (TLR) által közvetített örökletes immunválasz által aktivált kinázok, amelyeket lipopoliszacharidok, peptidoglikánok, kettős szálú RNS és egyéb mikrobiális komponensek stimulálhatnak (2. ábra) (36).

Különböző gyulladásos jeleket stimuláló vagy gátló jelátviteli utak (zöld nyilak jelzik az aktiválást, a piros nyilak gátlást) (36, 37).

A D-vitamin immunrendszerre gyakorolt hatása sokrétű és sokoldalú (39). A D-vitamin hatását az immunmediált gyulladás különböző elemeire a 3. ábra mutatja be (39–42).

A D-vitamin hatása a veleszületett és szerzett immunválaszra (39–42).

A D-vitamin hatásmechanizmusa az elhízásban

A receptor megkötése után az 1,25 (OH) 2D egy heterodimert képez a retinoid X receptorral (RXR), és transzlokálódik a sejtmagba, ahol ez a komplex kölcsönhatásba lép a specifikus DNS-régiókkal, az úgynevezett D-vitaminnal reagáló elemekkel. A koregulációs fehérjékkel folytatott további kölcsönhatások révén a VDR – RXR komplex az emberi genom körülbelül 3 százalékát szabályozza (51).

Immunregulációs hatást gyakorolva a D-vitamin az adipociták (54) immunválaszának modulálásában segít megváltoztatni az adipokinek (71) koncentrációját és szekréciós profilját, gátolja az adiponektin szintézist (72) és fokozza a leptin szintézist (73). Az NHANES III vizsgálat (74) kimutatta, hogy a 21 ng/ml feletti szérum kalcidiolszint segít csökkenteni a C-reaktív fehérje koncentrációt. A D-vitamin számos mechanizmus révén ellensúlyozza a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek szisztémás gyulladásos hatását. Az 1,25 (OH) 2D megvédi a hasnyálmirigy béta-sejtjeit a citokin által kiváltott apoptózistól, befolyásolva a citokinek expresszióját és aktivitását (69). A D-vitamin-elégtelenség és az elhízás kölcsönös hatásai annyiban specifikusak, hogy a kóros glükózszabályozási paramétereken (75, 76) kívül a megnövekedett HOMA-index értékek, a dyslipidaemia (77, 78) és az emelkedett szisztolés vérnyomás (77) korai életkorban fokozott a kockázata az érelmeszesedés kialakulásának (79).

Egy tanulmány, amelyet az Orosz Föderációban egy IL Nikitina vezette kutatócsoport végzett, és amely a D-vitamin hatását túlsúlyos és elhízott betegeknél értékelte, adatokat szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy az ilyen gyermekek D-vitamin-elégtelensége súlyosbítja az inzulinrezisztenciát és elősegíti a lipidprofil zavarait (80). ).

Az egyik legújabb metaanalízis, amely a D-vitamin-kiegészítés és a szisztémás gyulladás közötti összefüggést vizsgálta a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, kimutatta, hogy az étrendi kolekalciferol-kiegészítés jelentősen csökkenti a gyulladás aktivitását, és megerősítette azokat az adatokat is, amelyek azt mutatják, hogy elegendő vitamin A D-szintek segítenek csökkenteni a C-reaktív fehérje és a TNF-alfa koncentrációját, csökkentik az ESR, a leptin koncentrációját (73).

A 4. ábra bemutatja a D-vitamin hatásmechanizmusát az elhízás különböző patogén elemein (44, 81–83).