Az apátia, de nem a depresszió, minden okú demenciát jósol agyi kisérbetegségben Journal of

Célkitűzés Annak meghatározása, hogy az apátia vagy a depresszió előrejelzi-e az összes okú demenciát a kisérbetegségben szenvedő betegeknél.

Mód Az elemzések az SVD két prospektív kohorszvizsgálatát alkalmazták: St. George’s Cognition and Neuroimaging in Stroke (SCANS; n = 121), valamint a Radboud Egyetem nijmegeni diffúziós tenzora és a mágneses rezonancia kohortja (RUN DMC; n = 352). Többváltozós Cox regressziókat alkalmaztunk a demencia előrejelzésére mindkét adatkészletben a kiindulási apátia és a depresszió pontszámok felhasználásával. Az apátia és a depresszió változását alkalmazták a demencia előrejelzésére 104 résztvevő részhalmazában, a SCANS longitudinális adataival. Valamennyi modellt kontrollálták az életkor, az iskolai végzettség és a kognitív funkció szempontjából.

Eredmények A kiindulási apátiás pontszámok a demenciát jósolták SCANS-ban (HR 1,49, 95% CI 1,05–2,11, p = 0,024) és RUN DMC-ben (HR 1,05, 95% CI 1,01–1,09, p = 0,007). A fokozódó apátia a demenciához társult a SCANS-ban (HR 1,53, 95% CI 1,08 - 2,17, p = 0,017). Ezzel szemben a kiindulási depresszió és a depresszió változása nem jósolta meg a demenciát egyik adatkészletben sem. Az apátia bevonása a demencia prediktív modelljeibe javította a modell illeszkedését.

Következtetések Az apátia, de nem a depresszió, a demencia prodromális tünete lehet az SVD-ben, és hasznos lehet a veszélyeztetett egyének azonosításában.

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) licenccel terjesztenek, amely lehetővé teszi másoknak, hogy bármilyen célból másolják, terjesszék, átkeverjék, átalakítsák és tovább építsék ezt a művet, feltéve, hogy az eredeti művet megfelelően hivatkozják, megadják a licencre mutató linket, és jelzik, hogy történtek-e változtatások. Lásd: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Statisztikák az Altmetric.com-tól

Bevezetés

Az agyi kisérbetegség (SVD) a demencia vezető érrendszeri oka, és fontos szerepet játszik a kognitív hanyatlásban és a halálozásban.1 2 SVD befolyásolja az agy kis ereit, ami a subcorticalis szürke és fehér anyag károsodásához vezet. a klinikai megjelenítés kognitív és neuropszichiátriai tüneteket foglal magában.1

Az apátia a célirányos magatartás csökkenése, amely gyakori neuropszichiátriai tünet az SVD-ben.3 Fontos, hogy az apátia leválasztható a depressziótól, 3 4 az SVD másik tünete, amelynél az alacsony hangulat a domináns megnyilvánulás. a kettő között 6, diffúziós képalkotással végzett kutatás arról számolt be, hogy az apátia, de nem a depresszió, a fehérállomány-hálózat károsodásával társult az SVD-ben.3 Az apátia hátterében álló fehérállomány-utak közül sok átfedésben van a kognitív károsodással, és ennek megfelelően az apátiával, mintsem depresszió, összefüggésbe hozható az SVD kognitív deficitjével.7 Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az apátia és a kognitív károsodás az SVD prodromális demenciájának tünete.

Teszteltük azt a hipotézist, miszerint az apátia, de nem a depresszió, minden okú demenciát jósol az SVD-betegek két független kohorszának felhasználásával: a St. George’s Cognition and Neuroimaging Study (SCANS) és a Radboud University Nijmegen Diffusion Tensor és Magnetic Resonance Cort (RUN DMC) segítségével. Három elsődleges jóslatunk volt: az alapszintű apátia, de nem a depresszió, megjósolja a demenciát az SVD-vel kapcsolatos kognitív károsodás kontrollálása után; hogy az apátia hosszanti változásai, de nem a depresszió, szintén megjósolják a demenciát; és hogy az apátia bevonása javítaná a demencia előrejelzési modelljeit apátia nélkül.

Mód

Résztvevők

Szent György megismerése és idegképalkotása agyvérzésben

A résztvevőket három brit kórház stroke-szolgálatából toborozták, amely Dél-London földrajzilag összefüggő régióját fedi le. A résztvevőknek klinikai lacunar stroke szindrómájuk volt8, a lacunar infarktus MRI bizonyítékával, amelyet diffúzióval súlyozott képalkotás magas jelzésű elváltozásaként definiáltak, vagy kavitált lacunaként T1 súlyozott képalkotásokon, amelyek átmérője ≤1,5 cm, és összefolyó fehérállomány hiperintenzitásaival (WMH) Fazekas fokozatú ≥2,9

A kizárási kritériumok a következők voltak: az SVD-n kívüli stroke mechanizmusok, beleértve a kortikális infarktusokat, a kardioembóliát, az intra/extracranialis nagy artéria szűkületét> 50% vagy a subcorticalis infarktus átmérőjét> 1,5 cm; súlyos neurológiai vagy pszichiátriai kórtörténet, kivéve a depressziót; nem folyékonyan beszél angolul; MRI-re alkalmatlan; vagy nem tud megalapozott beleegyezést adni.

Az alapértékeléseket az akut ischaemia kimenetelre gyakorolt hatásának csökkentése érdekében legkésőbb 3 hónappal a legutóbbi stroke után végezték el, évente legfeljebb 5 évig követték nyomon. A résztvevők írásos tájékozott beleegyezést adtak.

Radboud Egyetem, Nijmegen diffúziós tenzor és mágneses rezonancia kohorsz

A lehetséges részvétel érdekében 2002 és 2006 között a Radboud Egyetem Neurológiai Tanszékére kerestük az SVD tüneteit követő beutalókat. 10 A résztvevők 50 és 85 év közöttiek voltak, és bizonyítékuk volt az agyi SVD-re neuroképalkotón, definiálva: lacunes vagy WMH. A klinikai lacunar stroke-szindróma miatt jogosult személyeket több mint 6 hónappal az esemény után vették fel, hogy minimalizálják az akut infarktus kimenetelre gyakorolt hatását.

A kizárási kritériumok a következőket tartalmazták: demencia, amelyet a mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének (DSM) -IV-TR kritériumai alapján értékeltek12; Parkinson (-izmus); koponyaűri vérzés; várható élettartam 2 .

Az első hipotézis teszteléséhez, miszerint a kiindulási apátia, de nem a depresszió, megjósolná a demenciát, többváltozós Cox regressziós modelleket hoztak létre az alapszintű apátia és a depresszió pontszámokkal együtt, az életkor, az iskolai végzettség és a PS, mint kovariánsok (1. modell). Az esemény idõpontját az elsõ látogatástól számolták, amely során az apátiát felértékelték a demencia kezdetéig, a halálig vagy a legutóbbi értékelés dátumáig.

A második hipotézis teszteléséhez, miszerint az apátia longitudinális változása, de nem a depresszió, a demenciát jósolhatjuk, egy többváltozós Cox-modellt használtunk, az összes longitudinális megfigyeléssel a SCANS-ban (2. modell). Az apátia és a depresszió pontszámai, valamint az a tény, hogy a résztvevőnél ezen a ponton demencia alakult-e ki, változhatott az intervallumok között. A nem-független megfigyelésekhez való igazodáshoz egy résztvevő-specifikus klasztervariációt adtak hozzá kifejezésként.

A harmadik hipotézis teszteléséhez, amely szerint az alapszintű apátia pontszámok hozzáadása javítja a demenciát előrejelző modelleket, két egymásba ágyazott modellt hasonlítottunk össze. Az első modell magában foglalta az életkort, az iskolai végzettséget és a PS-t kovariátorként. A második modell ugyanazokat a kifejezéseket tartalmazta, mint az első, de apátiát is adott. Ezt a második modellt hasonlítottuk össze az első modellel valószínűségi arány teszt segítségével. Jelentős különbség azt jelzi, hogy a második modell nagyobb eltérést magyarázott az eredményeknél, mint az első. Kiszámítottuk az Akaike információs kritérium (AIC) pontszámokat is mindkét modell esetében. Az alacsonyabb AIC-vel rendelkező modell a jobban illeszkedő modell

Valamennyi modell esetében a variancia-inflációs tényezők a kovariánsok számára Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A SCANS és a RUN DMC keresztmetszeti elemzésébe bevont résztvevők jellemzői

A demenciában szenvedő résztvevők kiindulási jellemzői

A demenciára való progresszió nyomon követési adatai minden résztvevő számára rendelkezésre álltak. A SCANS vizsgálatban 121 résztvevőből 24-ben (19,8%) alakult ki demencia, míg a RUN DMC-ben 352 résztvevőből 38-ban (10,8%) 38-ban alakult ki demencia. Az eseményhez vezető idő mediánja 4,99 év (IQR = 3,83–6,15) volt SCANS-ban és 3,33 (IQR = 3,10–3,56) RUN DMC-ben. Mindkét adatkészletben a demenciában szenvedő résztvevőket magasabb apátia jellemezte, de hasonló mértékű depresszió volt a kiinduláskor (2. táblázat).

Azoknak a résztvevőknek az alapjellemzői, akiknél minden okú demencia kialakult

A longitudinális kohorsz jellemzői a SCANS-ban

A SCANS-ben 104 résztvevő vett részt legalább egy utólagos értékelésen a vizsgálat 5 éves folyamata alatt. A longitudinális kohorszban 20 egyénnél alakult ki demencia (19,2%). Azok a személyek, akik csak az alapvonalon jártak, idősebbek és kognitívabbak voltak, de nem különböztek egymástól az apátia és a depresszió pontszámai vagy a demencia prevalenciája tekintetében (3. táblázat). ΔGDSapathia = −0,44 évente, míg ΔGDSdepression = −0,89 évente.

A SCAN-ban hosszanti adatokkal rendelkező résztvevők jellemzői

A betegség súlyossági csoportjának jellemzői a RUN DMC-ben

A WMH méréseket végző RUN DMC résztvevőket (n = 331) két csoportra osztottuk a medián WMH értékek felhasználásával (4. táblázat). A fenti medián WMH csoportot magasabb apátia, kognitív károsodás és dementia prevalencia jellemezte, de nem különbözött a depressziótól.

A RUN DMC résztvevőinek jellemzői, a WMH medián pontszámok alapján rétegezve

Cox regressziós elemzések

Egyváltozós Cox regressziós modelleket futtattunk az egyes kiigazítatlan kovariánsok után, amelyet egy többváltozós modell követett az összes kovariánssal (5. táblázat). Az 1. modell, amely a kiindulási apátia és depresszió pontszámokat értékelte a dementia előrejelzésében mindkét adatkészletben, azt mutatta, hogy a magasabb apátia pontszámok a megnövekedett demencia kockázathoz kapcsolódtak a SCANS-ban, csakúgy, mint az apátia pontszámok a RUN DMC-ben, az életkor, az oktatás és a PS kontrollálása után. Ezzel szemben mindkét adatsor depressziós pontszáma egy- vagy többváltozós modellekben nem volt összefüggésben a demenciával.

A Cox arányos veszélyek modelljei minden okú demenciával, mint kimeneti változóval

Az apátia és a depresszió demencia kockázatra gyakorolt hatásának szemléltetésére az 1. modellt ismételten lefuttattuk medián apátia és depresszió pontszámok felhasználásával. A kovariáttal korrigált Kaplan-Meier túlélési görbék azt mutatták, hogy a magasabb apátia idővel nagyobb demencia kockázathoz társult a SCANS és a RUN DMC esetében (1A ábra), míg a depresszió vegyes eredményeket mutatott (1B ábra).

A résztvevők kumulatív demencia kockázata a medián alapszintű apátia és depresszió pontszám alapján rétegezve. (A) A demencia kockázata azoknál a betegeknél, akik a medián apátia pontszámokra rétegezve vannak a vizsgálatokban (balra) és a DMC-t futtatják (jobbra); (B) a demencia kockázata azoknál a betegeknél, akik a medián depressziós pontszámokra rétegződnek a vizsgálatokban (balra) és a DMC-t (jobbra). P értékek a Cox regresszió eredményéből. AES, apátia értékelési skála; CESD, Epidemiológiai Tanulmányok Központ Depressziós skála; DMC, diffúziós tenzor és mágneses rezonancia kohort; GDS, geriátriai depresszió skála;

Az 1. modell eredményei nagyrészt konzisztensek voltak a 2. modell esetében, amely a SCAN-ban hosszanti apátiát és depressziót elemzett. Az apátia változása, de a depresszió változása nem, a többváltozós modellben nagyobb demencia-kockázattal társult. Az egyik fontos különbség a keresztmetszeti modellektől az volt, hogy az egyváltozós modellben értékelve az apátia változása nem társult demenciával.

A RUN DMC eredményei nem függenek a betegség súlyosságától

Tekintettel arra, hogy a betegség súlyossági csoportjai a RUN DMC-ben kulcsfontosságú változókonként különböztek egymástól (4. táblázat), az 1. modellt úgy alakítottuk át, hogy a medián WMH csoportosítási változó kovariátorként változott. Az eredmények konzisztensek maradtak, az apátia demenciával társult (HR 1,06, 95% CI 1,02–1,10, p = 0,002), de nem depresszió (HR 1,06, 95% CI 0,47–2,41, p = 0,89). Az életkor továbbra is összefügg a demenciával (HR 1,17, 95% CI 1,09–1,24, p 2 = 5,30, p = 0,021) és a RUN DMC-vel (χ 2 = 5,67, p = 0,017). Ezeket a modelleket az AIC segítségével is összehasonlítottuk. A minimálisra csökkent apátia modellek alacsonyabb AIC-értékeket mutattak, mint azok, akiknek apátia nem volt a SCANS-ban (AICno-apátia = 153,4, AIC-apátia = 146,8) és a RUN DMC-ben (AICno-apátia = 332,0, AIC-apátia = 327,5), jelezve, hogy az apátia modelljei jobban illeszkednek az adatokhoz. 23

Vita

Teszteltük azt a hipotézist, miszerint az apátia, de nem a depresszió társul a demenciával SVD-ben szenvedő betegeknél. Megállapítottuk, hogy a magasabb kiindulási apátia, valamint az idő múlásával növekvő apátia együtt jár a megnövekedett dementia kockázatával. Ezzel szemben egyik kiindulási depresszió vagy a depresszió változása sem társult demenciával. Az apátia és a demencia közötti kapcsolat más megalapozott kockázati tényezők, például az életkor, az iskolai végzettség és a kognitív képesség ellenőrzése után is megmaradt. 24 Végül, az apátia hozzáadása a demenciát előrejelző modellekhez javította a modell illeszkedését. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az apátia a demencia prodromális tünete lehet SVD-ben szenvedő betegeknél.

Fontos, hogy hipotéziseinket két független, MRI-vel megerősített SVD-s tüneti betegcsoportban vizsgáltuk. Ezek a kohorszok különböztek a betegség általános terhelésében, valamint az apátia és a depresszió értékelésében, de azonos meghatározásokkal rendelkeztek az SVD radiológiai markereivel kapcsolatban.11 Ezen eltérések ellenére azt tapasztaltuk, hogy az apátia, de nem a depresszió, mindkét vizsgálatban következetesen összefügg a demencia kockázatával. Ez arra utal, hogy eredményeink robusztusak és reprodukálhatók, és általánosíthatók lehetnek az SVD súlyosságának széles spektrumában. A felvétel kritériumai alapján a SCANS-nak nagyobb volt az SVD patológiájának terhe a RUN DMC-hez képest, ami az érrendszeri kockázati tényezők nagyobb arányában és az IADL nagyobb károsodásában tükröződik. Ez megmagyarázhatja, hogy a SCANS-nak miért volt csaknem duplája a demencia prevalenciája a RUN DMC-hez képest hasonló demencia-kritériumok és követési időtartamok ellenére.

Érdekes módon azt tapasztaltuk, hogy az apátia longitudinális változása nem egyváltozós modellben volt összefüggésben a demenciával, hanem egy többváltozós modellben vált jelentősvé. Ez egy példa a pozitív zavarra, amikor a zavaró változó miatt túlértékelik az effektus méretét.25 Ez a hatás számos tényezőből fakadhat, de jelezheti, hogy az apátia változása csak egy adott alcsoportban jelzi előre a demenciát. Sajnos a SCANS longitudinális kohorszának mintamérete túl kicsi volt ennek a lehetőségnek (azaz az interakciós hatásoknak) a vizsgálatához, ezért a nagyobb kohorszokkal folytatott jövőbeni kutatás során fel kell tárni.

Eredményeink kezdetben eltérnek az Intenzív Vaszkuláris Gondozás Dementia Megelőzése vizsgálat eredményeitől, amelyek azt mutatták, hogy a 15 tételes GDS alkalmazásával értékelt apátia és depresszió a demenciát jósolta a közösségben élő egyéneknél. 14 A kutatók azonban azt találták, hogy hogy a depresszió és a demencia közötti összefüggéseket nagyrészt a memóriapanaszokat értékelő GDS-kérdés vezérelte. Miután eltávolítottuk ezt a tételt a depressziós pontszámok számításából, amit eleve meg is tettünk, ez az összefüggés nem vált szignifikánssá. Továbbá a szerzők azt is megállapították, hogy az apátia és a stroke története közötti kölcsönhatás előre jelzi a demenciát. Ezt a kölcsönhatást részben a lacunáris stroke-ban szenvedő SVD-s betegek vezethették, amelyet tanulmányunkban feltártak. Eredményeink tehát kontextusba helyezhetik eredményeiket SVD-ben szenvedő egyéneknél.

Eredményeink tisztázhatják, miért következetlen jelentések vannak a késői élet depressziója vagy a depressziós tünetek és a demencia kockázata közötti összefüggésekről.26 A klinikai depressziós skálák szintén értékelhetik az apátiát, amit a GDS-re és a CESD-re vonatkozó motivációval kapcsolatos kérdések bizonyítanak. Ezek az apátiaelemek tényezők lehetnek a depressziós tünetek és az idősek demenciája közötti összefüggés mögött. Ez fontos szempont a jövőbeni vizsgálatok során, amelyek skálákat használnak a depresszió mérésére. Vizsgálatunkban ezen apátiaelemek eltávolítása minimális hatást gyakorolt a belső konzisztenciára, ami arra utal, hogy ez érvényes megközelítés lehet egy elméletileg szűkebb depressziós konstrukció értékelésére.

Az előrejelzések szerint 2050-ig a demenciában szenvedők száma világszerte megháromszorozódik.27, ami egyre fontosabbá teszi a korai diagnózist és a beavatkozást. A késői élet kognitív működését módosítható tényezők, például kardiovaszkuláris kockázat, fizikai aktivitás és diéta célzásával lehet fenntartani.28 Eredményeink alátámasztják azt az elképzelést, hogy az apátia mérése klinikailag hasznos lehet nem invazív és olcsó módszerként a a demencia kialakulása.14 Ezenkívül longitudinális eredményeink azt sugallják, hogy az apátia folyamatos figyelemmel kísérése lehet a demencia kockázatának változásainak felmérésére. Azokat a személyeket, akiknél magas apátia van, vagy idővel növekszik az apátia, részletesebb neurokognitív vagy neuropatológiai vizsgálatra lehet küldeni, vagy terápiás beavatkozásokra választhatják ki őket.

Az apátia és a demenciával összefüggő mortalitás közötti összefüggések vizsgálata a jövőbeni kutatások másik fontos területe, tekintettel arra a megállapításra, hogy az apátia minden okból bekövetkező halálozáshoz kapcsolódik.29 Ezek az eredmények a mieinkkel együtt arra utalnak, hogy az apátia a demencia fokozott kockázatával járhat. kapcsolatos halandóság. Ha ez a helyzet, akkor az apátia jelezheti a vaszkuláris demenciában szenvedő betegek súlyosabb prognózisát.

Munkánk azt is sugallja, hogy egy másik kutatási terület abban rejlik, hogy meghatározzák azokat a mechanizmusokat, amelyek összekapcsolják az apátia és a demencia megjelenését. A legújabb idegépalkotó munkák azt sugallják, hogy hasonló fehérállományú hálózatok alapozzák meg a motivációt és a normális kognitív funkciót az SVD-ben.3 Lehetséges, hogy az ezeket a hálózatokat károsító érrendszeri patológia30 a demencia prodromális formájához vezet, amely apátiával és kognitív deficitekkel jár. Az idő múlásával az SVD-vel kapcsolatos patológia növekszik, amelyet a kognitív és motivációs károsodás fokozódása párosít, 31 32 végül elég súlyosvá válik ahhoz, hogy megfeleljen a demencia állapot kritériumainak. Ez azt jelenti, hogy az apátia önmagában nem a demencia kockázati tényezője, hanem a fehérállomány-hálózat károsodásának korai tünete. A legújabb elméleti munka azt javasolta, hogy az apátia bizonyos tünetei azonosak legyenek a meghatározott kognitív deficitekkel.33 Ha ez a helyzet áll fenn, akkor az apátia már a jutalom ingerek iránti figyelem csökkenéseként jelentkezhet, majd később képtelenségként megtanulni vagy emlékezni a jutalmazásra. viselkedések. Ez összhangban állna a kezdeti végrehajtási hiányokkal, amelyeket az epizodikus memória csökkenése követ, amely kognitív fenotípus lehet azoknak az SVD-betegeknek, akiknél vaszkuláris vagy vegyes demencia alakul ki.

Vizsgálatunknak vannak bizonyos korlátai. A demencia teljes nyomon követési adatai nem állnak rendelkezésre a RUN DMC-ben, kizárva az SCS-ben végzett apátia longitudinális elemzését. Egy másik korlát a klinikai skálák alkalmazása volt az apátia és a depresszió értékelésére. Bár egy strukturált klinikai interjú pontosabb mérést eredményezhetett a neuropszichiátriai tünetekről, ez időbeli korlátok miatt nem volt megvalósítható. Ehhez kapcsolódó korlátozás volt az MMSE és az IADL alkalmazása a demens betegek felderítésében. Bár az alkalmazott vágási pontszámokat empirikusan határozták meg, az ezt értékelő tanulmányok közül sokan régebbi DSM-definíciókat használtak. További munkára lesz szükség az MMSE és az IADL pontosságának értékeléséhez a súlyos neurokognitív rendellenesség DSM-5 kritériumok alkalmazásával történő kimutatásakor.

A résztvevők lemorzsolódása mindkét tanulmányban aggodalomra adott okot. Lehetséges, hogy a magasabb kiindulási apátiával rendelkező egyének ritkábban vettek részt nyomon követésen, ami zavaró eredményeket jelenthet. Bár ez nem volt a helyzet a SCANS-nál, ezt a RUN DMC nem tudta megerősíteni. Ez kisebb mintamérethez és kevesebb eseményhez vezetett mindkét populációban, kizárva az átfogó alcsoportos vagy interakciós tesztelést, amint azt korábban említettük.

Végül az időskála, amelyen a résztvevőket értékelték, viszonylag rövid volt, az adatok mindkét tanulmányra 5 éven belül értek véget. Az előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy az apátia, a depresszió és a demencia kapcsolata hosszabb időn belül megváltozhat, 14 és eredményeinket hosszabb időn keresztül meg kell ismételni.

Munkánk kimutatta, hogy az apátia, de nem a depresszió, előre jelezte az összes okos demenciát az SVD-ben, alátámasztva azt a hipotézist, hogy az apátia a demencia prodromális tünete. Ez azt mutatja, hogy ezeknek a tüneteknek a megkülönböztetése kihat a klinikai gyakorlatra és a kutatásra. Azt is sugallja, hogy az apátia hasznos lehet a demencia prediktív modelljeiben, és hogy az apátia időbeli értékelése informatív lehet a demencia diagnosztizálásához. Végül megalapozza azokat a jövőbeni vizsgálatokat, amelyek megpróbálják megérteni az apátia, a vaszkuláris kognitív károsodás és a demencia kapcsolatát.