Az elhízott asztma fenotípusa: megkülönböztetett vagy más?

1 North Shore-Long Island Jewish Health System, Division of Allergy and Immunology, 865 Northern Bouelvard Suite 101, Great Neck, NY 11021, USA

Absztrakt

Az asztma egy heterogén rendellenesség, amelyet több különböző fenotípusba lehet besorolni. A legújabb klaszteranalízisek azonosítottak egy “elhízott asztma” fenotípust, amelyet a késői megjelenés, a nők túlsúlya és az atópia hiánya jellemez. Ezenkívül egyértelműen fennáll az elhízás a korán megjelenő asztmások körében, és fokozza a klinikai megjelenést. Megfigyelési tanulmányok kimutatták, hogy az elhízottak körében az asztmának klinikai megjelenése súlyosabb, nehezebben kontrollálható, és nem annyira reagál a szokásos kontroll terápiákra. Míg a testsúlycsökkentő vizsgálatok kimutatták az asztma kimenetelének javulását, további vizsgálatokat kell elvégezni. Két elhízás-asztma fenotípus (korai versus késő kezdetű asztma) meglévő ismereteinek arra kell ösztönözniük a kutatókat, hogy külön tanulmányozzák ezeket az entitásokat, mivel ugyanolyan eltérő bemutatással rendelkeznek, lefolyásuk, a terápiákra adott válaszuk és a fogyás stratégiái más is.

1. Bemutatkozás

Nagyszabású epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy az elhízás növeli az asztma prevalenciáját [2], valamint az asztma előfordulásának kockázatát [3–6]. Az asztmások nagy része túlsúlyos vagy elhízott. A 2000–2004-es NHANES adatai azt mutatják, hogy a felnőtt asztmások körülbelül 30% -a túlsúlyos, további 30% -a pedig elhízott [7], hasonló gyakorisággal a gyermek asztmások körében [8]. A klinikai vizsgálatok újabb adatai szerint az asztmások 50% -a elhízott (személyes kommunikáció, Anne Dixon). Ezenkívül számos tanulmány kimutatta, hogy az elhízás befolyásolja az asztma súlyosságát [9], a kontrollt [9, 10] és a gyógyszeres választ [11–14]. Ez az áttekintés az „asztma-elhízás” fenotípus klinikai dimenzióit tárgyalja, és azt is megvitatja, hogy az „asztma-elhízás” fenotípus maga is heterogén-e.

2. Klaszterelemzések

A Súlyos Asztma Kutatási Program klaszteranalízise hasonlóan azonosított egy elhízott, főleg nőstény, késői korú asztmások csoportját. Haldar elemzéséhez hasonlóan ezek az egyének kevésbé voltak atópiásak. Enyhén csökkent alap pulmonalis működés ellenére ezek az alanyok általában intenzívebb orvosi kezelést igényeltek, ideértve a napi szisztémás szteroidhasználat magasabb arányát, az egészségügyi ellátás nagyobb mértékű kihasználását, és magas szintű tünetkifejezéssel rendelkeztek, amely látszólag aránytalan volt a fokukkal a légutak elzáródása. Ezenkívül egy post hoc elemzésben a szérum IgE szintje volt a legalacsonyabb, a köpet eozinofiljei és a neutrofiljei a legmagasabbak ebben az elhízott-asztmás klaszterben [17].

3. Korai és késői asztma az elhízottak körében

Mindazonáltal az elhízás a gyermekek és serdülők növekvő populációjában fordul elő, akiknél „korán kialakuló” asztma alakult ki. Holguin és mtsai. azzal a kérdéssel foglalkozott, hogy az elhízás hogyan befolyásolhatja az asztma életkorától függő asztma megjelenését, szemben a Haldar és mtsai klaszteranalízisében azonosítottakkal. és Moore és mtsai. Mind a korai, mind a késői kezdetű asztmások között az elhízott/túlsúlyos személyek nagyobb része szedett kontroller gyógyszereket a karcsú társaikhoz képest. A korán és későn megjelenő elhízott asztmásoknak is folyamatos légzési tüneteik és alacsonyabb életminőségük volt sovány társaikhoz képest. Ezenkívül a BMI növekedésével a FEV1 és FVC csökkenése, valamint a légutak nagyobb elzáródása csak a korai kezdetű csoportban volt jelen. A korán megjelenő elhízott asztmásoknál az összes vizsgált kategóriában (OCS kúpos betegek, ED látogatás, kórházi felvétel, ICU felvétel, mechanikus lélegeztetés és tüdőgyulladás diagnózis) nagyobb az asztma morbiditása és az egészségügyi ellátás igénybevétele. A későn megjelenő elhízott asztmásoknál csak az ER és az ICU látogatásai voltak nagyobbak, mint a sovány társaikkal [18].

Az elhízott/túlsúlyos asztmások összehasonlításában a megjelenés kora alapján a korán megjelenő csoport fiatalabb volt, nagyobb volt a férfiak aránya, és több volt a légutak elzáródása, a FEV1 megfordulása, a légutak hiperreaktivitása és magasabb a szérum IgE szintje (utóbbi két paramétert egy alcsoportban tesztelték) ). A morbiditást tekintve a későn megjelenő csoporthoz képest a korán jelentkező asztmások tendenciája több szteroid kúp volt, és az ICU-felvételek statisztikai szignifikanciát értek el. Továbbá azt tapasztalták, hogy a korán jelentkező asztmások nagyobb arányban híztak az asztma diagnózisa után, mint a későn megjelenő asztmások esetében [18].

A korábbi klaszteranalízisek ellenére, amelyek azonosították a későn megjelenő, nőkben domináns „asztma-elhízás” fenotípust, és a tanulmányok többsége arra utal, hogy az elhízottak asztmája súlyosabb megjelenést mutat, a szakirodalomban már jelentettek elhízás heterogén hatásait az asztma kontrolljáról. Ezért Sutherland et al. klaszteranalízist végzett a perzisztáló asztmások prospektív vizsgálatáról, és négy egyedi klasztert talált az asztmás betegekből. Tekintettel arra, hogy a vizsgált populáció átlagos BMI-je 29,9 volt, két klaszter átlagos BMI-je a túlsúlyos tartományba esett, míg kettőé az elhízott tartományba. Az asztma korai életkora a súlyosabb elhízott csoportot jellemezte, nagyobb légúti túlérzékenységgel, gyulladással (amit FeNO jelzett), tünetek kifejeződésével és az ICS által kapott optimális szuboptimális kontrollal. Egyébként mindkét elhízott életkorú csoport hasonló tüdőfunkció-károsodást, atópiát, adipokint és a szisztémás gyulladás markereit mutatott [19]. Noha nem foglalkoznak az asztma korának megjelenésével, Lang és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy az elhízásnak nagyobb káros hatása van a gyermekek és serdülők tüdőfunkciójára, szemben a felnőttekkel [20].

4. Elhízás és asztma súlyossága és kontrollja

5. Elhízás és légúti fiziológia az asztmában

6. Elhízás és légúti gyulladás asztmában

Számos tanulmány kimutatta, hogy az elhízáshoz társuló asztmával járó légúti gyulladás nem az a tipikus eozinofil gyulladás, amelyet a korai atópiás asztmában észlelnek. Éppen ellenkezőleg, számos tanulmány kimutatta, hogy a BMI és/vagy a derék kerülete fordítottan összefügg a köpet eozinofíliával [24], a FeNO-val [36], amely az eozinofil gyulladás nem invazív markere, vagy mindkettővel [37]. Eközben más vizsgálatok, amelyek az elhízott asztmások heterogén csoportját vizsgálták, nem figyeltek meg semmilyen kapcsolatot az elhízás és a köpet eozinofiljei [38] vagy a FeNO [39] között. Ezek a megfigyelések alátámasztják a fent leírt klaszteranalíziseket, amelyek azonosították az asztma késői megjelenésű, nemozinofil fenotípusát, amely összefügg az elhízással.

Az elhízással összefüggő asztmában nagyobb szerepet játszhat a neutrofilekben domináns légúti gyulladás, amely az asztma súlyosabb fenotípusaihoz kapcsolódik. Számos tanulmány kimutatta, hogy az elhízott, asztmás nőknél a légúti neutrofilek száma megnövekedett [40, 41] E csoportok egyike egy utóvizsgálat során bebizonyította, hogy a fogyás (étrendi korlátozással, testmozgással vagy anélkül) az légúti neutrofilia [42]. Ezek a megállapítások nincsenek összhangban a fent tárgyalt klaszteranalízisekkel, amelyekben a légúti neutrofilia nem volt megkülönböztető jellemző az elhízott asztmás csoportban, és eozinofília is jelen volt [16, 17].

Egyes adatok arra utalnak, hogy az „elhízott asztma” fenotípus összefüggésbe hozható a légúti limfociták változásával. A Th2 CD4 + T helper sejtek fontos szerepet játszanak a tipikus allergiás asztma patofiziológiájában, olyan citokinek kidolgozásával, amelyek elősegítik az eozinofil infiltrációt és a nyálkahártya képződését. Amint azt a fentiekben leírtuk, úgy tűnik, hogy a későn megjelenő „elhízott asztma” fenotípust egy nem eozinofil infiltrátum jellemzi. Valójában Dixon és mtsai. arról számoltak be, hogy az elhízott asztmások bariatrikus műtétei valóban fokozták a légúti limfociták számát és a perifériás vér limfocitáinak proinflammatorikus citokin-kidolgozását, még akkor is, ha az inhalációs kortikoszteroidok használatát kontrollálták [34], ami arra utal, hogy az „elhízott asztma” fenotípusában szerepet játszó gyulladás nem limfocita hajtott, és ezért nem várható, hogy drámai módon reagáljon az asztmára alkalmazott szokásos limfolitikus terápiákra. Az asztma egérmodelljében azok az egerek, amelyek magas zsírtartalmú étrendet kaptak, hasonlóan csökkent tüdő eozinofíliát és IL-5-t fejlesztettek ki [43].

A légúti gyulladás másik markerét, a 8-izoprostánokat megállapították, hogy az elhízott asztmásoknál emelkedett, ha kilégzéssel értékeljük [36], de a BAL felülúszóban nem [44]. A leukotriének, a gyulladáscsökkentő lipidmolekulák egy csoportja, amelyek az asztma esetén a hörgőszűkületet közvetítik, szintén összefüggenek a BMI növekedésével. A vizeletből származó leukotrién E4 és a kreatinin arányának szignifikáns pozitív összefüggése van a BMI-vel asztmás betegeknél [45]. Kimutatták, hogy a leptin, amelynek szintje fokozottan elhízott, az egérmodellekben hat a légúti makrofágokra és fokozza a leukotrién termelést [46].

7. Elhízás és asztma terápia

A BMI alapján az ICS differenciális hatásainak oka feltételezhetően mechanikus (gyenge légúti penetráció elhízott állapotban) vagy molekuláris lehet. A mitogén-aktivált protein-kináz-foszfatáz-1 (MKP-1) egy olyan molekula, amely glükokortikoidokkal közvetíti a gyulladásgátló MAPK-utak negatív szabályozását. Sutherland és mtsai. kimutatta, hogy az MKP-1 expresszió csökkent a dexametazon által kiváltott perifériás vér mononukleáris sejtekben (PBMC) és a túlsúlyos/elhízott bronchoalveolaris mosó sejtekben a sovány asztmásokhoz képest [14], ami az előző csoportban nagyobb glükokortikoid-érzékenységre utal. A túlsúlyos/elhízott asztmások megváltozott molekuláris ujjlenyomatát állítólag a zsírszövet által terjesztett gyulladásos környezet okozza [48].

8. Asztma és fogyás

Három szisztematikus áttekintést tettek közzé az orvosi és sebészeti súlycsökkentő tanulmányokról, amelyek ezzel a kérdéssel foglalkoztak. A felülvizsgálatok közül kétben, bár a szerzők megjegyzik, hogy a populációk, a beavatkozások és a vizsgált eredmények heterogenitása és az a tény, hogy az asztma végpont nem volt az elsődleges eredmény a legtöbb tanulmányban, javult legalább egy asztmás kimenetel ( asztma tünetei, súlyossága, kontroll, gyógyszeres kezelés, az exacerbáció mértéke, a PFT paraméterek és a légúti hiperreaktivitás) az összes vizsgálatban [59, 60]. Egy Cochrane-áttekintés azonban, amely a testsúlycsökkenés és az asztma hatásának értékelésére szolgáló, csak négy randomizált, kontrollált vizsgálatot elemezte, csak egy tanulmányban talált javulást az asztma kontrolljában, és arra a következtetésre jutott, hogy a bizonyítékok alacsony minősége miatt (az elfogultság és az elfogultság miatt). pontatlanság), a túlsúlyos és elhízott emberek asztmájának javítására szolgáló súlycsökkentő beavatkozás előnyei jelenleg bizonytalanok [61].

9. Elhízás és gyermek asztma

Míg az elhízott asztmás gyermekek az asztma előfordulásának időzítése miatt elméletileg nagyrészt a korán kialakuló asztma fenotípusába esnének, vannak olyan tanulmányok, amelyek a kapcsolatot szorosabban vizsgálják, és a témát alaposan áttekintik. Jensen és mtsai. [62]. Az 1999–2006-os NHANES-adatok elemzése kimutatta, hogy az elhízás szignifikánsabban összefügg a nonatopiás asztmával, szemben az elhízott gyermekek atópiás asztmájával [63]. A felnőttekhez hasonlóan az asztma kontrollja romlik és az asztma súlyossága a BMI növekedésével növekszik a legtöbb tanulmányban [8, 64, 65]. Az elhízott asztmás gyermek légúti fiziológiáját tekintve az adatok ellentmondásosak. Míg egyes tanulmányok szerint az elhízott és a normál testsúlyú asztmás gyermekek között nincs különbség a tüdőfunkció paramétereiben [21], más tanulmányok szignifikáns különbségeket [66–68] mutatnak be, főleg a csökkent FEV1/FVC arány vonatkozásában az emelkedett BMI-s gyermekek esetében. Az elhízott asztmás gyermekek légúti gyulladásával foglalkozó tanulmányok hiányoznak, de ha a FeNO-t eozinofil gyulladás markerként alkalmazzák, akkor ez nem jár emelkedett BMI-vel [8]. A felnőttekhez hasonlóan az elhízott asztmás gyermekeknél csökken az inhalációs kortikoszteroidok hatékonysága [67].

Néhány orvosi fogyásvizsgálatot végeztek a gyermekpopulációban. Egy tanulmányban, amelyben 20 elhízott, asztmás gyermeknél végeztek tüdőfunkciós teszteket súlycsökkentő program előtt és után, a kutatók azt találták, hogy az FEV1 és az FVC javulása korrelált a BMI és más antropometriai mérésekkel [69]. Egy 76 serdülőről (26 asztmás) végzett nagyobb vizsgálatban az egyéves interdiszciplináris súlycsökkentő beavatkozás javította a tüdő működését és az adipokin profilt mind az elhízott asztmásoknál, mind a nonasztmatikusoknál, az adiponectin szint változásai pedig előre jelezték a tüdő működésének javulását. Továbbá az asztmás alanyok között csökkent az asztma súlyossága, az asztma tünetei és a mentő gyógyszerek használata [70]. Ugyanez a csoport arról számolt be, hogy egy interdiszciplináris beavatkozás csökkentette a testmozgás okozta hörgőgörcs gyakoriságát, és kedvezőbb adipokin profilt eredményezett az elhízott serdülőkorúak kisebb csoportja között, akiknél a testmozgás okozta asztma [71].

10. Következtetések

Az ezen a területen folytatott jövőbeni kutatásoknak meg kell különböztetniük a betegcsoportokat az asztma életkorának kezdete szempontjából, hogy szigorúbb értékelést nyújtsanak a gyulladásos ujjlenyomatról, a gyógyszeres válaszról, a fogyás hatásairól és az új terápiás stratégiákról ezekben a nyilvánvalóan eltérő asztmás fenotípusokban. Mivel a szokásos asztma-kontrollerek többségét elhízott állapotban kevésbé hatékonynak találták, törekedni kell más lehetséges terápiák értékelésére, amelyek talán egy metabolikusabb célpontra összpontosítanak, az asztma ezen súlyosabb fenotípusainak megfelelő kontrollja érdekében. Ezenkívül az elhízás önmagában heterogén rendellenesség, és annak variációi megváltoztathatják az asztmára gyakorolt hatását. A jövőbeni tanulmányok képesek lesznek boncolgatni, hogy az elhízás különböző formái (súlyosság, android vagy nőgyógyász, gyermekkori és felnőttkori viszonyok alapján) hogyan befolyásolhatják az asztma fenotípusait. Végül a Lang [72] által felülvizsgált táplálkozási tanulmányok, ahelyett, hogy csak az elhízást értékelnék, további betekintést nyújthatnak abba, hogy az egyén bevitele hogyan befolyásolja a különböző asztma fenotípusokat.