Az élelmiszer-bevitel hormonális ellenőrzése

Anthony P. Coll

1 Klinikai Biokémia Tanszék, Cambridge-i Orvostudományi Kutató Intézet, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2XY, Egyesült Királyság

I. Sadaf Farooqi

1 Klinikai Biokémia Tanszék, Cambridge-i Orvostudományi Kutató Intézet, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2XY, Egyesült Királyság

Stephen O'Rahilly

1 Klinikai Biokémia Tanszék, Cambridge-i Orvostudományi Kutató Intézet, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2XY, Egyesült Királyság

Absztrakt

A testben termelődő számos keringő peptid és szteroid befolyásolja az étvágyat a hipotalamuszra, az agytörzsre és az autonóm idegrendszerre gyakorolt hatásuk révén. Ezek a hormonok három fő helyről származnak - zsírsejtekből, a gyomor-bél traktusból és a hasnyálmirigyből. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a legutóbbi bizonyítékokat, amelyek ezeknek a hormonoknak az élelmiszer-bevitelre gyakorolt hatására vonatkoznak.

Fő szöveg

A fiziológiai megfigyelések megalapozottsága ellenére több mint 40 évbe telt, mire az ilyen homeosztatikus kontrollban részt vevő molekulákat azonosították. Az elmúlt évtizedben a tudás gyorsan növekedett, és tengeri változásokat eredményezett a táplálékfelvételt szabályozó élettani folyamatok megértésében. Ma már tudjuk, hogy a szervezetben termelődő számos keringő peptid és szteroid jelentős hatással lehet az étvágygerjesztő viselkedésre a hipotalamuszon, az agytörzsön vagy az afferens autonóm idegeken végzett tevékenységük révén. Ezek a hormonok legalább három helyről származnak: zsírsejtekből, a gyomor-bél traktusból és az endokrin hasnyálmirigyből.

Leptin

Két, természetesen előforduló elhízott egér modell, az elhízott (ob/ob) és a diabéteszes (db/db) tanulmányozása révén történt előrelépés a keringő, jóllakottságot szabályozó vegyület azonosítása felé. A parabiosis kísérletekből kiderült, hogy az ob/ob egerek hiányosak voltak a keringő jóllakottsági faktorban, míg a db/db egerek feleslegesen termelték a faktort, de nem voltak képesek reagálni rá (lásd Friedman és Halaas, 1998). Az ob/ob egerekről kimutatták, hogy a leptin nevű szekretált peptidet kódoló gén funkcióvesztési mutációja van, amely nagyrészt, esetleg kizárólag, a zsírszövetben termelődik (Zhang et al., 1994). A keringő leptin koncentrációk a zsírsejtek raktárait tükrözték - növekedtek a túltápláláskor és csökkentek az éhezéssel. A leptin adása elhízott leptinhiányos állatoknak megfordította hiperfágia, hipotermia, csökkent mozgásszervi aktivitásukat, valamint minden neuroendokrin és immunológiai rendellenességet (Friedman és Halaas, 1998). A genetikailag hiányzó leptin emberek szintén hiperfágikusak és súlyosan elhízottak, és drámai módon reagálnak a leptin beadására (Friedman és Halaas, 1998). A leptin éhomi egereknek történő beadása megszünteti az éhezés számos neuroendokrin következményét, ami arra utal, hogy a leptin normális biológiai szerepe az lehet, hogy segíti a szervezetet a megfelelően táplált és éhezett állapotok közötti átmenetek nyomon követésében (Friedman és Halaas, 1998).

A db/db fenotípus a leptin (OB-R), az 1. osztályú citokin receptor receptorában mutációk következménye. Súlyosan elhízott embereknél számos különböző homozigóta és vegyes heterozigóta funkcióvesztés mutációt találtak a leptin receptorban is (Farooqi et al., 2007). Legalább hat izoformája van a leptin receptornak (OB-Ra-f), elsősorban alternatív splicing következményeként. A fő jelző izoform (és a leghosszabb) az Ob-Rb. Erősen expresszálódik a hipotalamuszban és az immunsejteken, és a JAK-STAT útvonalon keresztül jelzi. Bár a receptor rövidebb formái szélesebb körben expresszálódnak, mint az OB-Rb, pontos funkciójuk nem ismert.

A leptin kritikus jelentősége az energia homeosztázis szabályozásában egyértelműen megállapításra került. Azonban több érdekes kérdés maradt. Hogyan és hol hat az agyban a leptin az ételbevitel és az anyagcsere szabályozására? Milyen molekuláris mechanizmusok állnak a leptinrezisztencia hátterében? Hogyan szabályozzák a leptin szekrécióját? És mi határozza meg a leptinszint nagy eltérését az egyének között?

Leptinre reagáló neuronok az agyban

A hipotalamusz ideg-, anyagcsere- és humorális jeleket fogad és integrál a perifériáról. Különösen a hipotalamusz íves magjában található két sejtpopuláció, amelyek a legjobban jellemzik az agy leptinre reagáló idegsejtjeit (Cone, 2005). Az idegsejtek első populációja két erős étvágystimuláló (orexigén) peptidet expresszál, a melanokortin anatagonista Agouti-rokon peptidet (AgRP) és az Y neuropeptidet (NPY). A második populáció a kokain és amfetaminnal kapcsolatos transzkriptumot (CART) és a pro-opiomelanokortin nagy prekurzor peptidet (POMC) fejezi ki. Mindkét neuronkészlet másodrendű, melanokortin-4-receptor (MC4R) -et vetít ki a hipotalamuszon belül és az agy más részein expresszáló neuronokra (1. ábra).