Az elhízás mélyagyi stimulálása: elméleti kerettől a gyakorlati alkalmazásig

1 Idegsebészeti Osztály, Funkcionális Idegsebészeti Osztály, Allegheny General Hospital, 320 E. North Avenue, Suite 302, Pittsburgh, PA 15212, USA

Absztrakt

Az elhízás továbbra is átfogó globális egészségügyi probléma. Míg számos nem sebészeti és műtéti lehetőség van a kezelésre, az elhízás előfordulása továbbra is riasztó sebességgel növekszik. Az elhízás-járvány növekvő növekedésének visszafogása képtelen lehet a megnövekedett élelmiszer-hozzáférhetőség és az ízlés kombinációjával. Az etetési viselkedés kutatása számos betekintést engedett az etetést irányító homeosztatikus és jutalmazási mechanizmusokba. Az állatok etetési élettanának laboratóriumi vizsgálata és az ember számára értelmes kezelési lehetőségek között való áttérés azonban továbbra is hiányos. Ráadásul a laboratóriumi vizsgálatok nem feltétlenül képesek összefoglalni az emberi élelmiszer-fogyasztás minden szempontját. Az elhízás laterális hipotalamuszának mély agyi stimulációjának (DBS) mérföldkőnek számító kísérleti tanulmányában azt tapasztaltuk, hogy nőtt a nyugalmi anyagcsere aránya, valamint csökkent az étvágy. Ebben a felülvizsgálatban a szerzők áttekintik a táplálkozási fiziológiával és a homeosztázis táplálásában részt vevő két csomópont, a nucleus accumbens (NAc) és a hipotalamusz körüli munkák egy részét, és ezt felhasználják arra, hogy keretet biztosítsanak a DBS, mint életképes terápiás módszer jövőbeni vizsgálataihoz. az elhízás modalitása.

1. Bemutatkozás

A mély agyi stimuláció (DBS) egy minimálisan invazív, reverzibilis neuromodulációs módszerként jelent meg, amelyet először mozgásbetegségekre hagytak jóvá, kiterjesztett alkalmazásokkal a neuropszichiátriai betegségek spektrumára, beleértve a súlyos depressziós rendellenességet (MDD) [10, 11], a kényszeres kényszeres rendellenességet (OCD). ) [12–14], Tourette-szindróma (TS) [15–17] és függőség [18]. Az ezekből a vizsgálatokból nyert tapasztalatok, bőséges állatkísérletekkel párosulva, arra utaltak minket, hogy elvégezzük a laterális hipotalamusz terület (LHA) DBS-jének első humán vizsgálatát a refrakter kóros elhízás szempontjából [19]. Ebben a cikkben a szerzők áttekintik az etetési fiziológiával és a homeosztázis táplálásában részt vevő két csomópont, a nucleus accumbens (NAc) és a hipotalamusz körüli munkák egy részét, és ezt felhasználják arra, hogy keretet biztosítsanak a DBS, mint életképes terápiás módszer jövőbeni vizsgálataihoz. az elhízás modalitása.

2. A takarmányozás fiziológiai szabályozása

A rövid (kolecisztokinin (CCK) és a ghrelin) [20–22] és a hosszú távú (leptin, inzulin) [20–22] jóllakottság jelei élettanilag tápanyagbőséget vagy -hiányt jeleznek, és szabályozzák az etetési magatartást. A táplálékfelvétel által okozott gyomornyomás-felszabadulás a CCK felszabadulását okozza, amely a magányos traktus (NTS) magjára hat, amely integrálja az íz- és jóllakottsági információkat. Ezzel szemben a gyomor felszabadulása a gyomorcsúcsokból nem sokkal az étkezés megkezdése előtt, és a szintek a fogyás után emelkednek, és hozzájárulhatnak a súly visszanyeréséhez [23]. A leptin, mint keringő jóllakottsági jel felfedezése számos emberi kísérletben végzett vizsgálatokhoz vezetett, ám csalódást keltő eredmények és az a felfedezés, hogy az elhízott egyének körében gyakori a leptin-rezisztencia, visszafogta az alkalmazás iránti lelkesedést [24]. A leptin egy kicsi peptid, amely áthalad a vér-agy gáton, és a hipotalamusz íves magjára, az LHA-ra és az NTS-re hat. Noha az emelkedett leptin fiziológiás marker a megfelelő hosszú távú energiatárolók számára, az étkezés közbeni táplálkozási magatartást is szabályozza azáltal, hogy fokozza a CCK-ra adott jóllakottságot [25, 26].

Először Hetherington és Ranson [27], később Anand és Brobeck [28] által végzett elváltozások utat nyitottak az etetési viselkedés hipotalamusz-szabályozásának „klasszikus” tanításához két versengő rendszerben, az egyik az LHA-ban, a másik pedig a ventromedial-ban. hipotalamusz (VMH). Az LHA elváltozásai a táplálkozási magatartás leállítását és súlyos anorexiát eredményeztek, míg a VMH elváltozásai hyperphagiat és elhízást eredményeztek. A mérföldkőnek számító tanulmányokat követő évtizedekben végzett tudományos kutatások kimutatták, hogy a táplálékélettani fiziológiát nem lehet egyszerű „be” és „kikapcsolt” bináris rendszerbe desztillálni. Ehelyett úgy tűnik, hogy komplex kölcsönhatások vannak a hipotalamusz sejtek klaszterei között, amelyeket erőteljesen szabályoznak a hosszú távú hormonális jelek, például a leptin és az inzulin [29, 30]. Mindkét hormon a hipotalamusz íves magjára hat, amely inferolaterálisan helyezkedik el a harmadik kamra falain, valamint az oldalirányú hipotalamusz területén.

), ha NPY-null egerekkel keresztezik, csökkenti az elhízást, összehasonlítva önmagában az egerekkel [43]. Fiziológiailag normális rendszerben a keringő leptin súlycsökkenést követő csökkenése csökkenti az NPY/AGRP és LHA idegsejtekre gyakorolt gátló hatását, és elősegíti a táplálkozási magatartást (1. ábra) [20, 37]. A leptinhiányos egerekben ezért a downstream célpontok (NPY/AGRP neuronok) konstitutív módon aktívan elősegítik a hyperphagia kialakulását és elhízást eredményeznek. Ezzel szemben a VMH elváltozások hajlamosak elpusztítani a leptin downstream célpontjait, és az LHA cselekvéseit ellenőrizetlenül hagyják, elhízást generálva.

2.1. A DBS humán vizsgálata a hipotalamuszban

Az állatmodellekből és a léziós vizsgálatokból származó bizonyítékok két olyan tanulmányhoz vezettek, amelyekben a VMH-t 1 betegnél célozták meg elhízás miatt [44], a testsúlycsökkenésre nincs hatással, bár az élénk önéletrajzi emlékek fokozódtak, feltehetően a forniceal aktivációjával. Megerősítve a VMH stimuláció nem kívánt hatásait, Wilent et al. példa erre a régióra jellemző káros pszichogén megnyilvánulásokra, amikor a pánikrohamokat fokozatosan indukálták a VMH elektromos stimulációjával [45]. Ezek a nemkívánatos káros hatások azóta elapadták az érdeklődést a VMH elhízás elleni célzása iránt.

3. Az etetés jutalomintegrációja

Munkánk a többiek mellett megmutatta, hogy az elhízás elleni küzdelem összetettebb, mint pusztán az etetési viselkedés megváltoztatása, de a jutalmazási hálózatok modulációjára is szükség lehet. A leptinről és az inzulinnal a hipotalamusz régiók modulálásán túl hatással vannak a jutalom áramkörökre is, például a ventrális tegmentális területre (VTA) [37, 46–48]. A középagyban elhelyezkedő VTA sok dopaminerg inputot szolgáltat a nucleus accumbens (NAc), a striatum és más agyterületek számára, és ismert, hogy rendelkezik receptorokkal a leptinhez és az inzulinhoz. Mint a hipotalamusz területeinél, úgy tűnik, hogy a leptin és az inzulin tónusosan gátolja a VTA-t, amit olyan kísérletek is bizonyítottak, amelyek során a központilag alkalmazott leptin csökkenti a szacharózpreferenciát [47], és csökkenti a VTA idegsejtjeinek égését is [48]. Ezenkívül a gyógyszerek jutalomértéke az élelmiszer-nélkülözés állapotában növekszik, ami megerősíti a leptin gátló szerepét a jutalmazási rendszerben [49–51]. A leptin a testzsír tömegével arányosan kering, és az élelmiszerhiány állapotában a szint csökken. A leptin ezen csökkenése (lásd fent) felszabadíthatja az etetési központokat (ARC/LHA) és a VTA-t a tónusos gátlástól, és a ghrelin kompenzációs emelkedésével párosulva elősegítheti a táplálkozási viselkedést a fogyás helyreállítása érdekében.

3.1. Dopamine szerepe a jutalomban

A dopamin neurotranszmisszió szerepének vizsgálata elengedhetetlen az etetési viselkedés jutalomintegrációjának megértéséhez. Egyes kutatók neuro-képalkotó vizsgálatokat is alkalmaztak arra a következtetésre, hogy a jutalom hipofunkciója központi szerepet játszik az elhízás patofiziológiájában, amit az elhízott egyéneknél a csökkent D2-receptorok hozzáférhetősége bizonyít [9]. Ennek a hipotézisnek a hívei azt sugallják, hogy az elhízás az egyének kompenzációs törekvéséből fakadhat, hogy túlfogyasztással „helyreállítsák” az öröm normális szintjét [52, 53]. Az elmúlt két évtizedben a dopamin működésével kapcsolatos bőséges állatkísérletek azonban azt mutatták, hogy nem feltétlenül felelős az ingerek hedonikus hatásáért, és hogy a „tetszés” és a „vágyakozás” között egyértelmű, de fontos disszociáció létezhet [8, 9, 54]. A „kedvelés” (hedonikus élmény) és a „vágyakozás” (ingerre vágyás) elhatárolódása fontos lehet az elhízott egyéneknél, akik túlélhetnek egy vágy vagy sóvárgás hogy nincs tudatos kontroll alatt, mint élvezni az étkezés hedonikus összetevőjét. Az elhízás tehát hasonló patofiziológiával bírhat, mint a kábítószer-függőség, ezt egyesek is támogatják.

4. Hedonikus hotspotok

Az étel hedonikus tapasztalata számos olyan agystruktúrát aktivál, amelyek kölcsönös kapcsolatban állnak egymással. Ezek a struktúrák magukban foglalják a neokortikális struktúrákat, mint például az orbitofrontális, az elülső cinguláris és az izolált kéregeket, valamint a filogenetikailag régebbi szubkortikális területeket, például az NAc, a ventral pallidum, az amygdala és a pons parabrachialis magját. Különösen meggyőző, hogy ezeken a struktúrákon belül hedonikus „gócpontok” találhatók, amelyek felerősítik az étel iránti vágyat (vágyakozás) és a hedóniát (szeretet). Ez a bizonyíték arra utal, hogy az etetési viselkedés bármilyen módosítása (mint az LHA-val végzett vizsgálatunkban) nem biztos, hogy olyan hatékony, mert nem változtatja meg vágy ételért. Két évtizedes állatkísérlet [8, 9, 54, 58, 59] feltárta, hogy viselkedési homológok léteznek az állat-, a főemlős- és az emberi modellek között, ahol a „kedvelő” reakciók különböznek a „nemtetsző” vagy averzív reakcióktól.

4.1. Nucleus Accumbens

4.2. Ventral Pallidum

5. Az ösztönző szálelmélet

Berridge és Robinson et al. [8, 9], az ösztönző szemléletelmélet kísérlet a dopamin neurotranszmisszió valódi szerepének tisztázására. Lényegében az ösztönző figyelem jelentősen különbözik az olyan jutalom, mint az étel, hedonikus tapasztalatától. Berridge és Robinson szerint az ösztönző figyelem a „figyelem és vonzerő aktív hozzárendelése a vizuális, hallási, tapintási vagy szagló ingerekhez, amelyek önmagukban semlegesek. Az ékesség hozzárendelése rendelkezik a vágyakozás és a vágyakozás tulajdonságával, de ezeket meg kell különböztetni az érzéki öröm élményétől. " [8] Az ösztönző szemlélet tehát az a mechanizmus, amellyel egy bizonyos jutalominger (étel, szex, drog stb.) „Kívánása” keletkezik. Ez egyértelműen eltér az explicit vagy deklaratív „akarástól”, amelyet magasabb kérgi szinteken közvetítenek [8, 9]. A legfontosabb, hogy az ösztönző figyelem dinamikus és nagymértékben függ a szervezet fiziológiai állapotától, és tudat alatt vezérli a viselkedést.

Egy adott jutalomösztönző ösztönző megjelenítésének központi eleme a mezolimbikus dopaminerg neurotranszmisszió. A jóízű ételek különösen kihasználhatják azokat a normális idegi mechanizmusokat, amelyek az etetési viselkedés erősítéséhez alakultak ki, amikor az étel kevés volt ahhoz, hogy egy szervezet túlélje. Az elhízás patofiziológiájának megértése szempontjából az ösztönző figyelem fontossága az, hogy kapcsolatot teremtsen az élettani szükség enni és az ételfogyasztás hedonikus aspektusait.

Berridge háromlépcsős motivációs szemléletmódja [8] a korai pavlovi kísérleteken alapszik, amely magában foglalja a klasszikus kondicionálást. Az első szakaszban egy új ingerrel (például ízletes ételekkel) találkozik egy organizmus, és eredendően semleges. Ha az ingert (vagyis az ízt) kellemesnek érzékelik, aktiválja a „tetszést”, másodsorban pedig a „vágyat”. A hedonikus élményt megjósló jutalmazó inger az ösztönző szembetűnőséggel rendelkezik. A későbbi jutalomnak (étel) való kitettség hatására erősödik az ösztönző szemléletesség, bármi is megjósolta azt (kontextus szerinti környezet, például az étel helye, aromája stb.). Az utolsó szakaszban a mezolimbikus dopaminerg transzmisszió újból generálja az ösztönző figyelemfelkeltést, valahányszor a jövedelmező ingerrel találkoznak, és olyan fiziológiai állapotok modulálják, mint az éhség, hogy erőteljesen motiválja a viselkedést. Az elhízott egyének ezért - mint azt egyesek állították - nem túlzott mértékű táplálékérzet miatt táplálkoznak, hanem azért, mert az étkezésre vágyók szintjét a krónikus túlfogyasztás évei megváltoztathatják.

6. A neuromoduláció indoklása

Az állatmodellek korlátai, valamint annak megértése, hogy az etetési fiziológia összetett, és mind a homeosztatikus, mind a hedonikus idegi áramkörök bemenetére és integrációjára támaszkodik, további vizsgálatot igényelnek. Míg az elhízás neuromodulációja viszonylag új, biztonságossága és hatékonysági profilja több ezer, különféle mozgás- és pszichiátriai rendellenességben szenvedő páciensnél további vizsgálatok mellett szól. Bár kísérleti tanulmányunk [19] nem eredményezett súlycsökkenést, csökkenő étkezési vágyat eredményezett minden betegnél, ami megerősítette a korábbi állat- és emberkutatásokat, miszerint az LHA központi csomópont az etetési viselkedés kialakításában. Az etetési magatartás pusztán „be” vagy „kikapcsolt” állapotba történő áthelyezése azonban pontatlan lenne, mivel ma már érthető, hogy az etetés ellenőrzését erőteljesen szabályozzák a fiziológiai állapotok és a jutalom értékelése [8, 9]. Anélkül, hogy megfelelő módon foglalkoznánk az ételkeresés hedonikus összetevőjével és az étkezést ösztönző motivációs folyamatokkal, minden beavatkozás valószínűleg sikertelen lesz.

6.1. Jövőbeli perspektívák

Amint azt az LHA-DBS kísérleti tanulmánya bizonyította, az elhízás neuromodulációja még gyerekcipőben jár. Az elhízással kapcsolatos DBS jövőbeni tanulmányainak nagyobb számú beteget kell beírniuk annak érdekében, hogy felismerjék az optimális stimulációs paramétereket, valamint azonosítsák a beteg egyedi jellemzőit, amelyek hozzájárulhatnak a DBS, mint refrakter elhízás terápiás módjának sikeréhez vagy kudarcához. Ezenkívül az elhízással kapcsolatos DBS jövőbeli tanulmányainak meg kell kísérelniük a jutalom áramkör modulálását akár önállóan, akár olyan területekkel együtt, mint az LHA és az ARC, annak érdekében, hogy a táplálkozási fiziológia mindkét alapvető összetevőjét megcélozzák. A jutalomban lévő csomópontok célzására szolgáló érvek, mint például az NAc, a DBS nem kívánt mellékhatásaiból erednek olyan egyéb állapotokban, mint például az OCD, amelyben az egyik beteg éveken át tartó függősége után dohányzásról, egy másik pedig alkoholfogyasztásról számolt be [83, 84]. Bár az elhízásnak és a kóros túlfogyasztásnak lehet némi hasonlósága a kábítószer-függőséggel, meg kell jegyezni, hogy egyértelműen eltérnek egymástól [21]. Mindazonáltal mind a függőség, mind az elhízás eredhet a jutalmazási rendszer működési zavaraiból, így a jutalomközpontok neuromodulációja hasznos lehet az elhízás kezelésében.

Mint korábban említettük, elhízott betegeknél és egészséges kontrolloknál is végeztek fMRI képalkotást, néhányan arra utalnak, hogy a jutalom hipofunkciója központi szerepet játszhat az elhízás patofiziológiájában. Képalkotó vizsgálatok, például fMRI, a DBS-szel együtt idővel felhasználhatók ennek a hipotézisnek a tesztelésére és annak megállapítására, hogy vannak-e olyan funkcionális különbségek az elhízásban szenvedő betegeknél, amelyek idővel változnak az agyi régiók, például az ARC, az LHA és az NAc neuromodulációjával . Nagyon valószínű, hogy a jövő DBS-tanulmányai különféle elhízási altípusokra is rávilágíthatnak, amelyeket ma még nem ismernek, és betekintést nyerhettek abba, hogy mely betegek részesülnének leginkább a DBS-ben.

6.2. Etikai szempontok

Az elhízás neuromodulációjának ellenzői azzal érvelhetnek, hogy ez etikátlan, mert megváltoztathatja a viselkedést, ezért összehasonlítható a pszichoszebészettel. A múltbeli pszicho-sebészeti eljárások ablatív jellegével ellentétben azonban a DBS lassan elfogadott kezelési módokká válik azok számára, akik kezelhetetlen pszichiátriai betegségben szenvednek, beleértve az MDD-t, az OCD-t, a Tourette-t és még a függőséget is. Az LHA-DBS kísérleti tanulmányunk és a pszichiátriai betegségekkel kapcsolatos vizsgálatok biztonságossága, amelyekben a nucleus accumbens volt a cél, azt sugallja, hogy a neuromoduláció érdemes törekvés a patológiás túlevésben szerepet játszó mechanizmusok jobb körülhatárolására. Az elhízás vizsgálata betekintést nyújthat olyan egyéb állapotokba, amelyeknek rendellenes táplálkozási fiziológiája van, mint például az anorexia és a bulimia, és utat nyithat az olyan rendellenességek, mint például a függőség, kiterjesztett alkalmazásához is.

7. Következtetés

Az elmúlt évtizedekben a táplálkozási fiziológia megértése jelentősen bonyolultabbá vált. De míg az etetést irányító ideghálózatok világosabbá váltak, az elhízáshoz és az elhízással kapcsolatos társbetegségekhez vezető patológiás túlevés kezelése elakadt. Ezenkívül a műtéti lehetőségek (gyomor bypass, sávozás) állnak a betegek rendelkezésére, ha a konzervatív intézkedések nem járnak káros hatásokkal. A DBS biztonságossága, megbízhatósága a mozgásban és a neuropszichiátriai betegségben az elhízás mint potenciális terápiás lehetőség vizsgálatát ösztönzi azoknál a betegeknél, akiknek más kezelési formái nem jártak sikerrel.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy a jelen cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.