Az elhízással összefüggő magas vérnyomásban szenvedő betegek vérnyomáscsökkentőkre adott kezelési reakciójának azonosítása

Absztrakt

Háttér

Az elhízással összefüggő magas vérnyomásban (ORH) szenvedő betegeknél az antihipertenzív gyógyszerekre adott reakciót valószínűleg a beteg jellemzői befolyásolják.

elhízással

Mód

Az aliszkiren, a moxonidin és a hidroklorotiazid 24 órás vérnyomásra (BP) gyakorolt ​​hatásait összehasonlítottuk a placebóval. Lineáris vegyes hatású modelleket alkalmaztunk a páciens jellemzőinek BP szintre és a kezelésre gyakorolt ​​hatásának elemzésére.

Eredmények

Az aliszkirenre adott szisztolés BP válasz magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek BMI-je> 30,7 kg/m2> azokhoz a betegekhez képest, akiknek BMI-je <30,7 kg/m2 volt (-21 mmHg versus -4 mmHg). 1,8 mg/l> hsCRP-s betegeknél az aliszkirenre adott szisztolés BP-válasz magasabb volt, mint alacsony hsCRP-vel rendelkező betegeknél (−15 Hgmm versus −7 Hgmm). A hidroklorotiazid (HCTZ) kezelés hatása a szisztolés vérnyomásra −13 Hgmm volt, ha a pulzusszám> 71 ütés/perc, szemben a –3 Hgmm, amikor a pulzusszám ≤ 71 ütés/perc volt.

Következtetés

ORH-ban szenvedő betegeknél az aliszkirenre adott BP-válasz pozitív kapcsolatban áll a BMI-vel és a hsCRP-vel. A HCTZ-re adott szisztolés BP válasz pozitív kapcsolatban áll a pulzusszámmal és negatívan a reninszinttel.

Próba regisztráció

NCT01138423. 2010. június 4-én regisztrálták.

Háttér

A túlsúlyos vagy elhízott alanyoknak kétszer nagyobb a hipertónia kialakulásának kockázata, mint a normál BMI-vel rendelkező személyeknél [1, 2]. Az úgynevezett elhízással összefüggő magas vérnyomásban (ORH) szenvedő betegeknél valószínűleg mind a vérnyomásszintet, mind az antihipertenzív gyógyszerekre adott reakciót befolyásolják a beteg jellemzői. Az életkor és a nem ismert, hogy befolyásolja a vérnyomásszintet az általános populációban, és valószínűleg befolyásolja az ORH-ban szenvedő betegek vérnyomását is. 55 éves korában a nyugati népesség 7% -ánál diagnosztizálják a magas vérnyomást [1], amely 65 évesen 34% -ra, 80 évesen 77% -ra emelkedik [3]. A nők (72%) életük során nagyobb valószínűséggel alakulnak ki magas vérnyomásban, mint a férfiak (61%) [3].

Az ORH patofiziológiai mechanizmusaihoz kapcsolódó betegjellemzők szintén befolyásolhatják a vérnyomást. Az elhízást és a magas vérnyomást összekötő fő mögöttes mechanizmusról azt gondolják, hogy a zsírszövet diszfunkciója, amelyet a pro- és gyulladáscsökkentő adipokinek felszabadulása közötti egyensúlyhiányként határoznak meg, ami a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktiválódását eredményezi, szimpatikus túlhajtás, alacsony fokú gyulladás és oxidatív stressz [4,5,6,7]. Végül ez endothel diszfunkcióhoz, vaszkuláris hipertrófiához és károsodott natriuresishez vezet [4, 8]. Egy korábbi vizsgálatunkban kimutattuk, hogy ORH-ban szenvedő betegeknél a vérnyomáscsökkentő hatás a közvetlen renin-gátló aliszkirennel végzett kezelés során volt a legnagyobb [9].

Az ORH-ban szenvedő betegek vérnyomáscsökkentő kezelésére gyakorolt ​​vérnyomásválaszt befolyásoló betegjellemzők ismerete segíthet azonosítani a leghatékonyabb vérnyomáscsökkentő kezelést az egyes betegeknél. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre adott válasz jelentősen eltér a korábban kezeletlen primer hipertóniában szenvedő betegeknél [10,11,12], ezért feltehetően a betegspecifikus jellemzőktől függ, mint például a nem, az életkor, a BMI, a sóbevitel és a RAAS hormonok szintje [12, 13,14,15,16,17,18].

Jelen tanulmányban azt értékeltük, hogy ORH-ban szenvedő betegek mely jellemzői befolyásolják a közvetlen renin inhibitor aliszkiren, a szimpatikolitikus szer, a moxonidin és a vizelethajtó hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását.

Mód

Olyan keresztezett vizsgálat adatait használtuk fel, amelyben 31 korábban nem kezelt ORH-s beteget kezeltek egymás után aliszkirennel, moxonidinnel, hidroklorotiaziddal (HCTZ) és megfelelő placebóval, véletlenszerű sorrendben, mindegyik 8 héten át. A módszerek részletes leírását korábban publikáltuk [9]. Összefoglalva: négyirányú, kettős-vak, egyközpontú, crossover vizsgálatot végeztek 31 felnőtt kaukázusi betegnél (férfiak és posztmenopauzás nők), akiknek korábban kezeletlen ORH-ja volt 2010 szeptembere és 2012 márciusa között. Az ORH-t vérnyomásként határozták meg. > 130 Hgmm szisztolés és/vagy> 85 Hgmm diasztolés és hasi elhízás (derékbőség> 102 cm (férfiak) vagy> 88 cm (nők)). Ez összhangban van a metabolikus szindróma kritériumaival, amelyeket minden beteg teljesített [19].

A (pre) hipertónia az irodai szisztolés vérnyomás (SBP)> 130 Hgmm és/vagy az irodai diasztolés vérnyomás (DBP)> 85 Hgmm volt, különálló napokon végzett két szűrővizsgálaton. A vérnyomást két alkalommal mértük mindkét karon ülve, miután az alany néhány percig ült, megfelelő méretű kar-mandzsetta és automatizált oszcillometrikus vérnyomásmérő eszköz segítségével [20]. A vérnyomásszintet az egyik karon végzett mérések legmagasabb átlagaként határozták meg az első látogatás során, és az ugyanazon karon végzett mérések átlagaként az összes következő látogatás során. Amikor az alanyok jogosultak voltak a vizsgálatban való részvételre, egy 40 hetes vizsgálati periódusba léptek, amelyben egymás után kapták mind a négy egymást követő napi egyszeri monoterápiát: 300 mg aliszkirent, 0,4 mg moksonidint, 25 mg HCTZ-t és megfelelő placebót. Az egyes kezelések hatékonyságát ambuláns (24 órás) vérnyomáson 8 hét után értékelték. A tanulmányt a WMA 59. közgyűlésén, Szöulban elfogadott helsinki nyilatkozat elveinek megfelelően végezték el. Az Utrechti Egyetemi Orvosi Központ intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta a vizsgálatot, és minden beteg írásbeli beleegyezését adta.

Adatok elemzése

Lineáris vegyes hatású modellt használtunk annak meghatározására, hogy mely tulajdonságok módosították a kezelés (aliszkiren, moxonidin vagy HCTZ) és a 24 órás szisztolés és diasztolés vérnyomás (DBP) közötti kapcsolatot, a randomizálás óta eltelt idő, az életkor és a nem szerint. A beteg jellemzői a következők voltak: nem, BMI, derék, életkor, éhomi glükóz, átlagos 24 órás pulzusszám, aldoszteron, renin, izomszimpatikus idegaktivitás (MSNA), 24 órás vizelet-nátrium kiválasztás, hsCRP, adiponektin és leptin. Ezeket a jellemzőket a placebo-kezelés során (éhomi állapotban 7 és 9 óra között) mértük, kivéve a BMI-t és a derék kerületét, amelyeket csak a vizsgálat kezdetén mértek. Az MSNA-t csak 15 betegből álló alcsoportban végezték a mérés invazivitása és időigényessége miatt. Az adiponektin, a leptin és a hsCRP szintje logtranszformálódott ferde eloszlásuk miatt. Az összes rendelkezésre álló nyomonkövetési adatot akkor is belefoglalták az elemzésekbe, amikor a betegek nem fejezték be mind a négy kezelést. A 95% -os konfidencia intervallumokat (95% CI) az együtthatók standard hibái alapján közelítettük.

A gyógyszeres reakciót befolyásoló jellemzőket meghatározó elemzés során a skálaváltozókat medián szinten dichotomizálták, és ennek megfelelően mutatták be a kezelési hatást o-az interakció értékei. Az elemzéseket az R statisztikai csomaggal, 2.11.1 verzióval végeztük (R Foundation for Statistical Computing, www.R-project.org).

Eredmények

Kiindulási jellemzők

A betegek 23 férfiból és 8 nőből álltak, akiknek medián életkora 60 év volt (IQR 55-63 év), a átlagos BMI 30,7 kg/m 2 (IQR 27,7-32,2 kg/m 2) és az átlagos irodai vérnyomás 153/88 Hgmm (IQR 145-167 Hgmm szisztolés és 84-96 Hgmm diasztolés; 1. táblázat).

Az aliszkirenre gyakorolt ​​vérnyomásválasz meghatározói

A 2. táblázat bemutatja a beteg jellemzőinek és a 24 órás SBP kapcsolatát a RAAS-gátló aliszkirennel adott kezelésre adott válaszként.

Az aliszkirénre adott SBP-válasz szignifikánsan összefüggött a BMI-vel. Az SBP 21 Hgmm-rel (95% CI −27 és −14 Hgmm) csökkent azoknál a betegeknél, akiknek a BMI-je meghaladja a 30,7 kg/m 2 medián értéket, szemben 4 Hgmm (95% CI −9–1 Hgmm) csökkenéssel, BMI a medián alatt, (o interakció = 0,01).

Az SBP-válasz szignifikánsan összefüggött a hsCRP-vel azoknál a betegeknél is, akiknél> 1,8 mg/l (−15 Hgmm, 95% CI −20 és −10 Hgmm között), ≤ 1,8 mg/L (−7 Hgmm, 95% CI −12) betegeknél -2 Hgmm-ig, p az interakció = 0,03). A többi betegjellemző egyike sem volt hatásmódosító az aliszkiren-kezelés és a vérnyomáscsökkenés összefüggésében.

A hidroklorotiazidra adott vérnyomásválasz meghatározói

A 3. táblázat bemutatja a 24 órás SBP-válasz hidroklorotiaziddal történő diuretikum-kezelésére adott betegek jellemzőinek viszonyát. A HCTZ-kezelés során a vérnyomás-válasz szignifikánsan összefüggött a nyugalmi pulzusszámmal. Amikor a pulzus> 71 ütés/perc volt, 13 Hgmm (95% CI −19 és −7 Hgmm) csökkenés volt tapasztalható az SBP-ben, szemben az SBP 3 Hgmm (95% CI −7–2 Hgmm) csökkenésével, amikor a pulzusszám ≤ 71 ütés/perc volt (p interakció = 0,03). A reninszint szintén hatásmódosító volt a HCTZ-kezelés és a vérnyomáscsökkentés közötti összefüggésben. Az 57,2 pg/ml medián alatti reninszint nagyobb SBP csökkenéssel volt összefüggésben (−8 Hgmm, 95% −13–3 Hgmm), mint a medián feletti renin szinttel (−6 Hgmm, 95% CI −12–1 Hgmm; p interakció = 0,04). A többi betegjellemző egyike sem volt hatásmódosító a HCTZ-kezelés és a vérnyomáscsökkenés összefüggésében.

A moxonidinre adott vérnyomásválasz meghatározói

A 4. táblázat a résztvevők jellemzőinek és a 24 órás SBP változásának összefüggését mutatja be a moxonidin szimpatolitikus terápiára adott válaszként.

A moksonidin használata során a nőknél (−4 Hgmm SBP, 95% CI −7–1 Hgmm) általában nagyobb volt a vérnyomáscsökkenésük, mint a férfiaknál (−3 Hgmm SBP, 95% CI −8–3 Hgmm; p interakció = 0,06 ).

A 60 évesnél idősebb (−4 Hgmm, 95% CI −9–1 Hgmm) résztvevők a 60 év feletti résztvevőkhöz képest (−2 Hgmm, 95% CI −7 és 3 Hgmm; p interakció esetén = 0,09) általában nagyobbak voltak az SBP csökkentése.

A többi betegjellemző egyike sem volt hatásmódosító a moxonidin-kezelés és a vérnyomáscsökkenés összefüggésében.

Szenzitivitási elemzések

> 140/90 Hgmm szűrővérnyomásban szenvedő betegeknél az eredmények nem különböztek szignifikánsan azoktól, akiknél a szűrővérnyomás> 130/85 Hgmm volt.

Vita

Az elhízással összefüggő magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a BMI és a hsCRP jellemzői befolyásolják az RAAS-gátló aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását. A pulzusszám és a reninszint befolyásolja a vizelethajtó HCTZ hatását, valamint az életkor és a nem befolyásolja a szimpatoinhibitor moxonidin hatását.

Az ORH egyik másik mechanizmusa egy nem megfelelően normális vagy akár megemelkedett RAAS aktivitás. A növekvő BMI korrelál a RAAS-rendszer fokozott aktivitásával [24, 25], amelyet az angiotenzinogén, a renin, az angiotenzin I és az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) magasabb szintje tükröz elhízott embereknél, mint a sovány embereknél [24,25, 26.] Az elhízott egyéneknél ez a fokozott aktivitás feltehetően az angiotenzinogén független zsírszövet-termelése [27] és az aldoszteron termelésében a mellékvesét stimuláló tényezők [28]. Az angiotenzinogén szintézise és szekréciója a zsírszövetben nemcsak hozzájárul a megemelkedett helyi angiotenzin II koncentrációhoz, oxidatív stresszt és helyi gyulladást okozva, hanem magasabb szisztémás RAAS aktivitáshoz is vezet [7].

ORH-ban a károsodott nyomás-natriuresis miatt a térfogat-túlterhelés mögöttes patofiziológiai jelenség lehet [4]. A magasabb életkor és az alacsony reninszint egyaránt összefügg az intravaszkuláris térfogat magas állapotával. Így az idősebb betegeknél és az alacsony reninszinttel rendelkezőknél nagyobb a vérnyomáscsökkenés a diuretikus terápia hatására [12, 14, 17].

Figyelembe kell venni tanulmányunk erősségeit és korlátait. A lehetséges hatásmódosítók vérnyomásválaszra gyakorolt ​​hatását elemezni lehetett a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek három különböző osztályával végzett kezelés során, különböző patofiziológiai mechanizmusok érdekében. A vérnyomást és a pulzusszámot nagyon pontosan mértük 24 órás ambuláns vérnyomásméréssel. Fontos korlátja ennek a tanulmánynak a viszonylag kis mintaméret, különösen a kipróbálásban részt vevő nők száma. Ebben a tanulmányban a résztvevőket hipertóniának tekintették, viszonylag alacsony,> 130 Hgmm szisztolés vagy> 85 Hgmm diasztolés vérnyomás mellett. Ebben a betegkategóriában nincs bizonyíték a vérnyomás csökkentésével járó jobb eredményre. Vizsgálatunk célja azonban nem a vérnyomáscsökkentés kimenetelének változásának, hanem elhízásban és magas vérnyomásban szenvedő betegek kóros fiziológiai reakcióinak vizsgálata volt különböző vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel szemben. Ráadásul etikátlan a magasabb vérnyomású és egyidejű kockázattal (metabolikus szindróma) szenvedő betegek kezelése, és ebben a vizsgálatban a placebo-periódus aláásná a gondos tervezést.

Mivel sok meghatározót mértek, a szignifikáns eredmények egy része hamis pozitív lehet a többszörös tesztelés miatt. A determinánsokat azonban nem véletlenszerűen választották ki és elemezték, hanem a hipertóniával kapcsolatos patofiziológiai kapcsolatuk alapján.

Következtetések

Az antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő válasza a BMI és a hsCRP által befolyásolt aliszkirenre, a pulzus és reninszint által mért HCTZ-re, a nemre vonatkoztatva pedig a moxonidinre vonatkozik.

Ez hangsúlyozza az ORH fejlődésének többtényezős mechanizmusát, a RAAS rendszer aktiválása, a szimpatikus aktiválás és a volumen túlterhelése okozó tényezők. A beteg jellemzői irányíthatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kiválasztását ORH-ban szenvedő betegeknél.