Az emberi mikrobiom kémiai beszélgetésének meghallgatása

Az emberi testet benépesítő mikrobaközösség fontos szerepet játszik az egészségben és a betegségekben, de kevés kivételtől eltekintve, az egyes mikrobafajok hogyan befolyásolják az egészségi állapotot és a betegség állapotát, még mindig kevéssé ismert. Mohamed Abou Donia és Princeton kutatójának és munkatársainak egy új tanulmánya, amely a Science folyóirat december 13-i számában jelent meg, új eszközöket ad a tudósoknak az emberi mikrobiom feltárására és megértésére.

A baktériumfajok azonossága és egyensúlya az emberi bőrön és a nyálkahártya felszínén számos betegség állapotát befolyásolja, az emésztési betegségektől a halitózisig, a bakteriális vaginosisig és az ekcémáig. A mikrobiom elősegíti az immun fejlődését és a kórokozók elleni küzdelmet is. Az emberi mikrobiom azonban hihetetlenül változatos; a baktériumok, vírusok, gombák és más apró organizmusok közösségei eltérnek attól a szövettől, ahol élnek, valamint az emberi populációk és egyének között. Nem világos, mi minősül normális, egészséges mikrobiómának, még kevésbé, hogyan lehetne visszahozni a beteg egyensúlyát.

A probléma megoldásának általános megközelítése az egyes mikrobák tenyésztése a laboratóriumban, és annak feltárása, hogyan járul hozzá az egészségi állapothoz vagy a betegség állapotához. Sajnos nehéz lehet nagyon ritka fajokat azonosítani és elkülöníteni, vagy megtalálni a növekedésükhöz szükséges feltételeket a természetes fülkén kívül. Minden fajjal ezt félelmetes feladat lenne. Alternatív megoldásként a tudósok in situ megvizsgálhatják a mikrobiómot azzal a céllal, hogy leírják annak egyes összetevőit és kölcsönhatásukat.

A mikrobák egymással és az emberi sejtekkel kommunikálhatnak - és csatát folytatnak - biológiailag aktív kis molekulák révén.

"Hosszú távú célunk az emberi mikrobiom kémiai terének meghatározása" - magyarázta Donia, a Molekuláris Biológiai Tanszék adjunktusa. Csoportja az ilyen vegyi anyagokat (bioszintetikus géncsoportot vagy BGC-t) előállító gének halmazának azonosítását tűzte ki célul közvetlenül a klinikai mintákban. Ez lehetővé tenné a tudósok számára, hogy meghallgassák a zajló kémiai beszélgetést, és felfedezzék, ki és mikor beszél.

A kutatók, az első szerzők, Yuki Sugimoto, posztdoktori munkatárs és Francine Camacho végzős hallgató vezetésével a kutatók olyan számítógépes algoritmusokat fejlesztettek ki, amelyek képesek kimutatni a BGC-ket a metagenomikus szekvenálási adatok elemzésével és értelmezésével. A metagenomikus szekvenálási adatok több száz emberi alany szöveteiből vagy kiválasztásából nyert genetikai szekvenciákból állnak. Néhány metagenomikus adatsor különféle populációkból vett klinikai mintákból származik, beleértve a különböző egészségi állapotban vagy betegségben szenvedőket, vagy a különböző földrajzi területeken élő embereket. Intenzív elemzésre van szükség az ezekben az adathalmazokban található gazdag, de gyakran töredékes információk értelmezéséhez.

A Donia és munkatársai által alkalmazott megközelítés az adott molekula vagy vegyi anyag szintéziséhez elengedhetetlen gének azonosításával kezdődött, majd számítási algoritmusok segítségével válogattak hasonló (homológ) genetikai szekvenciák metagenomikus adatai között, és ezeket a szekvenciafragmentumokat csoportosították. Ezután értékelték az egyes csoportok prevalenciáját az emberi populációban, és a csoportosított szekvenciákat használták fel a teljes hosszúságú BGC-k összeillesztésére. Fontos, hogy ez a megközelítés lehetővé tette az új BGC-k azonosítását, még akkor is, ha azok rendkívül ritkák.

E megközelítés érvényesítéséhez a kutatók megvizsgálták, hogy képesek-e kimutatni a II. Típusú poliketidek szintézisében részt vevő BGC-ket. Ezt a vegyi anyag osztályt, amely magában foglalja a doxorubicint és a daganatellenes szereket, korábban a talaj baktériumaiban találták, de az emberi mikrobiom baktériumaiban még soha.

"Meglepetésünkre 13 ilyen géncsoportot fedeztünk fel, amelyek széles körben elterjedtek az emberek bél-, száj- és bőrmikrobiomjában az Egyesült Államoktól Fidzsi-szigetekig" - mondta Donia. Annak tesztelésére, hogy ezek az újonnan azonosított BGC-k valóban gyártanak-e II-es típusú poliketideket, a kutatók kiválasztottak közül kettőt a BGC-kből, és génjeiket a laboratóriumban könnyen termeszthető baktériumokba illesztették, majd tömegspektrometriával alkalmazták az új vegyi termékeket. Ezután ezeket a vegyületeket megtisztítottuk, és antibiotikum vagy rákellenes aktivitást vizsgáltunk.

"Az öt általunk felfedezett új molekula közül kettő hatásos antibiotikum, ugyanolyan hatásos, mint klinikailag alkalmazott rokonaik a szájüregi mikrobiomban lévő szomszédos mikrobákkal szemben - feltárva a résverseny és a behatolók és kórokozók elleni védekezés lehetséges mechanizmusát" - mondta Donia. Az új antibiotikumok azonosítása azért fontos, mert a kórokozók kialakítják a jelenleg klinikailag alkalmazott antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát. További munkára lesz szükség a másik három molekula biológiai aktivitásának és mind az öt szerepének az emberi egészségben vagy betegségekben való feltárásához. Az ilyen vizsgálatok új utakat tárhatnak fel a mikrobák, illetve a mikrobiom és humán gazdája közötti kölcsönhatásra.

Ezzel a technológiával ma már lehetséges a saját mikrobiomáink bányászata a gyógyszer felfedezése vagy az új biológiai interakciók érdekében. Milyen más kincseket tárhat fel az ilyen típusú elemzés? Mint Donia megfigyelte: "Ez csak egy klinikailag fontos molekulaosztály volt, amelyet utánajártunk - még tucatnyi tennivaló van, és nem is kezdhetjük megjósolni, mit fogunk felfedezni!"

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézet igazgatójának újítója (1DP2AI124441), a Pew Biomedical Scholars Program és a Helen Shipley Hunt Fund támogatta, amely a Princeton Mérnöki és Alkalmazott Tudományok Iskolájának a Precíziós Antibiotikumok Fókuszált Kutatócsoportjának támogatását támogatta. Egyetemi.