Az étrend által kiváltott fogyás hatása a lipoprotein (a) szintjére elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben és anélkül

Absztrakt

Célok/hipotézis

A lipoprotein (a) megemelkedett szintje [Lp (a)] a kardiovaszkuláris betegség (CVD) független kockázati tényezője, különösen a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél. Bár a súlycsökkenés javítja a CVD hagyományos rizikófaktorait a 2-es típusú cukorbetegségben, az Lp (a) -ra gyakorolt hatás nem ismert, és befolyásolhatja a CVD hosszú távú kimenetelét az étrend okozta fogyás után. Ennek a klinikai vizsgálatnak az volt a célja, hogy meghatározza a diéta által kiváltott fogyás Lp (a) szintre gyakorolt hatását elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél.

Mód

A plazma Lp (a) szintjét immunoturbidimetriával határoztuk meg a plazmában 3-4 hónapos, korlátozott energiájú étrend előtt és után négy független vizsgálati kohorszban. Az elsődleges kohorsz 131 túlsúlyos, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő páciensből állt (1. kohorsz), a 2-es típusú cukorbetegség (POWER) vizsgálatában a súlymegújítás megelőzésének valamennyi résztvevője. A másodlagos kohorszok 30 elhízott, 2-es típusú cukorbetegségből (2. kohorsz), 37 elhízott, 2-es típusú cukorbetegség nélküli (3-as kohorsz) és 26-os, 2-es típusú cukorbetegség nélküli elhízott személyből álltak, akik bariatrikus műtéten estek át (4. kohorsz).

Eredmények

Az elsődleges kohorszban az energiatartalmú étrend 9,9% -os súlycsökkenést (95% CI 8,9, 10,8) eredményezett, és javult a hagyományos CVD kockázati tényezők, például az LDL-koleszterin szint. Az Lp (a) szintek 14,8 nmol/l-rel növekedtek (95% CI 10,2, 20,6). Egyváltozós elemzésben az Lp (a) változása korrelált az alap Lp (a) szinttel (r = 0,38, o

Bevezetés

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a morbiditás és a halálozás fő oka elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél és anélkül [1,2,3]. A CVD kockázatát elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az életkornak, a dohányzásnak, a hiperglikémiának, a magas vérnyomásnak és a dyslipidaemiának tulajdonítják [2]. Az étrendből és a fizikai aktivitásból álló életmódprogramokkal történő súlycsökkenés javítja a hagyományos CVD kockázati tényezőket, és első vonalbeli terápia a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának és annak szövődményeinek előrehaladásának lassítására túlsúlyos vagy elhízott embereknél [4, 5].

A lipoprotein a [Lp (a)] a CVD független kockázati tényezője [6,7,8,9,10,11,12]. Az Lp (a) egy LDL-szerű részecskéből áll, amelyhez további apolipoprotein (a) [Apo (a)] kapcsolódik. A plazma Lp (a) koncentrációi egyedenként nagyon változnak, és nagyrészt genetikailag az Apo (a) fehérje [Apo (a) izoform] [2] típusú kringle-IV (KIV-2) kópiáinak száma határozza meg [13,14, 15,16]. Kimutatták, hogy az alacsony Lp (a) -szinttel járó KIV-2 kis példányszám növeli a CVD kockázatát [17]. A közelmúltban várhatóan 56 367 résztvevőből álló populációalapú kohorsz szignifikánsan magasabb Lp (a) szint hozzájárulást mutatott a CVD-hez és a miokardiális infarktus kockázatát a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, mint a 2-es típusú cukorbetegségben nem részesülő kontroll résztvevőknél [18]. Az Lp (a) szintek varianciájának körülbelül 25% -át az életmódnak tulajdonították [19]. Elhízott emberek súlycsökkenéséről beszámoltak, hogy befolyásolja az Lp (a) szintet, de az eredmények ellentmondásosak [20,21,22,23]. A súlycsökkenés hatása a plazma Lp (a) szintjére a 2-es típusú cukorbetegségben még nem került meghatározásra.

A jelenlegi vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a diéta okozta súlycsökkenés milyen hatással van az Lp (a) szintre elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Eredményeink megerősítése érdekében megvizsgáltuk a súlyvesztés Lp (a) szintre gyakorolt hatását három elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő vagy anélkül szenvedő páciens három független csoportjában. Másodlagos célként értékeltük az Apo (a) izoformák hatását a diéta által kiváltott Lp (a) szint változásaira 2-es típusú cukorbetegségben.

Mód

Résztvevők és beavatkozások

A fogyás hatását négy független kohorszban vizsgálták. Az elsődleges kohorsz (1, n = 131) túlsúlyos és elhízott egyénekből (BMI> 27 kg/m 2, 93% elhízott) 2-es típusú cukorbetegségből áll, akik részt vettek a Súly-visszanyerés megelőzésének (POWER) vizsgálat befutási szakaszában (NTR2264. ) [24]. Ennek a vizsgálatnak a célja a hosszú távú súlymegtartás tanulmányozása volt a befutó étrend fázisa után. A 131 beteg mintanagysága elegendő volt ahhoz, hogy 10,6 nmol/l (5 mg/dl) különbséget találjon az Lp (a) szintben, a mérések közötti alapvonal-vég korreláció 0,95, az α 0,05 és a teljesítmény 0,90. A diéta 8 hetes, nagyon alacsony energiatartalmú étrenddel (nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend [VLCD]) kezdődött, napi kb. 3000 kJ (750 kcal), két étkezés helyettesítésével (Glucerna, Abbott Nutrition, Lake Forest, IL, USA) ) és egy kis vacsora naponta. Ezt követően az energiafogyasztást 12 hét alatt lassan, napi kb. 5500 kJ-ig (1300 kcal) növelték (alacsony energiatartalmú étrend). Az étrend néhány alapvető tulajdonságáról és testtömegre gyakorolt hatásáról az 1. kohorszban korábban beszámoltak [25].

2. kohorta (n = 30) szintén túlsúlyos és elhízott (80% -ban elhízott), 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekből állt, akiket a POWER-vizsgálat befejezése után toboroztak, hogy tanulmányozzák a VLCD alkalmazását a súlycsökkentéshez 2-es típusú cukorbetegségben. A résztvevők ugyanazon étrendi beavatkozáson mentek keresztül, mint az elsődleges kohorszban lévő betegek. Az 1. és a 2. kohort mind a hollandiai Rotterdami Erasmus Orvosi Központ ambuláns diabétesz klinikájából toborozták. A hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin és a szulfonil-karbamid-származékok adagját csökkentették a diéta kezdete előtt, de az alapszintű mérések elvégzése után. A diéta során az inzulin adagját rendszeresen módosították az optimális glikémiás kontroll elérése érdekében. A metformin alkalmazását folytatták. Csak két résztvevő szedett glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonista kezelést, amelyet az intervenciós időszak alatt folytattak. A sztatin kezelés változatlan maradt a vizsgálat során.

A 3. kohort 37 elhízott, 2-es típusú cukorbetegség nélküli személy alkotta, akiket az Erasmus Orvosi Központ „Centrum voor Gezond Gewicht” elhízási központjában toboroztak. Három hónapos étrendi beavatkozáson estek át, amely napi 2000 kJ (500 kcal) bevitel csökkentését jelentette az alapszinthez viszonyítva (alacsony energiatartalmú étrend), makro- és mikroelem-tartalommal a nemzeti étrendi irányelveknek megfelelően, miközben a testmozgást ösztönözték.

A 4. kohorsz 26 26 elhízott, 2-es típusú cukorbetegség nélküli egyénből állt, akik gyomorszalagot vetettek át (n = 10) vagy gyomor bypass eljárás (n = 16). Ezeket a résztvevőket a Leideni Egyetem Orvosi Központjában (Leiden, Hollandia) vették fel. A műtét utáni első 3 hónapban az étkezés szakaszos előrehaladásán túl nem javasolt specifikus étrend. Az elemzéseket a kiinduláskor és a műtét után 3 hónappal végezték el.

Az étrendi beavatkozási vizsgálatokat és a korábban összegyűjtött klinikai minták Lp (a) elemzését az Erasmus Orvosi Központ Orvosi Etikai Bizottsága jóváhagyta (hivatkozási szám: MEC-2009-143, MEC-2014-090 és MEC 2016-604). A bariatrikus sebészeti vizsgálatot és a minták felhasználását a Leideni Egyetem Orvosi Központjának Orvosi Etikai Bizottsága jóváhagyta (hivatkozási szám: MEC P08.215). Valamennyi vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat (2008) elveivel összhangban hajtották végre. Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott.

Mérések

A vérmintákat egy éjszakai böjt után vettük, és a további elemzésig -80 ° C-on tároltuk. Demográfiai változásokat rögzítettünk, és megmérettük a súlyt, a magasságot és a derék kerületét (kivéve a 4. kohort). Az etnikumot fehér vagy nem fehér színben fejezték ki. A HbA1c-t, az éhomi glükózt, az összes koleszterint, az LDL-koleszterint, a HDL-koleszterint és a triacil-glicerint standard laboratóriumi technikákkal mértük.

Lp (a) mérés

A plazma Lp (a) koncentrációkat részecskékkel megnövelt immunoturbidimetriás vizsgálattal mértük, amely nagyrészt független az Apo (a) KIV ismétlési számától (Diagnostic System # 171399910930; DiaSys Diagnostic System, GmbH, Holzheim, Németország) [26]. A plazmamintákat 0,5–5 évig -80 ° C-on tároltuk, és az elemzés előtt először felolvasztottuk. Minden egyénnél a kiindulási és a beavatkozás utáni szinteket ugyanabban a menetben mértük. A vizsgálat kimutatási határa 6 nmol/l volt, és a vizsgálaton belüli átlagos variabilitás 2,8% volt. A triacil-glicerin interferenciája az Lp (a) mérésekkel minimális volt, mivel a mért Lp (a) szinteket kevesebb mint 5% -ra befolyásolta a különböző koncentrációjú triacil-glicerint (0 és 12 mmol/l közötti tartományban) tartalmazó plazma hozzáadása a plazmához, viszonylag magas Lp (a) koncentráció (169 vagy 338 nmol/l). Ismételt mintavétel 27 egészséges kontroll egyénnél 2–6 hónapos intervallumban nem mutatott ki szignifikáns különbségeket a Lp (a) mediánban: 29,3 nmol/l (interkvartilis tartomány [IQR] 17,5–87,8) vs 26,4 nmol/l (IQR 12,4– 60,3), o = 0,087, a 0. napon, illetve 2–6 hónap után.

Az elsődleges kohorszban (1. kohorsz) az Apo (a) KIV ismétlődési számát immunblottozással határoztuk meg, a korábban leírtak szerint [27, 28]. Amikor két különálló Apo (a) izoform volt jelen, a kisebb izoformát képviselő sáv a legtöbb esetben a legerősebb volt, és folyamatos változóként használták. Az Apo (a) KIV ismétlési számokat két csoportba osztottuk, ahogyan azt korábban leírtuk [28]: alacsony molekulatömeg (tömeg) (LMW), ha legalább egy olyan izoform volt jelen, amely 22 vagy kevesebb KIV ismétlést tartalmaz, és nagy molekulatömeg (tömeg) ( HMW), amikor csak 22-nél több ismétléssel rendelkező izoformák voltak jelen.

Statisztikai analízis

Az adatok normalitását és a varianciák homogenitását Shapiro – Wilk teszt és Levene teszt segítségével teszteltük. A változókat átlag ± SD-ként vagy mediánként fejeztük ki IQR-rel, és statisztikai szignifikanciát teszteltünk kétoldalas páros mintával t teszt vagy Wilcoxon rangsor teszt, az adatok normalitásától függően. A mediánokat és a 95% -os CI-ket az arány statisztikák felhasználásával számoltuk ki, a medián különbségeket pedig a kapcsolódó minták Hodges – Lehman tesztjével elemeztük. A 2., 3. és 4. kohorsz alacsony száma miatt mélyreható elemzéseket csak az 1. kohorszra végeztünk. Meghatároztuk a Spearman-korrelációkat mindkét alap Lp (a) szintre és az Lp (a) változásra a súlycsökkenés különböző változóival és glikémiás kontroll.

Mann – Whitney U teszteket használtunk az LMW és a HMW alcsoportok közötti kiindulási Lp (a) szintek különbségének elemzésére. Ismételt mérések többváltozós ANOVA (MANOVA) elemzését (Blom-transzformált kimeneti változókon) az alcsoportok Lp (a) változásának különbségének elemzésére használtuk. A statisztikai elemzésekhez az SPSS 21.0 verziót (IBM, Armonk, NY, USA) és a GraphPad Prism 5. verzióját (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) használtuk.

Eredmények

A diéta hatása elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekre (1. kohorsz)

Az elsődleges kohorsz (1. kohorsz) jellemzőit a kiinduláskor és a beavatkozás után az 1. táblázat mutatja. A 131 egyed túlnyomórészt elhízott, mivel 93% -uk BMI-je meghaladta a 30 kg/m 2 -et. A fennmaradó testtömeg-index> 27 és ≤30 kg/m 2 volt. Ennek a kohorsznak vegyes etnikai háttere volt (56% fehér és 44% nem fehér: dél-ázsiai és afrikai). A kiindulási Lp (a) szintek negatívan korreláltak az Apo (a) KIV ismétlési számával (r = −0,53, o 1. táblázat A vizsgálati kohorszok jellemzői a beavatkozás előtt és után

Az étrend 10,2 kg súlycsökkenést (95% CI 9,2, 11,3) eredményezett, ami a kezdeti testtömeg 9,9% -ának (95% CI 8,9, 10,8) felel meg. A BMI és a derék kerülete egyaránt jelentősen csökkent (o 1. ábra

Az étrend által kiváltott Lp (a) szint változásai egyénenként az 1. kohorszban (n = 131). Egyéni résztvevők (x-tengely) az étrend által kiváltott Lp (a) szint változás szerint vannak elrendezve. Szürke sávok, fehér résztvevők; fekete sávok, nem fehér résztvevők

Az Lp (a) változása korrelált az alap Lp (a) szintekkel (r = 0,38, o 2. ábra

A diétás beavatkozás hatása az Lp (a) szintre az Apo (a) izoform alcsoportokban az 1. kohorszban. Az Lp (a) szint mediánjai és 95% -os CI-je az étrendi beavatkozás előtt és után az LMW Apo (a) izoform csoport esetében (körök, n = 43) és a HMW Apo (a) izoformcsoport (négyzetek, n = 88)

Hosszú távú hatás

Az 1. kohorsz 131 résztvevője közül 69 hozzájárult ahhoz, hogy további vérmintát nyújtson az étkezési beavatkozás befejezése után 20 hónappal. Ez az alcsoport idősebb volt (55,6 vs. 51,8 év), o = 0,016), hosszabb volt a 2-es típusú cukorbetegség (12,2 vs. 8,8 év), o = 0,017), és a beavatkozás során nagyobb súlyt vesztett (12,1 vs 8,6 kg), o = 0,001), de nem különbözött a többi résztvevőtől a nemi megoszlás, az etnikum, az alapszintű Lp (a), a BMI, a HbA1c és az LDL-koleszterin tekintetében, valamint az étrend során az Lp (a) változásában sem. Ebben az alcsoportban az Lp (a) szintek 40,9 nmol/l-ről (IQR 15,6–151,7) 55,1 nmol/l-re (IQR 24,7–200,2) emelkedtek az étrendi beavatkozás során. Húsz hónappal a diéta után a betegek átlagosan 6,8 ± 5,5 kg testsúlyt hoztak vissza, de még mindig 5,2 ± 6,0 kg-mal voltak alacsonyabbak a kiindulási súlynál. Az Lp (a) szint 43,9 nmol/l-re csökkent (IQR 12,2–157,8), amely statisztikailag már nem különbözött az alapszinttől (o = 0,050). A súly visszanyerése nem volt összefüggésben az Lp (a) szint csökkenésével a beavatkozás végétől a beavatkozást követő 20 hónapig (r = −0,06, o = 0,626).

A fogyás hatása a másodlagos kohorszok Lp (a) szintjére

A 2–4 kohorsz jellemzőit a kiinduláskor és a beavatkozás után az 1. táblázat mutatja be. A 2. kohorsz, amely főleg elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekből áll, az étrend elsődleges kohorthoz hasonló hatásait mutatta. A testsúlycsökkenés 9,0 kg (95% CI 6,7, 11,3) vagy 8,5% (95% CI 6,5, 10,6) volt a kezdeti testsúlytól, és mind a BMI, mind a derék kerülete jelentősen csökkent (o 3. ábra

ΔLp (a) és Δsúly a négy független vizsgálati kohorszban. A Δsúly (fehér karikák) jelentése és 95% -os CI és a négy kohorszban ΔLp (a) (fekete körök) 95% -os CI-értékkel rendelkező mediánok. A szimbólumok mérete tükrözi a résztvevők számát

Vita

Adataink azt mutatják, hogy az étrend okozta fogyás növelte az Lp (a) szintet a túlsúlyos és elhízott egyéneknél, függetlenül a 2-es típusú cukorbetegség jelenlététől vagy hiányától. Az egészséges kontroll résztvevőinél 2–6 hónapos időközönként végzett ismételt mintavétel azt mutatta, hogy az Lp (a) szint növekedését nem magyarázták az általános környezeti változások az idő múlásával vagy a vizsgálati műtárgyak. 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az Lp (a) növekedésének mértékét főként a kiindulási Lp (a) szint határozta meg, a legnagyobb növekedést a legmagasabb kiindulási szinttel rendelkező egyéneknél tapasztalták. Ez az Lp (a) -ra gyakorolt hatás független volt az Apo (a) izoformától. Az Lp (a) szint ilyen emelkedését nem figyelték meg azoknál az egyéneknél, akik bariatrikus műtéten estek át, ami arra utal, hogy a súlycsökkenés önmagában nem növeli az Lp (a) szintet.

A bariatriás műtéten átesett résztvevőknél a fogyás nem járt az Lp (a) szint emelkedésével. Két korábbi tanulmány kimutatta, hogy az elhízott egyének bariatrikus műtétek által kiváltott fogyása az Lp (a) szint csökkenésével járt [37, 38], míg egy másik tanulmány nem talált szignifikáns hatást [39]. A bariatrikus műtétek epesav-áramlásra és jelátvitelre, gyulladásra, a gyomor-bélrendszeri hormonok felszabadulására, a bél mikrobiomjára és a sebgyógyulási folyamatokra gyakorolt hatása mind hatással lehet az Lp (a) -ra, ami a fogyás okozta növekedés hiányát eredményezte Lp (a) szintekben [40,41,42,43,44].

A kiindulási Lp (a) szintek a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő kohorszunkban (1. és 2. kohorsz) viszonylag magasak voltak a két 2-es típusú cukorbetegség nélküli kohorszhoz (3. és 4. kohorsz) képest, míg a Women Health Study és a Copenhagen City Heart Tanulmányozza a cukorbetegségben résztvevők Lp (a) szintjét szignifikánsan alacsonyabban, mint a kontroll résztvevők Lp (a) szintjét [45, 46]. A nem fehér egyedek, különösen a dél-ázsiai származásúak, az Lp (a) szintet szignifikánsan magasabbak, mint a fehér egyedeket [47,48,49], és felülreprezentáltak a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő kohorszainkban. A diéta során bekövetkezett változás az Lp (a) összefüggésben volt az etnikummal. Az ismételt mérések elemzésében azonban nem találtunk különbséget az ΔLp (a) fehér és nem fehér populációi között. Ez azt sugallja, hogy a nem fehér személyeknél magasabb az alap Lp (a) szint, és ezért a diétázáskor a legmagasabb az Lp (a) szint abszolút változása, de hogy a relatív változás hasonló a fehérekénél.

Ennek a tanulmánynak az erőssége a jövőbeni tervezése és négy független kohorsz használata a súlycsökkenés Lp (a) -ra gyakorolt hatásának vizsgálatához, amely több mint kétszeresére növelte a résztvevők teljes számát, akiket eddig ezzel a témával kapcsolatban vizsgáltak. Vizsgálatunk leíró jellegű. A jövőbeni tanulmányoknak tisztázniuk kell az étrend által kiváltott fogyás Lp (a) szintjének növekedésének mechanizmusait, valamint a fogyás következményeit az Lp (a) funkcionalitására nézve. Mivel az összes résztvevőt egy felsőoktatási központba utalták, megállapításunk nem feltétlenül alkalmazható a túlsúlyos és elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben vagy anélkül szenvedő betegek teljes populációjára. Megállapítottuk, hogy a diéta által kiváltott fogyás hatása az Lp (a) szintre a 2-es típusú cukorbetegség jelenlététől vagy hiányától függetlenül jelentkezett. A 3. és 4. kohorszban lévő egyének egy részének azonban károsodhatott a glükóz toleranciája, mivel a besorolás az éhomi glükózszinten, és nem az orális glükóz tolerancia teszten alapult. Végül hosszú távú nyomonkövetési vizsgálatra van szükség annak megállapítására, hogy a súlycsökkentő diéta után az emelkedett Lp (a) szintek befolyásolják-e a CVD előfordulását elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben és anélkül.

Összegzésképpen elmondható, hogy az Lp (a) szint szignifikánsan emelkedett az elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és anélkül szenvedő egyéneknél a diéta okozta fogyás során, de nem azoknál, akik bariatriás műtéten estek át. Ez hipotetikusan csökkentheti az étrend által kiváltott fogyás jótékony kardiometabolikus hatásait. Ezért az Lp (a) további célpont lehet a túlsúlyos és elhízott egyének esetében, akik korlátozott energiájú étrendet folytatnak a CVD kockázatának csökkentése érdekében. Hosszú távú nyomonkövetési vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy egy adott Lp (a) -alacsonyabb szer hozzáadása az étrendi beavatkozáshoz javítja-e a hosszú távú CVD-kimenetet elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben és anélkül.