Az új antiretrovirális kezelések növelik-e a klinikai elhízás kockázatát?

Andrew Hill

1 Translational Medicine Tanszék, Liverpooli Egyetem, Egyesült Királyság

Laura Waters

2 Central and North West London NHS Trust, Mortimer Market Center, London, Egyesült Királyság

Anton Pozniak

3 Chelsea és Westminster Kórház, London, Egyesült Királyság; London School of Hygiene and Tropical Medicine, Egyesült Királyság

Absztrakt

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy az integráz inhibitorok használata statisztikailag szignifikáns növekedést eredményezhet a testtömegben, sőt a klinikai elhízás is, bár nem világos, hogy ezek a változások klinikailag jelentősek-e. Az integráz inhibitorok testtömegre gyakorolt hatásait nők és fajok szerint kell elemezni, mert a jelenlegi bizonyítékok különböző hatásokra utalnak. Értékelni kell az NRTI-k testtömegre gyakorolt lehetséges további hatásait. Kombinált, standardizált elemzéseket kell folytatni a 3. fázisból és a független klinikai vizsgálatokból, az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) irányelveinek megfelelő végpontokkal, ahol ez megvalósítható. Az elemzéseknek tartalmazniuk kell a kardiovaszkuláris kockázat laboratóriumi markereinek egy sorát is, az FDA javaslatának megfelelően.

Bevezetés

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy az integráz inhibitorok alkalmazása statisztikailag szignifikáns növekedést eredményezhet a testtömegben, sőt a klinikai elhízáshoz is vezethet. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások a feketéknél és a nőknél jelentkeznek a legjobban; úgy tűnik, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát (tenofovir DF) csökkenti ezeket a hatásokat, összehasonlítva a tenofovir-alafenamid (tenofovir AF), az abakavir vagy a nukleozid-analóg (NRTI) megkímélő kezelésével.

Az integráz inhibitorok széles körű bevezetése előtt az Egyesült Államok NA-ACCORD vizsgálata, amely több mint 14 000 egyént vett részt, egy 2015-ös elemzésben az elsőrendű ART súlygyarapodását írta le. 3 éves ART-kezelés után a kiinduláskor normál testtömeg-indexű (BMI, 18,5–24,9 kg/m 2) egyének 22% -a lett túlsúlyos (BMI 25–29,9 kg/m 2), és a kiindulási túlsúlyosak 18% -a elhízott (BMI> 30). Ez a BMI növekedés a nőknél volt a legnagyobb, és egyes alcsoportoknál nagyobb, mint az életkornak megfelelő populáció kontrollok [1]. A HIV nélküli emberek körében a várható élettartam 4 évvel rövidebb azoknál, akiknél a BMI meghaladja a 30-at, összehasonlítva a normális BMI-vel rendelkezőkkel [2]. Az ART megkezdése utáni súlynövekedés azonban jól leírt jelenség, amelyet az „egészséghez való visszatérés” részének tekintenek [3]. Ezenkívül a világ nagy részén az elhízás arányának növekedése a lakosság körében növekszik [4]. A súlyváltozás elemzése randomizált vizsgálatokban és az ART-t váltó egyének körében informatívabb lehet.

Megfigyelési vizsgálatok eredményei

Ezeket a megfigyelési vizsgálatokat nem randomizálták, így a kezelési osztályok testtömegbeli különbségei más tényezőkkel magyarázhatók. Volt egy prospektív vizsgálat a dolutegravir monoterápiával egyidejűleg, amelynek során nyolc ART-ban stabilan kezelt személy váltott dolutegravir monoterápiára. Ezen egyének körében a testtömeg növekedése átlagosan 4 kg volt 24 hét alatt [9].

Randomizált vizsgálatok eredményei

Öt randomizált vizsgálat eredménye alátámasztja az összefüggést az integráz inhibitorok alkalmazása és a súly növekedése között. Az összefoglaló eredményeket az 1. táblázat mutatja. Két vizsgálatban értékelték a raltegravirt, háromban pedig a dolutegravirt. Az ACTG 5257 vizsgálatban, amelyben 1809 egyén vett részt, az első vonalbeli raltegravir-kezelésre randomizáltaknál szignifikánsan nagyobb volt a túlsúly vagy elhízás valószínűsége, mint az atazanavir/r vagy darunavir/r (mind tenofovir DF/emtricitabin gerincvel kombinálva) egyedeknél ). Ezenkívül a fekete résztvevők 55% -kal nagyobb valószínűséggel válnak túlsúlyosak vagy elhízottak, mint a fehér résztvevők [10]. Az eredmények arra utaltak, hogy ezek a súlyváltozások a hasi zsírhoz kapcsolódtak, mivel a derék kerülete a raltegravirral kezelt résztvevőknél is jelentősen nőtt [11]. A NEAT 001 vizsgálat újonnan közzétett eredményei azt mutatják, hogy a viscerális (törzs) zsír nagyobb mértékben emelkedik azoknál az embereknél, akiket első sorban raltegravirral és darunavir/r-vel kezeltek, szemben a tenofovir DF/emtricitabine/darunavir/r-vel [12].

Asztal 1.

A raltegravir, dolutegravir és bictegravir testtömegre gyakorolt hatása randomizált vizsgálatokban

Tanulmány [ref] DesignResults

Raltegravir
NEAT 001 [12] (naiv, n = 126)	DRV/r + RAL DRV/r + TDF/FTC	DEXA alvizsgálat: a törzszsír 7,3% -kal magasabb DRV/r/RAL vs TDF/FTC/RAL a 96. héten (P = 0,021)
ACTG 5260s [10,11] (naiv, n = 126)	TDF/FTC/RAL TDF/FTC/DRV/r TDF/FTC/ATV/r	A súlyos súlygyarapodás nagyobb kockázata RAL vs ATV/r esetén
Dolutegravir
NEAT 022 [13] (kapcsoló, n = 415)	NRTI-k + DTG NRTI-k + PI/r	+1 kg testtömeg-növekedés a 48. hétig (P = 0,002)
TAVASZ-1 [13] (naiv, n = 204)	TDF/FTC/EFV TDF/FTC/DTG	A testtömeg növekedése nagyobb a DTG karokban
Gilead 1490 [15] (naiv, n = 645)	TAF/FTC/DTG TAF/FTC/BIC	+3,9 kg testtömeg-növekedés a 96. hétig +3,5 kg-os testsúly-növekedés a 96. hétig
MONODO [9] (naiv, n = 8)	DTG monoterápia	+4,1 kg testtömeg-növekedés a 24. hétre

ATV/r; atazanavir/ritonavir; BIC: bictegravir; DRV/r: darunavir/ritonavir; DTG: dolutegravir; FTC: emtricitabin; NRTI: nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; PI/r: ritonavirral fokozott proteáz inhibitor; RAL: raltegravir; TAF: tenofovir AF; TDF: tenofovir DF.

A dolutegravir eredeti, SPRING-1 dózistartományban végzett vizsgálata nagyobb testsúlynövekedést mutatott az első vonalbeli kezelés során két NRTI-vel és dolutegravirral együtt, összehasonlítva két NRTI-vel és efavirenzzel (karonként 60 egyén). A NEAT-022 vizsgálatban, amelyet a HIV Glasgow 2018 konferencián mutattak be, 415 egyént NRTI + PI alapú ART-ban stabilan randomizáltak, hogy folytassák a PI alapú kezelést, vagy átállítsák a PI komponenst dolutegravirra. Ebben a tanulmányban statisztikailag szignifikáns növekedés volt megfigyelhető azoknál az egyéneknél, akik dolutegravirra váltottak, de a karok közötti különbség csak 1 kg volt [13]. Ugyanennek a vizsgálatnak a párhuzamos bemutatása során a dolutegravir alapú kezelésre való áttérés mind az sCD14, mind az adiponektin csökkenésével járt együtt, és az adiponectin csökkenése korrelált a súlygyarapodással [14]. Ezeknek a markereknek ellentétes hatása van a HIV-fertőzöttek kardiovaszkuláris kockázatára, ezért nem világos, hogy milyen lehet a kardiovaszkuláris kockázatra gyakorolt általános hatás.

A randomizált Gilead 1490 vizsgálatot (n = 631), amely két különféle integráz inhibitorral végzett első vonalbeli kezelést értékelt, szintén bemutattak a HIV Glasgow 2018-ban. Ezt a vizsgálatot főként fehér, férfi, tünetmentes populációban végezték, magas kiindulási CD4 sejtszámmal. A testtömeg átlagos növekedése a 96. hétig hasonló volt a két karban: +3,5 kg tenofovir AF/emtricitabin/bictegravir kezeléssel szemben +3,9 kg tenofovir AF/emtricitabin/dolutegravir alkalmazásával [15]. Ez arra utal, hogy ha a dolutegravir hatással van a súlygyarapodásra, a hatások valószínűleg hasonlóak lesznek a bictegravir esetében is.

Az NRTI-k további hatása a súlygyarapodásra

Három másik vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy az NRTI-k további hatással lehetnek a súlygyarapodásra. Az AMBER vizsgálatban nagyobb volt a testtömeg növekedés azoknál az egyéneknél, akiket első sorban tenofovir AF/emtricitabin/darunavir/c (+1,8 kg) -val kezeltek, szemben a tenofovir DF/emtricitabin/darunavir/c (0,8 kg) kezelésével [16]. . Egy német kohorszvizsgálat eredményei azt is mutatják, hogy a testtömeg átlagosan 2,3 kg-kal nőtt, miután a tenofovir DF-ről a tenofovir AF-re váltottak [17]. A STEAL vizsgálatban, amely véletlenszerűen váltott át abakavirra vagy tenofovirra, a testtömeg növekedése a 96. hétre 1 kg-kal volt magasabb az abakavir karban [18]. A tenofovir DF/emtricitabinnal végzett kezelésről ismert, hogy csökkenti az összkoleszterin szintjét, ami hozzájárulhat a testtömeg változásához. Az eddig értékelt három vizsgálat a tenofovir DF/emtricitabin testtömegének kisebb növekedését mutatta más NRTI gerinchez képest. Nem világos, hogy a többi NRTI valóban a testtömeg növekedését okozza-e, vagy az egyetlen hatás a tenofovir DF/emtricitabin okozhatja a testtömeg csökkenését.

Egyéb elemzésekre van szükség

Az európai termékértékelési jelentés [19] szerint in vitro a dolutegravir 64% -kal gátolta a radioaktívan jelölt α-melanocita-stimuláló hormon (MSH) kötődését a humán rekombináns melanocortin 4 (MC4R) receptorhoz, a klinikai Cmax értékkel megegyező koncentrációban. . Az MC4R főleg az energia homeosztázis és a táplálékbevitel szabályozásában vesz részt, az MC4R hiánya pedig monogén elhízással jár. Nem világos, hogy ezek az in vitro eredmények összefüggenek-e az egyének testtömegének változásával. Ekvivalens vizsgálatokra van szükség más integráz inhibitorok esetében.

Az integráz alapú kezelésre szánt testtömegre vonatkozó cikkek keresése során nem volt elérhető információ az eredeti, 3. fázisú dolutegravir-vizsgálatokból, például a SINGLE, ARIA, FLAMINGO, SPRING-2 vagy GEMINI. Nyilvánvaló, hogy ezekben a vizsgálatokban a testtömeget nem mérték prospektív módon [14], ezért nem lehet értékelni a klinikai elhízás kockázatát. Az elvitegravir, a raltegravir és a bictegravir főbb fázisú klinikai vizsgálataiból származó publikációk szintén nem tartalmaznak információt a testsúlyról. Az adatok keresése a www.clinicaltrials.gov weboldalon nem fedezett fel eredményeket ezekből a 3. fázisú vizsgálatokból sem testtömeg, sem BMI, sem elhízás tekintetében. A klinikai vizsgálati protokollok nem tartalmaztak tanácsot a klinikusok számára, hogy mikor kell váratlan súlygyarapodás miatt leállítani a kezelést.

A standardizált elemzések szükségessége

Az ebben az áttekintésben szereplő megfigyelési vizsgálatokat és randomizált vizsgálatokat számos módszer segítségével elemezték: a testtömeg átlagos változása, a BMI változása és a BMI normális, túlsúlyos és elhízott kategóriába sorolása. Az ACTG 5257 vizsgálatban a „súlyos súlygyarapodást” a testtömeg 10% -os növekedésének vagy a kezelés következtében bekövetkező progressziónak magasabb BMI kategóriába (például normálból túlsúlyosba vagy túlsúlyosból elhízottvá) történő meghatározásként határozták meg. Lehetővé kell tenni a legtöbb klinikai vizsgálat elemzését a BMI kategorizált mértékeinek alkalmazásával, feltéve, hogy a testtömeg a kezelés kezdetén és végén mérhető. Ezenkívül, ahol DEXA-vizsgálatokat végeztek, további információk állnak rendelkezésre a törzs és a végtagok zsírváltozásáról.

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) iránymutatásokkal rendelkezik a súlycsökkentő kezeléseket értékelő klinikai vizsgálatok értékeléséhez [21]. Az FDA az 5% -os súlyvesztést klinikailag jelentősnek tartja. Ez arra utal, hogy ha egy másik kezelés legalább 5% -kal növeli az átlagos súlyt, akkor ez klinikailag is jelentős. Az FDA azt javasolja, hogy a testsúlycsökkentő termék hatékonyságát a testtömeg átlagos és kategorikus változásainak elemzésével is értékeljék [21]. Ezeket az elemzéseket a 2. táblázat foglalja össze .

2. táblázat.

Az FDA ajánlásai a fogyás kezelését kiértékelő klinikai vizsgálatok elemzésére

Következtetések

Jelenleg nem világos, hogy az integráz inhibitorok klinikailag jelentős változásokat okoznak-e a testtömegben (legalább 5%), vagy ezek a változások statisztikailag szignifikánsak, de kicsiek (kevesebb, mint 5%). Az integráz inhibitorok testtömegre gyakorolt hatásait nők és fajok szerint kell elemezni, mert a jelenlegi bizonyítékok különböző hatásokra utalnak. Értékelni kell az NRTI-k testtömegre gyakorolt lehetséges további hatásait. A következő fázisban a 3. fázis és a független klinikai vizsgálatok kombinált, standardizált elemzéseit kell végezni, hogy végleg megválaszolják ezt a kérdést. Az ezen elemzések során használt végpontnak az FDA irányelveit kell követnie, ahol ez megvalósítható. Az elemzéseknek tartalmazniuk kell a kardiovaszkuláris kockázat laboratóriumi markereinek egy sorát is, az FDA javaslatának megfelelően.