Az urátcsökkentő terápia és a 2-es típusú diabetes mellitus kockázata közötti összefüggések

Szerepek Formális elemzés, módszertan, írás - eredeti tervezet

Kínai Orvostudományi Egyetem, Népegészségügyi Minisztérium, Tajcsung, Tajvan, Általános Oktatási Központ, Hsuan Chuang Egyetem, Hszincsu, Tajvan

Szerepek Adatkúra, módszertan

Kínai Orvostudományi Egyetem, Népegészségügyi Tanszék, Tajcsung, Tajvan, Ápolóiskola, Egészségügyi Főiskola, Kínai Orvostudományi Egyetem, Tajcsung, Tajvan

Szerepek vizsgálata, módszertan

Tajeni Tajeni Egyetem Gyógyszerészeti Tanszéke, Tajvan

Egyformán járult hozzá ehhez a munkához: Yu-Ching Lan, Ruey-Yun Wang

Szerepek Módszertan, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Egészségügyi kockázatkezelési tagozat, Kínai Orvostudományi Egyetem, Tajcsung, Tajvan

Egyformán járult hozzá ehhez a munkához: Yu-Ching Lan, Ruey-Yun Wang

Szerepek vizsgálata, módszertan, írás - áttekintés és szerkesztés

Kínai Orvostudományi Egyetem Közegészségügyi Tanszéke, Tajcsung, Tajvan

Hsin-Wen Chang,
Ya-Wen Lin,
Ming-Hung Lin,
Yu-Ching Lan,
Ruey-Yun Wang

Ábrák

Absztrakt

Háttér

A köszvény függetlenül kapcsolódik a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) fokozott kockázatához. Az urátcsökkentő terápia (ULT) hasznos lehet a T2DM kockázatainak csökkentésében. Ezért egy beágyazott eset-kontroll vizsgálatot végeztünk az ULT és a T2DM közötti összefüggések értékelésére.

Mód

Ez a tanulmány a tajvani Országos Egészségbiztosítási Kutatási Adatbázis adatainak felhasználásával gyűjtötte le 29 765 köszvényes beteg adatait az 1998–2010 közötti időszakról. A kontrollokat (n = 59 530) életkor, nem és régió szerint 1: 2 arányban hasonlítottuk össze. A többváltozós Cox-arányos veszélyek regresszióját az ULT és a T2DM közötti dózisfüggő összefüggés vizsgálatára végeztük.

Eredmények

A korrigált kockázati arány (HR) a T2DM és az allopurinol, illetve a benzbromaron expozíció társulásához 1,17 (95% konfidencia intervallum (CI) 1,07–1,28), illetve 1,29 (95% CI 1,03–1,15) volt. A kumulatív allopurinol dózis HR értéke 0,87 (95% CI 0,71–1,07) volt azoknál a betegeknél, akiknek dózisa ≤1,3 mg/nap, és 1,31 (95% CI 1,13–1,52) volt azoknál, akiknél a dózis> 15,2 mg/nap volt. Hasonlóképpen, a kumulatív benzbromaron dózis HR értéke 0,85 (95% CI 0,75–0,96) volt azoknál a betegeknél, akiknek dózisa ≤1,3 mg/nap, és 1,42 (95% CI 0,75–0,96), és olyan betegeknél, akiknél a dózis> 9,4 mg/nap, illetőleg. Ezenkívül az allopurinol> 100 mg/nap és a benzbromaron> 100 mg/nap átlagos expozíciós dózisa 1,28-szoros (95% CI 1,11–1,48) és 1,47-szeres (95% CI 1,23–1,76) T2DM volt. kockázat. Az 50 évnél idősebb csoportban szenvedő betegeknél az allopurinol vagy benzbromaron kumulatív dózist ≤1,3 mg/nap tartalmazó betegeknél a T2DM kockázata alacsonyabb volt (HR = 0,74, 95% CI 0,58–0,94 allopurinol esetében; HR = 0,79, 95% CI 0,69– 0,90 benzbromaron esetében).

Következtetés

Hosszan tartó ULT-vel és magas ULT-dózissal járó köszvényes betegek a T2DM kockázatának jelentős növekedésével jártak. Bár az 50 évnél idősebb köszvényes betegek és az ULT alacsonyabb dózisa előnyös lehet a T2DM kockázat csökkentésében, további klinikai vizsgálatokat kell megerősíteni.

Idézet: Chang H-W, Lin Y-W, Lin M-H, Lan Y-C, Wang R-Y (2019) Az urátcsökkentő terápia és a 2-es típusú diabetes mellitus kockázata közötti összefüggések. PLoS ONE 14 (1): e0210085. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210085

Szerkesztő: Tatsuo Shimosawa, Nemzetközi Egészségügyi és Jóléti Egyetem, Orvostudományi Kar, Japán

Fogadott: 2018. április 10 .; Elfogadott: 2018. december 17 .; Közzétett: 2019. január 7

Adatok elérhetősége: A tanulmány bemutatásához felhasznált adatokat egy harmadik fél, a tajvani nemzeti egészségbiztosítási kutatási adatbázis ellenőrzi. Nincs engedélyünk az adatok megosztására. Ezen adathalmazok elérését az Országos Egészségbiztosítási Iroda Egészségügyi Minisztériumának kell alkalmaznia és engedélyeznie (http://nhird.nhri.org.tw/en/index.htm).

Finanszírozás: A szerzők nem kaptak külön támogatást ehhez a munkához.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

A WHO jelentésében a cukorbetegség elterjedtségét a becslések szerint 422 millió embernek tartják az egész világon [1]. A húgysavszint és a hiperurikémia a köszvény egyik alapvető útja és a köszvény jól tanulmányozott kockázati tényezője [2]. Számos tanulmány azt vizsgálta, hogy a szérum húgysavszintje és köszvénye összefügg a metabolikus szindrómával [3], és önállóan befolyásolja a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát [4, 5] és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kialakulását [6, 7 ]. Véletlenszerű vizsgálatok szerint a húgysav csökkentése az allopurinol alkalmazásával javítja az inzulinrezisztenciát tünetmentes hiperurikémiás egyéneknél [8, 9], és hasonló javulást figyeltek meg az inzulinrezisztenciában a benzbromaron urátcsökkentő terápiaként (ULT) történő alkalmazásakor [10]. Bár az ULT hasznos lehet a T2DM kockázat csökkentésében, megfigyelési tanulmányok kimutatták, hogy a köszvény függetlenül társulhat a T2DM megnövekedett kockázatával [11, 12]. Az ULT és a szérum húgysav közötti összefüggés továbbra is ellentmondásos a T2DM-ben.

Az allopurinolt, a xantin-oxidáz gátlót világszerte engedélyezték aszimptomatikus hiperurikémiában és társbeteg vese- vagy kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő köszvényes betegek első vonalbeli kezelésében [13]. A xantin-oxidáz inhibitorok blokkolják a húgysav szintézisét, és alkalmazhatók, függetlenül attól, hogy az urát túltermelődik-e. Az urikurikus gyógyszerek, köztük a probenecid, a szulfinpirazon és a benzbromaron, amelyek a köszvény második vonalbeli terápiái, blokkolják a vese tubuláris urátok felszívódását [14, 15]. Az urikurikus gyógyszerek túlnyomórészt az urát anioncserélőn 1 - egy szerves anion transzporteren - hatnak, hogy megakadályozzák a húgysav újrafelvételét a proximális vesetubulusban, ezáltal növelve a húgysav vesekiválasztását [16, 17]. A benzbromaront (az Egyesült Államokban nem kapható) enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek számára írhatják fel, de potenciálisan hepatotoxikusak, míg a probenecid és a szulfinpirazon veseelégtelenségben szenvedő betegeknél általában hatástalanok [14]. Az urikurikus szereket gyakrabban írják fel, mint a xantin-oxidáz inhibitorokat [18]. Ennek a vizsgálatnak köszönhető, hogy a tajvani köszvényes betegek nagyobb arányban használnak benzbromaront (kb. 84,8%, n = 25 254), mint az allopurinol (57,8%, n = 17 199).

Annak megállapítása, hogy a hosszú távú vagy a túlzott ULT véd-e T2DM visszamenőleg elemeztük a tajvani populációalapú adatbázis adatait, és értékeltük az ULT és a T2DM kockázat kapcsolatát.

Anyag és módszerek

Adatforrás és vizsgálati populáció

Az ebben a tanulmányban elemzett adatokat a tajvani Országos Egészségbiztosítási Kutatási Adatbázisból (NHIRD) szereztük be, amelyet 1995-ben hoztak létre, és amely összegyűjti a Nemzeti Egészségbiztosítási (NHI) program keretében biztosítottak összes kárigényét. A program a teljes népesség több mint 98% -át lefedi (23 000 000), és a tajvani kórházak és klinikák 97% -ával kötött szerződést [19]. Ehhez az elemzéshez a Longitudinal Health Insurance Database 2010 (LHID2010) adatait használtuk fel, amely egy országos adatbázis, amely az NHIRD összes biztosítója közül véletlenszerűen kiválasztott 1 millió személy kárigényeit tartalmazza. Beágyazott eset-kontroll vizsgálatot végeztünk az NHIRD 1998 januárja és 2010 decembere közötti időszakra vonatkozó adatainak felhasználásával. Az NHIRD diagnózisait a Nemzetközi Betegségek Osztályozása, Kilencedik Revízió, Klinikai Modifikáció Diagnosztika (ICD-9- CM). Az NHIRD kártérítési adataiban szereplő diagnózisokat elsősorban adminisztratív célokra használják, és az adatok névtelenségét azonosító számok hozzárendelésével biztosítják. A vizsgálati protokollokat a Kínai Orvostudományi Egyetem Etikai Felülvizsgálati Bizottsága vizsgálta felül és hagyta jóvá.

Felvételi és kizárási kritériumok

A felvételi kritériumok azok a betegek voltak, akiknél újonnan diagnosztizálták a köszvényt és az életkor ≥20 év, és a vizsgálati populációt 13 éven keresztül követték nyomon. A kizárási kritériumok az életkor> 100 év és az életkor volt. 1. ábra: Az urátcsökkentő terápia és a 2-es típusú diabetes mellitus kockázata közötti összefüggés mintaválasztási folyamatának vázlata.

A köszvény megállapítása

Ez a tanulmány 29 765 köszvényes beteget és 59 530 kontrollt tartalmaz (1: 2 arányban egyeztetve). A köszvény elsődleges esete az orvos által rögzített elsődleges diagnózis (ICD-9-CM 274.x) elvégzése volt ambuláns vagy fekvőbeteg-látogatáson. A köszvényes esetmegállapítás robusztusságának értékeléséhez a köszvényt ≥3 klinikai látogatásként határoztuk meg ULT-vel. Az ULT szerek gátolták a húgysavtermelést (allopurinol, anatómiai terápiás kémiai kód: M04AA01), az ULT pedig fokozták a húgysav kiválasztását (probenecid, M04AB01; szulfinpirazon, M04AB02; és benzbrómaron, M04AB03).

Kiszámítottuk az ULT kumulatív expozíciós dózisát, amelyet úgy kaptunk, hogy elosztottuk az ULT teljes expozíciós dózisát a teljes követési napokkal (a köszvényes betegek köszvényes kezelésének első dátumával a T2DM index dátumáig vagy a vizsgálat végéig). nincs esemény). Egyidejűleg kiszámítottuk az éves expozíciós napot, amelyet úgy kaptunk, hogy elosztottuk az ULT teljes expozíciós napjait a teljes követési idővel, és az ULT átlagos expozíciós dózisát, amelyet úgy kaptunk, hogy az ULT teljes expozíciós dózisát elosztottuk a teljes expozíciós napok. Az allopurinol kumulatív expozíciós dózisát a kvartilis módszer szerint a következő kategóriákba soroltuk: nincs,> 0–1,3,> 1,3–4,2,> 4,2–15,2 és> 15,2, a benzbromaroné pedig a következőket: > 0–1,3,> 1,3–3,4,> 3,4–9,4 és> 9,4. Ezenkívül a kvartilis módszert alkalmazták az allopurinol (nincs,> 0–2,5,> 2,5–8,8,> 8,8–37,0 és> 37,0) és a benzbrómaron (nincs,> 0–6,6,> 6,6) éves expozíciós napok osztályozására. –17,6,> 17,6–49,1 és> 49,1). Az allopurinol átlagos expozíciós dózisát a következő kategóriákba soroltuk: nincs,> 0–100,> 100–200,> 200–300 és> 300, a benzbromaroné pedig a következőket: nincs,> 0–50, > 50–100 és> 100.

T2DM eredményértékelés

A T2DM eseményeket a T2DM események új előfordulásaként határozták meg (ICD-9-CM kód 250.x0 vagy 250.x2, x = 0–9). A T2DM-et ≥3 klinikai látogatásként és antidiabetikus kezelésként határozták meg. Az orális antidiabetikus szerek a metformin (A10BA), a szulfonilureák (A10BB), a meglitinidek (A10BX), a tiazolidindionok (A10BG) és a-glükozidáz inhibitorok (A10BF) voltak. Az inzulininjekciós szerek gyors hatásúak voltak (A10AB), középhatásúak (A10AC), hosszú hatásúak (A10AE) és kombináltak (A10AD).

A kovariánsok értékelése

Az NHIRD-től adatokat gyűjtöttünk az életkor, a nem és a régió demográfiai jellemzőiről, valamint a miokardiális infarktus, a pangásos szívelégtelenség, a perifériás érrendszeri betegségek, az agyi érrendszeri betegségek, a reumatológiai, a vesebetegségek és az alkoholhoz kapcsolódó betegségek társbetegségeiről., az ICD-9-CM szerint kódolt diagnózisokkal [20].

statisztikai elemzések

A folyamatos változókat átlagként (szórás) vagy mediánként (interkvartilis tartomány), a kategorikus változókat pedig gyakoriságként (százalékban) mutatjuk be. A folyamatos és kategorikus változókat t-teszt vagy chi-négyzet teszt segítségével elemeztük a köszvényes betegek és a kontrollok összehasonlítására. Mérték a dózis-válasz összefüggést és az ULT éves expozíciós napját. Ezenkívül az ULT-re vonatkozó különféle expozíciós dózisok és a T2DM kockázata közötti összefüggést a Cox arányos veszélyek modelljével elemeztük. A többváltozós modelleket a korcsoport, a nem, a régió és a társbetegségek kovariánsaihoz igazítottuk. Az ULT-ben szenvedő köszvényes betegek nemi vagy életkor szerinti alcsoport-elemzéseit is elvégeztük befolyásuk vizsgálatára. Eredményeink megbízhatóságának értékeléséhez érzékenységi elemzéseket végeztünk az ULT dózisok és a T2DM kockázat közötti dózis-válasz viszony relatív kockázatának egyidejű megváltoztatásával. A 0,05 alatti P értékeket szignifikánsnak tekintettük. Az összes statisztikai elemzést a SAS 9.4-es verziójú SAS statisztikai szoftver segítségével hajtottuk végre (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Eredmények

A vizsgálati alanyok alapjellemzői

Mi a köszvényes betegek és a kontrollok alapjellemzőit mutatta be a táblázatban 1. A köszvényes betegek átlagéletkora 47,3 év volt. Így az életkor ≤50 év és az életkor> 50 év volt az életkor-specifikus alcsoportok osztályozása további elemzés céljából ebben a tanulmányban. Mi csak az allopurinol és a benzbromaron expozícióját, valamint a T2DM és a nem T2DM szerint rétegzett egyes szerek teljes.

A T2DM relatív kockázata allopurinol vagy benzbromaron alkalmazásakor

Amint azt a 3. táblázat és az S1 táblázat mutatja, a T2DM és az allopurinol vagy benzbromaron alkalmazásával fennálló kapcsolatának kockázati aránya (HR) 1,17 (95% CI 1,07–1,28), illetve 1,09 (95% CI 1,03–1,15) volt. Megtaláltuk T2DM A kockázat magasabb volt az allopurinol vagy a benzbromaron fogyasztóinál, mint a nem használók kontrolljainál. A nem használók kontrolljaival összehasonlítva a kumulatív allopurinol dózisának HR értéke 0,87 (95% CI 0,71–1,07) volt a napi ≤1,3 mg-os betegeknél, és 1,31 (95% CI 1,13–1,52) volt azoknál, akik> 15,2 mg/nap dózist kaptak. Hasonlóképpen, a kumulatív benzbromaron dózis HR értéke 0,85 (95% CI 0,75–0,96) volt a napi ≤ 1,3 mg-os betegeknél és 1,42 (95% CI 1,30–1,55) a> 9,4 mg/nap dózist kapóknál. Az 1. érzékenységi elemzésben hasonlóan megmutattuk az ULT dózisok és a T2DM kockázat közötti dózis-válasz összefüggést. A 2. érzékenységi elemzésben a T2DM HR-je 0,92-ről 1,45-re nőtt allopurinol expozíciós dózisokkal, és 1,06-ról 1,47-re benzbromaron expozíciós dózisokkal.

A T2DM kockázatának alakulása nemek szerint rétegezve

A 4. táblázat bemutatja az allopurinol vagy benzbromaron és az T2DM nem szerint rétegzett kockázat. A szövetség főképviselője T2DM nőknél 1,19 (95% CI 1,02–1,40) volt allopurinol-alkalmazásra, és 1,25 (95% CI 1,13–1,38) volt benzbromaron-alkalmazásra. Ugyanakkor csak az allopurinolt használó férfiaknál volt magasabb a T2DM kockázat (HR = 1,16, 95% CI 1,05–1,29), és nem találtak szignifikánsan magasabb T2DM kockázatot a benzbromaront használó férfiak körében (HR = 1,02, 95% CI 0,95–1,10) . Hasonlóképpen, a magasabb T2DM kockázatot figyelték meg azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú allopurinolt vagy benzbromaront szedtek, összehasonlítva a nem használókkal a férfiaknál és a nőknél.

Az életkor szerint rétegzett T2DM kockázatának kialakulása

5. táblázat összefüggést mutat az allopurinol vagy benzbromaron használata és a 2-es típusú cukorbetegség kockázata között, életkor szerint ≤50 év és életkor> 50 év. A T2DM és az allopurinol vagy benzbromaron alkalmazásával összefüggő HR értéke 2,28 (95% CI 1,84–2,81) vagy 1,90 (95% CI 1,64–2,20) ≤50 éves betegeknél. Következetes eredményt találtak azoknál, akik nagy adagokat szedtek. Azoknál a betegeknél, akik éves expozíciós napig allopurinolt vagy benzbromaront használtak, nagyobb volt a T2DM kialakulásának kockázata (S2 táblázat), míg az 50 évnél idősebb betegeknél a HR, ha az allopurinol vagy benzbromaron kumulatív dózisa ≤1,3 mg/nap, a T2DM kockázata alacsonyabb volt ( HR = 0,74, 95% CI 0,58–0,94 allopurinol esetében; HR = 0,79, 95% CI 0,69–0,90 benzbromaron esetében).

Vita

Ennek a beágyazott eset-kontroll vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy az allopurinol vagy benzbromarone alkalmazása összefügg a T2DM kialakulásának kockázatával, különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú allopurinol vagy benzbromaron kezelésben részesülnek, és azoknál, akik tartósan használják. Ilyen következetes eredményt találtak a nemre és az életkorra jellemző alcsoport elemzésben is. Az 50 évnél idősebb köszvényes betegekkel összehasonlítva azt találtuk, hogy az 50 évnél fiatalabb köszvényes betegeknél nagyobb a T2DM kockázata. A köszvényes betegek húgysavcsökkentő terápiája nem lehet előnyös a T2DM kockázat csökkentésében, különösen az 50 évnél fiatalabb köszvényes betegeknél. Bár az 50 évnél idősebb köszvényes betegek és az ULT alacsony dózisa előnyös lehet a T2DM kockázat csökkentésében, további klinikai vizsgálatokat kell megerősíteni.

A köszvény és a hiperurikémia összefüggésbe hozható számos társbetegség, például a koszorúér-betegség és a magas vérnyomás [21], a krónikus vesebetegség [22] vagy a T2DM [23] fokozott előfordulásával. Nem ismert azonban, hogy a magas szérum húgysav ok-e e tényezők kialakulásában, vagy e rendellenességek megnyilvánulásának következménye. Ebben a vizsgálatban az 50 évnél idősebb, két ULT kezeléssel rendelkező köszvényes betegek védőhatással voltak a T2DM kockázatára (HR = 0,89, 95% CI 0,84–0,95, P = 0,0002). A védőhatást az allopurinol vagy benzbromaron alacsony dózisú kezelésében is megfigyelték az idősebb (50 évnél idősebb) betegek csoportjában. Az ULT hatása a T2DM kockázat kialakulására ellentmondásos volt a különböző korcsoportokban. Mivel a köszvényes betegeknél általában megnő a magas vérnyomás, csökken a vesefunkció [24] és az elhízás [25], ezek az együttes megbetegedések a T2DM jól ismert kockázati tényezői, és módosíthatják az ULT hatását a T2DM kockázat kialakulására. További nagy vizsgálatokat kell végezni az együttes megbetegedések és a szérum húgysavszint csökkenése közötti kölcsönhatás vizsgálatára a T2DM kockázatának kialakulásában.

Összefoglalva: ez a tanulmány egy populációalapú adatbázis adatait használta fel az ULT és a magasabb T2DM-kockázat közötti lényeges összefüggés megállapítására, különösen az 50 évnél fiatalabb köszvényes betegeknél, valamint az elhúzódó ULT-vel és az ULT nagy dózisával rendelkező betegeknél. A hatékony ULT rendelkezésre állása ellenére a köszvényes betegek csak 22,93% -ának írnak elő urátcsökkentő kezelést Tajvanon, amely 2005 és 2010 között változatlan maradt [18], ami valószínűleg hozzájárulhat az urátdózisok emelkedéséhez és a köszvény fellángolásának megnövekedéséhez, és olyan súlyos káros következményekkel jár, mint a T2DM . Ezek az eredmények alátámasztják a T2DM kockázati tényezőjének megfelelő felismerését és kezelését az ULT alkalmazásával a köszvényes betegek hiperurikémiájára.