Betekintés a bél mikrobiota szerepére az elhízásban: patogenezis, mechanizmusok és terápiás perspektívák

Lijuan Sun

1 Állami kulcsfontosságú rákbiológiai laboratórium és Emésztési Betegségek Intézete Xijing Hospital, The Fourth Military Medical University, Hszian, 710032, Kína

2 Klinikai táplálkozási osztály, Hszi Jing Kórház, Negyedik Katonai Orvostudományi Egyetem, Hszian, 710032 Kína

Lanjing Ma

1 Állami kulcsfontosságú rákbiológiai laboratórium és Emésztési Betegségek Intézete Xijing Hospital, The Fourth Military Medical University, Hszian, 710032, Kína

Yubo Ma

3 Dermatológiai és Venerológiai Tanszék, Pekingi Egyetem Első Kórház, Orvosi Mikológiai Kutatóközpont, Pekingi Egyetem, Peking, 100034 Kína

Híres Zhang

4 Emésztési betegségek orvosi központja, a Nanjing Orvostudományi Egyetem második kapcsolt kórháza, Nanjing, 210001 Kína

Changhai Zhao

2 Klinikai táplálkozási osztály, Hszi Jing Kórház, Negyedik Katonai Orvostudományi Egyetem, Hszian, 710032 Kína

Yongzhan Nie

1 Állami kulcsfontosságú rákbiológiai laboratórium és Emésztési Betegségek Intézete Xijing Kórház, Negyedik Katonai Orvostudományi Egyetem, Hszian, 710032 Kína

Az elhízás növekedésével járó egészségügyi kockázatok aggodalma szinte általános lett, az elmúlt három évtized során az átlagos testtömeg-index (BMI), valamint az elhízott és túlsúlyos emberek prevalenciája világszerte jelentősen megnőtt. Sajnos az elhízás és a kapcsolódó szövődmények megelőzése és kezelése bonyolultnak bizonyult, és a sikeres stratégiák ennek a patológiának a kezelésére továbbra is korlátozottak. Az epidemiológiai vizsgálatok kiemelték a lehetséges környezeti kitettségeket, beleértve az étrendet, az energiafogyasztást, a korai életre gyakorolt hatásokat, az alváshiányt, az endokrin rendellenességeket, a krónikus gyulladásokat és a mikrobiómák állapotát, hozzájárulva az elhízás nagyobb kockázatához (Franks és McCarthy, 2016). Ezek közül a mikrobiomra az előző évtized során nagy figyelem irányult.

A bél mikroorganizmusainak változása fontos szerepet játszhat az elhízás patogenezisében. Noha a bél mikrobiota összetétele egészséges egyénekben nagyon változatos, az általános zsírosodást, inzulinrezisztenciát és diszlipidémiát mutató baktériumok alacsony gazdagságúak (Le Chatelier et al., 2013). Sőt, a bél mikrobiota összetétele elhízott egyénekben eltér a sovány egyének összetételétől, bár következetlen változásokról számoltak be. Az elhízott embereknél a bakteroidéták prevalenciája alacsonyabb, ez az arány az alacsony kalóriatartalmú étrenden alapuló fogyással együtt növekszik (Ley et al., 2006a). A Lactobacillus és a Clostridium fajok összefüggenek az inzulinrezisztenciával, a Lactobacillus pozitívan korrelál az éhomi glükóz és a HbA1c szinttel, míg a Clostridium negatív korrelációt mutatott ezekkel a paraméterekkel (Karlsson et al., 2013). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a specifikus bakteriális phla, osztály vagy faj, vagy a baktériumok metabolikus aktivitása előnyös vagy káros lehet az elhízás kialakulására. Ezért a bél mikrobiomját az elhízás patogenezisének mozgatórugójaként javasolták.

A bél mikrobiotáját az elhízással összekapcsoló ok-bizonyítékok többnyire állatkísérletekből származnak. A csíra mentes (GF) egerek ellenállnak a magas zsírtartalmú étrend (HFD) által kiváltott elhízásnak, a nagyobb táplálékfelvétel ellenére. Érdekes, hogy a szubterápiás antibiotikum-terápia növelte a fiatal egerek adipozitását és az anyagcserével kapcsolatos hormonszintet, ezek a változások megváltoztatták a szénhidrátok metabolizmusában részt vevő kulcsgének rövid szénláncú zsírsavakba (SCFA-k) másolatait és a máj metabolizmusának szabályozását. lipidek és koleszterin (Cho és mtsai, 2012). Ezenkívül a GF egerek kolonizációja „elhízott mikrobiotával” szignifikánsan nagyobb növekedést eredményezett a teljes testzsírban, mint a „sovány mikrobiota” kolonizáció (Turnbaugh et al., 2006). Nevezetesen azok a GF-egerek, amelyek elhízott donortól székletmikrobiota-transzplantációt (FMT) kaptak, nagyobb súlyt kaptak, mint a sovány donortól kapott betegek (Ridaura et al., 2013), ez az eredmény tovább gyorsította az ok-okozati szerep megállapítását. bél mikrobiota az elhízás kialakulásában.

Azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a bél mikrobiota elősegíti az anyagcserezavarokat, nem ismerjük jól. A mechanizmusokkal kapcsolatos vezető elméletek a mai napig tartalmazzák a baktériumok által a helyi szövetekkel vagy távoli szervekkel érintkezve felszabaduló molekuláris jelátviteli vegyületek változását (Schroeder és Backhed, 2016; Meijnikman et al., 2017) (1. ábra).

A máj folyamatosan ki van téve a bélből származó jeleknek, beleértve a baktériumok összetevőiből és termékeikből származó jeleket is

A portális vénából származó vérellátás 70% -a, amely lehetővé teszi a vénák közvetlen kiáramlását a belekből. A bélkommenzális baktériumok megváltoztatása következetesen az elhízással összefüggő májbetegség [például nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD)] megnövekedett kockázatával társul, diszbiotikus mikrobiómával, amelyet gyakran megfigyelnek a NAFLD-vel rendelkező elhízott egyének körében (Turnbaugh et al., 2009). A NAFLD súlyossága a bél dysbiosisával és a bél mikrobiota metabolikus funkciójának elmozdulásával jár, a Bacteroides-bőség függetlenül társul az alkoholmentes steatohepatitishez (NASH), és a jelentős fibrózishoz kapcsolódó Ruminococcus-bőséghez (Boursier et al., 2016). A HFD egerek bélbaktériumaival gyarmatosított GF egerek a NAFLD-t fejlesztik, és a máj lipidszintje hasonló volt a donor egerek szintjéhez, ezáltal a bél mikrobiomját bevonva a máj lipidfelhalmozódásába (Le Roy et al., 2013).

Összességében két tág, de nem egymást kizáró, mechanisztikus kategória létezik a mikrobiota anyagcserezavarokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan: 1) a bél mikrobiota közvetlen kölcsönhatása a helyi szövetekkel és 2) közvetett kölcsönhatás távoli szervekkel metabolikus jelek révén. Csábító feltételezés, hogy a mikrobiota az anyagcserével kapcsolatos szervekre gyakorolt hatása, függetlenül attól, hogy képes-e modulálni a gyulladásos reakciókat vagy szabályozni az aktív molekuláris jeleket, alapvető elemei az elhízás folyamatának, amely környezeti tényezőt jelentene a komplex patológia okaként az elhízás. Meggyőző bizonyítékok támasztják alá a mikrobiota modulációját az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek kezelésére.

A mikrobiális összetétel modulálásának meglehetősen durva módszere az FMT, amely megváltoztathatja az egész mikrobiális közösséget. Az FMT a bél mikrobiota összetételének és funkcionalitásának normalizálásának egyik módja azáltal, hogy egy egészséges személytől a széklet-szuszpenzió infúzióját egy másik ember gyomor-bél traktusába juttatja. Ez a módszer mára széles körben elfogadott, mint a visszatérő Clostridium difficile fertőzés rendkívül sikeres megmentő kezelése (Drekonja et al., 2015). Az FMT-ről, mint az elhízás és a kapcsolódó anyagcsere-rendellenességek kezelésére vonatkozó adatok viszonylag ritkák. Nemrégiben megvizsgálták a széklet anyagának átültetését sovány donorokból elhízottakra vagy metabolikus szindrómás egyénekre. Bár az eredmények nem jelezték a BMI szignifikáns csökkenését a transzplantációt követő 6. héten, az inzulinérzékenység jelentősen növekedett (Vrieze et al., 2012; Kootte et al., 2017). Ezen túlmenően az elhízott betegeknél gyakori a mikrobiális sokféleség elvesztése, és a bél-mikrobiális diverzitás jelentősen megnőtt a sovány donor FMT-je után. Különösen ebben az esetben nőtt a butiráttermelő baktériumok száma; az azonban továbbra sem ismert, hogy a megnövekedett sokféleség vagy az egyes baktériumfajok változásai hozzájárulnak-e az FMT hatásához.

KÖVETKEZTETÉS

Figyelembe véve a bél mikrobiota kulcsfontosságú szerepét a gazda metabolizmusában, a mikrobiota moduláció mechanisztikus vizsgálata megmutatta helyreállító potenciálját a bél-mikrobiota összetételére és funkcionalitására egyaránt. Ezért az ilyen moduláció ígéretes stratégiát jelent az összetételbeli változatokra, és potenciális terápiás célpontot jelent az elhízás és más anyagcsere-betegségek kezelésére. Ugyanakkor továbbra is jelentős viták vannak a bél mikrobiota pontos szerepéről az elhízásban, és további intervenciós klinikai vizsgálatok létfontosságúak a folyamatos fejlődéshez.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a tanulmányt a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (támogatás száma: 81730016) és az emésztési betegségek nemzeti klinikai kutatóközpontja támogatta, Xi’an, Kína (2015. évi BAI13B07. Számú támogatás).