Cukorbetegség és elhízás

1. rész

CCK, kolecisztokinin
CVD, szív- és érrendszeri betegségek
DPP, Diabetes Megelőzési Program
ER, endoplazmatikus retikulum
IκB, a κB kináz inhibitora
IRS, inzulinreceptor szubsztrát
JNK, c-Jun NH2-terminális kináz
MONW, metabolikusan elhízott normál súlyú
SSPG, egyensúlyi állapotú plazma glükóz
TNF, tumor nekrózis faktor
UPR, kibontakozott fehérjeválasz

A Hírek kommentárjainak nézőpontjai most egy új, havi ingyenes CME tevékenység részét képezik. A Mount Sinai Orvostudományi Kar, New York, New York, ezt a tevékenységet 2,0 AMA PRA 1. kategóriába sorolja. Ha részt kíván venni, olvassa el ezt a cikket, és látogasson el a www.diabetes.procampus.net webhelyre az utólagos teszt elvégzéséhez és a tanúsítvány megszerzéséhez. A Sínai-hegyi Orvostudományi Iskolát az Egészségügyi Továbbképzési Akkreditációs Tanács (ACCME) akkreditálta az orvosok folyamatos orvosi képzésének biztosítása érdekében.

Ez a negyedik az Amerikai Diabétesz Társaság 67. tudományos ülésén, 2007. június 22–26-án Chicagóban tartott előadásokon alapuló cikksorozatban, amely a cukorbetegség és az elhízás közötti összefüggések aspektusait tárgyalja.

Elhízottság

Az American Diabetes Association 67. éves ülésén bemutatott, az inzulinrezisztenciát elősegítő adipocita szubpopulációk koncepciójának szempontjából releváns tanulmányban Rittig et al. (absztrakt 18) mért mágneses rezonancia képalkotással mért perivaszkuláris brachialis artéria zsírt, megállapítva ennek a csökkent inzulinérzékenységű adipocita depónak az összefüggését, euglikémiás-hiperinsulinémiás glükóz clamp vizsgálat alapján mérve (az absztrakt számok az American Diabetes Association Scientific Sessions, Diabetes 56 1. kiegészítés], 2007).

Schneider megkérdezte, hogy a csoport létének ismeretének hogyan kell befolyásolnia gondolkodásunkat, különös tekintettel az egyszerű testsúly-mérésekre való támaszkodás hasznosságára, mivel a MONW koncepció azt sugallja, hogy a normál testsúlyú egyének nagy része profitálna azokból a beavatkozásokból, amelyeket most megfelelőnek tartanak. elhízott egyének. Megvitatta a zsírszövet mérésének hasznosságát a teljes zsírtömegen kívül, és azt a kérdést, hogy az inzulinrezisztencia és a hiperinsulinémia mértéke hasznos lenne-e e rendellenességek megállapításában.

Egy másik releváns megfigyelés az abnormális androgén anyagcserére vonatkozik. Enyhe tesztoszteronhiányt mutattak ki 2-es típusú cukorbetegeknél, összefüggésben az alacsony tesztoszteronszinttel és az alacsony nemhormonkötő globulinnal (22). A populációs felmérések kimutatták, hogy ez a hormonális mintázat a metabolikus szindróma előrejelzője (23), ami különösen növeli a metabolikus szindróma valószínűségét nem elhízott egyéneknél. Nem ismert, hogy a hipogonadizmus okoz-e inzulinrezisztenciát, vagy az inzulinrezisztencia bizonyos hatásai a keringő androgének rendellenességéhez vezetnek-e. Természetesen, Schneider arra a következtetésre jutott, hogy fontos kidolgozni a MONW-egyének azonosításának megközelítéseit, akik magas CVD-kockázatot mutatnak, ami gyakran nem megfelelően kezelhető. Az energia korlátozása és a megnövekedett fizikai aktivitás terápiás előnyökkel járhat az ilyen személyek legalább egy részénél, számos tanulmány szerint a testmozgás javítja az inzulin hatást nem elhízott, valamint elhízott, cukorbetegségben szenvedő és cukorbetegeknél (24).

Steven Blair (Columbia, SC) folytatta a megfigyelést, azzal a kérdéssel foglalkozva, hogy a fitnesz megvéd-e az elhízással szemben. A mozgásszegény életmód szorosan összefügg a 2-es típusú cukorbetegséggel, bár számos meglévő tanulmány korlátozott mértékben támaszkodik az ön által bejelentett fizikai aktivitásra és a cukorbetegségre. Blair áttekintette az elmúlt három évtized során elvégzett tanulmányok sorozatát, az aerob kapacitás értékeléséhez a futópad maximális tesztelésével. Két alkalommal vizsgált 7442 férfi vizsgálatában, akik normális elektrokardiogrammal és glükóz toleranciával rendelkeztek, és CVD nélkül voltak, a 6 éves utánkövetéskor az éhomi glükóz károsodása kockázati tényezővel kiigazított valószínűsége megduplázódott alacsony fittség mellett (25). Ellentétben azzal, amire számítani lehet, az elhízott, elfogadható fizikai erőnlétet mutató személyek száma nem jelentéktelen, egy tanulmány kimutatta, hogy a 36 kg/m 2-nél nagyobb BMI-vel rendelkező nők 25% -a volt fizikailag alkalmas (26).

A fitnesz és a glikémiás rendellenesség közötti összefüggés hasonló volt a túlsúlyos és a normál testsúlyú csoportokban. Blair áttekintette a további vizsgálatokat, amelyek azt mutatták, hogy a metabolikus szindróma előfordulása fordítva arányos a férfiak és a nők maximális terhelhetőségével. 1200 károsodott éhomi glükózban szenvedő személy között az alkalmasság a nyomon követés során jobb eredménnyel járt, a cukorbetegeknél végzett hasonló vizsgálatok kimutatták, hogy alkalmasak a CVD halálozás elleni védelemre (27 A fizikai aktivitás hiánya és a proxy mértéke - a heti televíziós nézések óráinak száma - rosszabb CVD-eredménnyel jár, bár nem lehet biztos abban, hogy maga az aktivitás hiánya közvetíti a káros eredményeket. A mortalitási előny a cukorbetegek nagyobb fizikai erőnlétével jár együtt normál testsúlyúak és elhízottak (28). Figyelembe véve mind az elhízást, mind az alkalmasságot, a fitt egyének körében nem volt fokozott elhullás az elhízással; hasonlóan az alkalmatlan egyének között nem volt fokozott elhullás elhízással. "Nem azt mondom, hogy" felejtsd el a BMI-t "- fejezte be Blair. - De nagyobb figyelmet kell fordítanunk az erőnlétre."

Daniel Porte (San Diego, Kalifornia) további nézeteket ismertetett az elhízás és a cukorbetegség kapcsolatáról, megjegyezve, hogy az agyban az inzulin hatása csökkenti a táplálékfelvételt, bizonyos értelemben ellenzi a periférián kifejtett hatást, ahol zsírraktározáshoz vezet. . "Ugyanaz a molekula, amely a periférián hat" - mondta - ellensúlyozó szerepet játszik a központi idegrendszeri táplálékbevitel szabályozásában. Összehasonlítva az állatokat a túltáplálás, az alultáplálás és az ad lib etetés során, a testtömeg szoros összefüggést mutat az inzulinszinttel (29). A vizsgálat túl- vagy alultáplálási periódusai után minden állat szabad hozzáférést kapott az élelemhez, és a súly mindhárom csoportban gyorsan kiegyenlítődött, ami arra utal, hogy a súly szorosan szabályozott, és hogy az inzulin közvetítheti a testtömeg stabilitását. Az inzulinérzékenység és a testtömeg közötti hiperbolikus kapcsolat emberben (30) természetesen a szabályozó jelre jellemző. Ezek a megfigyelések az inzulin és a táplálás központi effektorai közötti visszacsatolási hurok hipotéziséhez vezettek, amelyben egy központi inzulinérzékelő csökkenti az ételbevitelt (31). A főemlősökben az inzulin közvetlen intracerebroventrikuláris adagolása 20 napos időszak alatt gyors súlyvesztéshez vezet (32), támogatva ezt a koncepciót.

Gyulladás: az elhízás és a cukorbetegség alapja

Hotamisligil így foglalta össze: „Az eddigi történet: Az IRS-1 szerin-foszforiláció inzulinrezisztenciában fordul elő és kritikus. A JNK-szabályozás mediátorként jelenik meg, ezért várhatóan az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség esetén az inzulinrezisztencia mechanizmusa lesz. " A JNK-ban az izom, a máj és a zsírszövet elhízása jelentősen megnő (49). Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség a JNK1 izoform aktivációjához vezet, ezt a jelenséget nem figyelték meg ebben az enzimben hiányos állatmodellben (50). Az elhízás a máj magas fokú zsíros beszivárgásával jár, amelyet nagymértékben gátol a JNK1 hiánya. A JNK és az IKK tehát az inzulinrezisztencia kialakulásában hat, bár nem biztos, hogy az IKK ugyanúgy hat az IRS-1-re. A molekuláris mechanizmusok ezen magyarázata megmutatja a gyulladás központi szerepét az inzulinrezisztenciában, és javasolja a kezelés lehetséges megközelítéseit. Továbbá bizonyítékok vannak a JNK szerepéről az érelmeszesedésben, és most bizonyíték van arra, hogy a JNK-kötő fehérjék mutációi cukorbetegséget okozhatnak (51), azzal a potenciállal, hogy a JNK-t gátló kis molekulák új terápiákhoz vezethetnek ezekhez a folyamatokhoz (52).

Ha az inzulinrezisztencia megindulása a sejten belül organellaszinten történik, akkor az ER mellett további okok lehetnek a mitokondriális és/vagy a nukleáris rendellenességek is. A hotamisligil megvitatta a táplálkozás és az anyagcsere közötti kapcsolat szempontjait. A tápanyag- és kórokozó-érzékelő útvonalak, valamint az anyagcsere és a gyulladás útjai integrálódnak. "Az, ahogyan reagálunk a hibákra" - mondta -, nem különbözik annyira az ételektől. " A gyümölcslégy zsírteste, amely megfelel az emlők máj- és hematopoietikus szöveteinek, szintén hasonlóságot mutat az emlősök zsírszövetével (54). Az immunrendszer és az anyagcsere-rendszerek tehát úgy tekinthetők, hogy „egykor ugyanannak a szervstruktúrának a részei voltak ... Mint ilyenek, ezek a szervek megőrzik anyagcsere-örökségüket”. Az anyagcsere és a gyulladásos sejttípusok mind a zsírszövetben, mind a májban közvetlen közelében jelennek meg. Normális körülmények között nyilvánvaló gyulladásos válasz nem látható, ami kontrollmechanizmusokra utal. Tehát nem az a fontos kérdés, hogy mi okozza az elhízást a gyulladással, hanem az, hogy mi akadályozza meg a gyulladásos reakció kialakulását a tápanyagok normális bevitele után?

A molekuláris mediátorok az adipocitákban vannak, és reagálnak a táplálkozási jelekre. A STAMP2-t egy genomvizsgálatból találták, amely inzulin-szenzibilizáló szerként működött, és a prosztatarákhoz kapcsolódott, és a fehér zsírszövetben erősen expresszálódott. Normál sovány állatoknál a STAMP2 etetéssel stimulálja a zsigeri zsírszövetben (55). Elhízott állatoknál ez az etetéssel történő szabályozás elvész, az alapszint minden szövetben megnő. A normális szabályozási utak ekkor nem lehetnek aktívak az elhízásban, talán magyarázva annak összefüggését a gyulladással, mivel a STAMP2-t nem expresszáló állatok zsigeri zsírszöveti makrofág-beszivárgást és az interleukin-6 fokozott expresszióját mutatják, végül kialakulva a metabolikus szindróma fenotípusa inzulinrezisztenciával és glükózzal intolerancia. A tápanyag- és energiaállapot sokféleképpen kapcsolódik az egészséghez. Ahogy az alultápláltság szinte mindig az immunrendszer szuppressziójával jár, a túlzott táplálkozás az immun aktiválásával jár, ami az optimális táplálkozás fontosságára utal. Ha ilyen táplálkozási állapot elérhető, ezek a mechanizmusok „kihasználhatók a segítségnyújtás érdekében” a túlzott tápanyagfelvételhez kapcsolódó rendellenességek visszafordításában.

Az elhízás genetikai vonatkozásai

A HERITAGE családi vizsgálatban, egy másik gén-testmozgás interakciós vizsgálatban, 99 család, köztük 483 ülő egyén, CVD, magas vérnyomás vagy cukorbetegség nélkül, heti háromszor végzett testedzési programot, napi átlagosan 380 kalória növekedéssel (57). A családon belül összefüggésben volt a kalóriaköltség, az éhomi inzulin, a szívteljesítmény és számos más paraméter. A jelenség génmarkerei közé tartoztak az angiotenzinogén és az ACE gének (58). Így a testmozgás előnyeit, valamint az étrend/tápanyagok változásának előnyeit és káros hatásait különféle körülmények között a genetikai heterogenitás modulálja.

Az American Diabetes Association Association ülésén bemutatott, a cukorbetegséggel kapcsolatos másik genetikai változat tanulmányában Powers et al. (absztrakt 271.) arról számolt be, hogy a T-box15 gén rs1750330 polimorfizmusa, amely részt vesz az embrionális fejlődésben, az elhízással és a megnövekedett derékkörülménnyel társult a nők körében, a férfiaknál azonban nem, 697 egészséges, kaukázusi, nem cukorbeteg egyén között. Úgy tűnik, hogy a T-box15 gén gátolja az adipocita fejlődését, a polimorfizmus pedig egy csökkent aktivitású genetikai variánsra utal, ezért a fokozott adipocita fejlődés és a zsír felhalmozódása növeli az elhízás valószínűségét.