Elhízás és 2. típusú cukorbetegség: Mit lehet egyesíteni és mit kell egyedivé tenni?

Absztrakt

Célkitűzés:

Ez a jelentés azt vizsgálja, hogy mi ismert az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kapcsolatáról, és hogyan lehet a jövőbeni kutatásokat ezeken a területeken a megelőzés, az intervenciók és az általános betegellátás javára irányítani.

Kutatási tervezés és módszerek:

Az elhízás és/vagy a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiájának, genetikájának, klinikai kísérleteinek és klinikai gondozásának 32 szakértőjéből álló nemzetközi munkacsoport részt vett egy 2011. január 6–7-én tartott konferencián, amelyet az The Endocrine Society, az American Diabetes Association támogatott. és az Európai Szövetség a Diabétesz Kutatásáért. Ezt követően egy nyolc résztvevőből álló írócsoport elkészítette ezt az összefoglalót és ajánlásokat. A résztvevők áttekintették és megvitatták a publikált szakirodalmat és saját publikálatlan adataikat.

Eredmények:

Az író csoport egyhangúlag támogatta az összefoglalót és az ajánlásokat, amelyek a munkacsoport többségi vagy egyhangú véleményét képviselik.

Következtetések:

Az elhízást a 2-es típusú cukorbetegséggel összekapcsoló fő kérdések, amelyekkel kombinált alap-, klinikai és populációalapú tudományos megközelítésekkel kell foglalkozni, a következőket tartalmazzák: 1) Miért nem alakul ki minden elhízásban szenvedő betegnél a 2-es típusú cukorbetegség? 2) Milyen mechanizmusok révén járul hozzá az elhízás és az inzulinrezisztencia a β-sejtek dekompenzációjához, és ha/amikor elhízásmegelőzés következik be, mekkora csökkenés következik be a 2-es típusú cukorbetegség előfordulásában? 3) Hogyan viszonyul a 2-es típusú cukorbetegség időtartama a súlycsökkentés életmóddal, súlycsökkentő gyógyszerekkel és/vagy bariatrikus műtétekkel járó előnyeihez a β-sejtek működésére és a glikémiára? 4) Mi szükséges a gyógyszerek hatósági jóváhagyásához és esetleg a sebészi megközelítésekhez a 2-es típusú cukorbetegség megelőzéséhez elhízott betegeknél? Az elhízásnak a 2-es típusú cukorbetegséghez való viszonyának jobb megértése elősegítheti a hatékony és költséghatékony beavatkozásokat mindkét állapotban, ideértve a testre szabottabb terápiát. Ennek a folyamatnak a felgyorsítása érdekében javasoljuk további vizsgálatot ezen együttélő állapotok patogeneziséről, valamint a farmakológiai és műtéti kezelés újszerű megközelítéseiről.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek többsége elhízott, és az elhízás globális járványa nagyrészt megmagyarázza a 2-es típusú cukorbetegség előfordulásának és prevalenciájának drámai növekedését az elmúlt 20 évben. Jelenleg az amerikai felnőttek több mint egyharmada (34%) elhízott (BMI> 30 kg/m 2 meghatározva), és a ≥20 év közötti emberek több mint 11% -a cukorbeteg (1), a prevalencia várhatóan 21% -ra nő 2050-ig (2). A két feltételt összekapcsoló pontos mechanizmusok azonban továbbra sem tisztázottak, ahogyan az egyes személyek közötti különbségek megértése sem. A jobb megértés elősegíti a hatékony kezelési lehetőségek azonosítását és fejlesztését.

A túlsúly a 2-es típusú cukorbetegség megállapított kockázati tényezője, mégis az elhízott emberek többségénél nem alakul ki 2-es típusú cukorbetegség. A legutóbbi tanulmányok "kapcsolatot" azonosítottak az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség között, beleértve proinflammatorikus citokinek (tumor nekrózis faktor és interleukin-6), inzulinrezisztencia, rossz zsírsav anyagcsere és sejtes folyamatok, például mitokondriális diszfunkció és endoplazmatikus retikulum stressz. Ezek az interakciók összetettek, és mindegyikük relatív jelentőségét nem egyértelműen definiálják. További genetikai vizsgálatok további közös patofiziológiai utakat deríthetnek fel az elhízás és a cukorbetegség szempontjából, és ígéretes új kezelési célokat határozhatnak meg. Mivel az orvosok gyakran írnak elő súlygyarapodáshoz kapcsolódó glükózcsökkentő gyógyszereket, a glikémiás kontroll és a testtömeg közötti kompromisszumokra, a jelenlegi terápiás lehetőségekkel, nagyobb figyelmet kell fordítani. Ez a kérdés különösen sürgető, ha felhalmozódó bizonyítékokat mutat arra, hogy a mérsékelt testsúlycsökkentés - akár életmódbeli/viselkedési beavatkozásokkal, elhízási gyógyszerekkel vagy bariatrikus műtétekkel - javíthatja a glikémiás kontrollt és csökkentheti a cukorbetegség kockázatát.

Ezek az érdekes, de még mindig nagyrészt felderítetlen összefüggések az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség között arra utaltak, hogy időben össze kell hívni a terület tudományos szakértői csoportját, hogy alaposabban megvizsgálják a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kórélettani és kezelési lehetőségeit, kezelve a túlsúly és glikémiás kontroll egyszerre. A 2011. januári konferencia (lásd a függeléket) résztvevői azt a feladatot kapták, hogy megvizsgálják, mi ismert az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kapcsolatáról, valamint ezen állapotok heterogenitásáról, mit kell megtanulni, és hogyan lehet a jövőbeni kutatásokat irányítani ezeken a területeken az előrelépés érdekében hatékony beavatkozások és a betegellátás javítása. Az alábbiakban összefoglaljuk a főbb kérdéseket és a vita eredményeit.

Az elhízással kapcsolatos inzulinrezisztencia mechanizmusai

Legalább három különféle mechanizmust javasoltak az elhízás és az inzulinrezisztencia összekapcsolására és a 2-es típusú cukorbetegségre való hajlamra: 1) az inzulinhoz hozzájáruló adipokinek/citokinek fokozott termelése, beleértve a tumor nekrózis-faktort α, rezisztint és retinolt kötő fehérjét 4 rezisztencia, valamint az adiponektin csökkent szintje (6); 2) méhen kívüli zsírlerakódás, különösen a májban és talán a vázizomzatban, valamint a diszmetabolikus következmények (7); és 3) mitokondriális diszfunkció, amelyet a mitokondriális tömeg és/vagy funkció csökkenése mutat (8). A mitokondriális diszfunkció az elhízást és a cukorbetegséget összekapcsoló számos alapvető hiba egyike lehet, mind az inzulinérzékenység csökkentésével, mind a β-sejtek működésének veszélyeztetésével.

A progresszív β-sejtek diszfunkciójának mechanizmusai elhízott egyéneknél

Az elhízás és a hiperinsulinémia közötti kapcsolat, amelyet ~ 50 évvel ezelőtt azonosítottak először (9), az inzulinszekretáló β-sejtek által a szisztémás inzulinrezisztenciával szembeni kompenzációt tükrözi. Bár ennek a kapcsolásnak a hátterében álló mechanizmusok (pl. Enyhe hiperglikémia és a keringő szabad zsírsavak emelkedett szintje) továbbra is megfoghatatlanok, az elhízott normoglikémiás egyéneknek mind a β-sejtek tömege, mind a funkciójuk megnő (9–12). Az elhízás okozta glükóz intolerancia tükrözi e kompenzációs válaszok közül egy vagy több felállítását (13).

A β-sejtek dekompenzációjára hajlamosító tényezők elsősorban genetikai vagy epigenetikusak is lehetnek. Ennek a dekompenzációnak világos, mechanikus alapja megfoghatatlan maradt. A genetikai vizsgálatok segítettek meghatározni néhány kulcsmolekula szerepét a β-sejtbiológiában, amely e tekintetben fontos lehet. Például a közelmúltban végzett rágcsáló vizsgálatok bebizonyították a Pdx1 gén hasnyálmirigy-expressziójának csökkenésének diabetogén hatásait (14, 15). Míg ezek az állatkísérletek kimutatták, hogy a PDX1-hiány mechanikusan kapcsolódik a cukorbetegséghez a β-sejt apoptózis révén, és a PDX1-hiány a MODY4-hez kapcsolódik (16), még nem világos, hogy a PDX1-hiány szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegség gyakori formáiban az emberekben . Ez a példa szemlélteti, hogy a β-sejt genetikájának és sejtfunkciójának egyre növekvő megértése hogyan azonosíthatja az elhízott egyéneket 2-es típusú cukorbetegségre hajlamosító potenciális mediátorokat, és ezáltal betekintést nyújthat új terápiás szerek kifejlesztésébe.

Az elhízást és a cukorbetegséget összekapcsoló genetikai tényezők

Vajon a közös patogenezis alapozza-e mind az elhízást, mind a 2-es típusú cukorbetegséget?

Bár az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség közötti kapcsolat széles körben elterjedt két diszkrét elváltozás - az elhízás által kiváltott inzulinrezisztencia és a β-sejtek elégtelensége - vonatkozásában, mindkét rendellenességnek lehet közös hibája. Ez az „egységes mezőelmélet” kérdéseket vet fel, hogy a progresszív súlygyarapodást és anyagcsere-károsodást elősegítő hibák hozzájárulnak-e a β-sejtek dekompenzációjához.

Az energia homeosztázist szabályozó agyi neurokeringések szintén befolyásolják az inzulinérzékenységet a májban és talán más perifériás szövetekben (25), és a perifériás inzulinérzékeny szövetek elhízása által kiváltott gyulladáshoz hasonló gyulladás is előfordul ezeken az agyterületeken (26). Ha az elhízás az energiamérleget és az inzulinhatásokat egyaránt szabályozó neurokeringések károsodásával jár, akkor az elhízás okozta inzulinrezisztencia nemcsak a túlzott zsírtömeg közvetlen következményeként, hanem a neuronális mechanizmusok révén is felmerülhet. Vajon a zavart idegáramkörök hozzájárulnak-e a β-sejtek diszfunkciójának romlásához, mivel az elhízás és annak következményei az aktív vizsgálati terület (27).

A testsúly kezelése viselkedésváltozással és gyógyszerekkel

Az elhízás incidenciájának és prevalenciájának drámai növekedése az elmúlt 50 évben, amely részben a kalóriabevitel és az étrend-összetétel világszerte bekövetkezett változásaival függ össze, az életmódbeli beavatkozásra összpontosította a kalória-egyensúlyhiány visszaszorítását vagy enyhítését. Általánosságban elmondható, hogy a magatartás módosítását célzó egyéni vagy csoportos tanácsadással járó programok 5–10% -os súlycsökkenést eredményeznek, és 6–12 hónapig hatékonyak, ezt követően a súly visszaszerzése a szabály. Néhány hosszabb távú életmód-intervenciós vizsgálat, tartós beavatkozásokkal, tartósabb súlycsökkenést mutat (28, 29), az első 3–6 hónapokban a fogyás mértéke általában hosszabb távú sikert jósol. A sikeres életmód-intervenciós programok jellemzően magukban foglalják a testsúly, az étrendi bevitel és az aktivitás önellenőrzését; viselkedésmódosítás; gyakori kapcsolat; és a kalóriaegyensúly diétával, testmozgással vagy anélkül. Például rövid távú beavatkozási tanulmányok azt sugallják, hogy az étrendi változások, amelyek hangsúlyozzák a kevesebb zsír- és finomított szénhidrátot, megkönnyítik az elhízott felnőttek és a túlsúlyos gyermekek teljes kalóriabevitelének csökkentését (30, 31).

A gyógyszereket csaknem 80 éve használják a fogyás elősegítésére, de a káros hatások gyakran korlátozzák a hasznosságot. A gyógyszereket fiziológiai felismerések alapján fejlesztették ki, újabban az étvágy és az anyagcsere központi idegrendszeri kontrollját célozták meg, vagy oportunisztikusan, amikor a fogyást a jóváhagyott gyógyszerek mellékhatásaként figyelték meg. Az 1. táblázat felsorolja a rendelkezésre álló és más fejlesztés alatt álló gyógyszereket. Általában az ezekkel a gyógyszerekkel elért súlycsökkenés 2-8% -kal nagyobb, mint a placebo, néhány javaslat szerint a kombinált terápia vagy növelheti a fogyást, vagy enyhítheti a mellékhatásokat és növelheti az elviselhetőséget. A legtöbb gyógyszerpróba azonban csak 6–12 hónapig tart, és így kevés hosszú távú adat áll rendelkezésre arról, hogy a fogyás fenntartható. Ezenkívül a magas lemorzsolódás, amely megközelíti az 50% -ot, sok súlycsökkentő vizsgálatra jellemző, és a hatékonysági elemzések során túlélő hatást eredményez, ezáltal potenciálisan felerősíti a gyógyszer előnyeit és korlátozza az általánosíthatóságot. Ezenkívül a vér-agy gátat átlépő gyógyszerek káros hatásai, köztük a szív- és érrendszeri betegségek kockázata és a központi hatások (pl. Depresszió) aggodalma továbbra is korlátozza a jóváhagyást és az alkalmazást.

Asztal 1.

Súlycsökkentő gyógyszerek: múlt, jelenlegi és jövő

Súlyos káros hatások

Visszavont
Fenfluramin	1973–1997	Szívbillentyű-elégtelenség és pulmonalis hipertónia
Dexfenfluramin	1996–1997	Szívbillentyű-elégtelenség és pulmonalis hipertónia
Fenilpropanolamin *	1960–2000	Vérzéses stroke
Rimonabant	2006–2009	Depresszió és öngyilkossági gondolatok
Sibutramine *	1997–2010	Nem fatális miokardiális infarktus és nem halálos stroke (korábban kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél)
Jelenlegi
Phentermine #	1959 – jelen	Szívdobogás és megemelkedett vérnyomás
Orlisztát	1999 – jelen	Májkárosodás
3. fázisú kísérletek és az FDA/EMA-hoz intézett jelenlegi alkalmazások
Lorcaserin	Potenciális szívbillentyű, valamint pszichiátriai és kognitív rendellenességek
Bupropion/naltrexon	Görcsrohamok, szívdobogásérzés és átmeneti vérnyomásemelkedés
Topiramát/fentermin	Depresszió, öngyilkossági gondolatok, kardiovaszkuláris események, memóriavesztés és születési rendellenességek
GLP-1 analógok	Hasnyálmirigy-gyulladás

EMA, Európai Gyógyszerügynökség; FDA, Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal; GLP-1, glukagonszerű peptid 1.

A testsúly kezelése bariatrikus műtéttel

Egyre inkább felismerik a bariatrikus műtétek egészségügyi előnyeit, amelyeket nagyrészt nem randomizált vizsgálatok alapján határoztak meg. Ezek az előnyök magukban foglalják a jelentős és tartós súlycsökkenést (32), a társbetegségek, például a cukorbetegség, a magas vérnyomás és a diszlipidémia megszűnését (33, 34), valamint a csökkent szívizominfarktusot, a rákos megbetegedéseket és a kapcsolódó halálozást (35). Rendkívüli elhízás esetén a műtét az előnyben részesített és jelenleg csak hatékony kezelési mód. A műtéti megközelítések akut morbiditása és mortalitása drámai módon csökkent, lehetővé téve ezen eljárások széleskörű alkalmazását. Ezenkívül hosszú távon a bariatrikus műtét csökkentheti az összesített egészségügyi kiadásokat (36). Szintén egyre nagyobb a mozgás a cukorbetegség kezelésére szolgáló műtét felé, függetlenül a súlyos túlsúlytól, de jelenleg kevés tudományosan megalapozott adat támasztja alá ezt a klinikai utat.

A mechanizmus és a hatékonyság ismert különbségei, a kockázatok és a beteg prioritásai (pl. Súlycsökkenés vs. metabolikus/cukorbetegség célok) már a műtéti eljárás választását is jelzik. Sok kérdés maradt azonban, többek között a következők: Mennyi fogyás szükséges az egészségügyi előnyökhöz? Mi a különböző intervenciós módszerek hatása a hosszú távú eredményekre? Milyen mechanizmusok állnak a heterogén válaszok hátterében? Továbbá, ami a cukorbetegséget illeti, a kezelés optimális időzítése megegyezik-e vagy eltér az elhízástól? Megőrződtek a β-sejtek, vagy akár növekednek is? Miért nem látjuk ugyanazt a hatékonyságot és tartósságot a válaszban más elhízással kapcsolatos patológiák (pl. Magas vérnyomás) esetén, mint a glikémiás kontroll esetén? A folyamatban lévő randomizált klinikai vizsgálatok (40) számos kérdés megválaszolását ígérik a beteg kiválasztásával, az optimális eljárással, a beavatkozás idejével, valamint a kezdeti és krónikus ellátás helyével kapcsolatban.

A hatékony irányítás akadályai

Számos akadály - az alapkutatások hiányosságaitól kezdve a konferencia keretein kívüli társadalmi-gazdasági és egyéni pszichológiai tényezőkig - aláássa az elhízás kezelésére irányuló jelenlegi erőfeszítéseket, különösen a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél. Az olyan erőfeszítések tanulságai, mint például a dohányzásról való leszokás, meglehetősen relevánsak lehetnek (41).

Az életmódprogramokat (különösen a hosszú távúakat) gyakran a nem megfelelő térítés sújtja. Hiányzik továbbá az életmódot és a gyógyszereket ötvöző, bizonyítékokon alapuló, egyénre szabott célok és stratégiák, illetve a szekvenciális (fokozatos) terápia értékelése. Mivel az elhízáshoz és annak fenntartásához vezető mechanizmusokat nem teljesen értik, továbbra is kérdéses, hogy mely életmódbeli vagy farmakológiai beavatkozások lehetnek a leghatékonyabbak a súlygyarapodás, a fogyás és a visszanyerés különböző szakaszaiban. Ezenkívül a fejlesztés alatt álló gyógyszerek határozatlan kockázatot hordozhatnak. Hasonlóképpen, a műtét tökéletlen gyógymód, részben a vélt kockázatok és a magas költségek miatt. A laparoszkópos sávozással, amelynek testtömeg-indexe> 30 kg/m 2 mellett társbetegség, például cukorbetegség vagy magas vérnyomás, már 27 millió amerikai jogosult műtétre. Az ilyen megközelítés nagyszabású megvalósíthatósága azonban bizonytalan, és kiegészülnek a visszatérítéssel kapcsolatos kérdésekkel. Így folytatnia kell az optimális életmódbeli beavatkozások megvalósításának és a hatékony gyógyszerek és/vagy minimálisan invazív eszközök megtalálásának módját.

2. táblázat.

A glükózcsökkentő gyógyszerek súlyhatása