Elhízott, nem cukorbeteg és 2-es típusú cukorbetegek súlycsökkentő gyógyszerterápiája

További kapcsolódó cikkekért látogasson el ide: Journal of Obesity & Weight Loss Therapy

Absztrakt

Az elhízás kezelésének első sora az alacsony kalóriatartalmú étrend, a fokozott fizikai aktivitás és a viselkedésterápia kombinációja. Hacsak ezek a lehetőségek nem sikerülnek, hatékony és biztonságos farmakoterápiának kell tekinteni. Az elhízás elleni kezelés piaci helyzete viszonylag rövid idő alatt megváltozik; az elhízás elleni kombinált terápia klinikai gyakorlatba kezd. Jelenleg Európában három olyan gyógyszer van, amelyet hosszú távú krónikus kezelésre engedélyeztek elhízottság. Az orlistat mellett az EMA jóváhagyta a naltrexon SR/bupropion SR és a 3,0 mg liraglutid kombinációját. Az elhízott cukorbetegek sajátosságainak kezelése a testsúly semleges vagy súlycsökkentés antidiabetikus kezelés (orális antidiabetikumok, inzulin), de súlyemleges kezelés is társbetegségekkel társul.

Az elhízás járványát napjainkban a világ egyik legfontosabb közegészségügyi problémájaként ismerik el. Az Elhízás Világszövetsége (WOF) szerint körülbelül 475 millió elhízott felnőtt él, akiknek ennek a kétszerese túlsúlyos - ez azt jelenti, hogy körülbelül 1,5 milliárd felnőtt túl kövér. Világszerte több mint 200 millió iskoláskorú gyermek túlsúlyos.

Szlovákia helyzete nem különbözik a másik világétól. A szlovák felnőtt lakosság 61,8% -a túlsúlyos és elhízott (2012-es adatok alapján). A testtömeg-index 23,4% -ának> 30 kg/m 2, az összes felnőtt 18,3% -ának (a férfiak túlsúlyával) a BMI 30-35 kg/m 2, a felnőtt szlovák lakosság körülbelül 4% -ának (a nők túlsúlya) BMI-je 35-40 kg/m 2, és a kóros elhízás tartományában a BMI> 40 kg/m 2) meghaladja a felnőtt népesség 1% -át (a nők túlsúlya) [1].

Az elhízás növeli a krónikus betegségek széles körének kockázatát; Úgy gondolják, hogy a BMI a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatának körülbelül 60% -át teszi ki. 2012-ben a szlovákiai Nemzeti Egészségügyi Információs Központ (NCZI) adatai szerint 342 124 diabéteszes beteget regisztráltak (a szlovák lakosság 7% -a), ebből több mint 300 ezer (90%) 2-es típusú cukorbeteg. A másik oldalról nézve azt látjuk (és ez nemcsak epidemiológiai, klinikai és intervenciós vizsgálatok eredménye, hanem a jelenlegi klinikai tapasztalat eredménye), hogy a 2-es típusú cukorbetegek közel 90% -a túlsúlyos vagy elhízott [2].

Az elhízás kezelésére vonatkozó alkalmazandó európai ajánlások szerint az első vonalbeli kezelés az alacsony kalóriatartalmú étrend, a fokozott fizikai aktivitás és a viselkedésterápia kombinációja (ez a kombináció állandó és szerves része az elhízott, 2-es típusú cukorbetegek hosszú távú kezelésének) . Az első vonalbeli kombináció az általános populációban 3-12 hónapon belül a kezdeti súly 8% -os csökkenéséhez vezet. A kockázati egyének motiválása a hosszú távú, egész életen át tartó táplálkozási és rezsimintézkedések betartására nagyon nehéz, és gyakran kudarcot vall. Ezután helye van egy "másik vonalnak" - egy biztonságos elhízásellenes terápiának, amelynek célja nemcsak a súly csökkentése és fenntartása, hanem a kardio-metabolikus kockázati profil, a kardiovaszkuláris morbiditás és a mortalitás befolyásolása is. Az elhízott betegek jelzett eseteinek következő lépése egy bariatrikus (metabolikus) műtét [3].

Az elhízott 2-es típusú cukorbetegek (cukorbetegség) kezelésének más sajátosságai vannak. A cukorbetegek ugyanabban a módban (nem farmakológiai vagy farmakológiai vagy mindkettő kombinációja) kevesebb testsúlyt vesztettek és gyorsabban híztak a nem cukorbetegeknél. Az elhízott cukorbetegek specifikus kezelése a testsúlycsökkentő vagy semleges antidiabetikus kezelés (orális hipoglikémiás szerek, inzulin), valamint az együttes kóros megbetegedésekkel társított súlysemleges kezelés választása [4].

Elhízott, nem cukorbetegek gyógyszeres terápiája

Az elhízás gyógyszeres terápiája javallt olyan betegeknél, akiknek BMI-értéke ≥ 30,0 kg/m 2, vagy olyan betegeknél, akiknek BMI-értéke 27,0–29,9 kg/m 2, és társbetegségek, amelyek nem jelentenek ellenjavallatot a gyógyszer adagolására az alapvető diétás kezelés sikertelensége után., életmódváltás és viselkedésterápia a betegek megfelelésének javítása és az elért testsúly csökkentése érdekében [3,5,6].

Az elhízás elleni hatékony kezelés lehetősége jelenleg korlátozott. Nem minden orvos osztja pozitív véleményét az elhízás gyógykezelésével kapcsolatban, ami érthető. A közelmúltban kevés elhízás elleni gyógyszert láthattunk, amelyeket kivontak a piacról: fenfluramin, dexfenfluramin (a valvulopathia előfordulása), rimonabant (öngyilkosságok, szorongás és depresszió növekedése) és sibutramin (megnövekedett vérnyomás és megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat) ). Ezek az események negatív benyomást tettek az elhízás elleni kezelésre. Sok orvos azonban nem rendelkezett elegendő képzettséggel és tapasztalattal az elhízás krónikus orvosi kezelésével kapcsolatban.

Jelenleg az elhízás krónikus kezelésére csak egy elhízás elleni szerünk van - az orlisztát. 60 mg-os adagokban kapható over-the-counter (OTC) gyógyszerként. Az orlisztát perifériás hasnyálmirigy-lipáz inhibitorként működik, és megakadályozza a zsírok felszívódását a belekben. A mellékhatások a következők lehetnek: steatorrhoea, gyomor-bélrendszeri kényelmetlenség és a zsírban oldódó vitaminok alacsonyabb felszívódása. A steatorrhoea és a gyomor-bélrendszeri kényelmetlenség azonban különösen azoknál a betegeknél jelentkezik, akik nem képesek csökkenteni a napi zsírfogyasztást. A warfarinnal kezelt betegeknél a koagulációt ellenőrizni kell a K-vitamin felszívódásának csökkenése miatt. Az orlisztát (3 x 120 mg-os dózisban) hatékonyságát és biztonságosságát hosszú évek óta tartó hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták. Az orlisztáttal végzett egyéves vizsgálat során súlycsökkenés 4,4 kg volt (-10,6 kg orlisztát és -6,2 kg placebo). Manapság elfogadható adatokkal rendelkezünk a 2,8 kg-os (-5,8 kg -3,0 kg) testsúlycsökkenés fenntartásáról 4 éves orlistat-kezelés után a placebóval szemben [7,8].

Jelenleg, különösen az Egyesült Államokban a rövid távú elhízás kezelésére szimpatomimetikumokként besorolt gyógyszereket (fentermin, dietil-propion, phendimetrazin és benzfetamin) használnak. A fentermin a leggyakrabban elhízás elleni szer az elhízás rövid távú kezelésére (3 hónap) az Egyesült Államokban, mivel hatékony és olcsó. Szlovákiában egykor Adipex néven volt elérhető (hivatalosan nem elérhető az Európai Unióban - EU).

Viszonylag rövid idő alatt megváltozik az elhízás elleni piac helyzete. Az Egyesült Államokban az elhízás hosszú távú krónikus kezelésére az FDA (Food and Drug Administration) öt gyógyszert hagyott jóvá: orlistat (1997), lorcaserin, phentermine/topiramate ER (2012), naltrexone SR/bupropion SR (2014) és 3.0 mg liraglutid (2014). Az EU-ban jelenleg három EMA (Európai Gyógyszerügynökség) által jóváhagyott gyógyszer van az elhízás krónikus kezelésére: orlisztát (1997), naltrexone SR/bupropion SR (2014) és 3,0 mg liraglutid (2015) (1. táblázat).

A klinikai gyakorlatban kombinált elhízás-ellenes terápiát (phentermine/topiramate ER és naltrexone SR/bupropion SR) alkalmaznak, amely kombinált terápiaként más krónikus betegségek (hipertónia, diabetes mellitus, dyslipidaemia, rák) kezelésében indokolt. Az elhízás elleni kombinált terápia szinergikus módon eredményezi a különböző gyógyszerek additív hatásait, hogy növelje az elhízás elleni kezelés hatékonyságát. Előnye a természetes kompenzációs mechanizmusok legyőzése energia homeosztázis (a "fennsík" megelőzése vagy késleltetése a súlycsökkentés érdekében). Alacsonyabb hatóanyagdózisok alkalmazása a nemkívánatos események előfordulásának csökkenéséhez vezet, ami javítja a terápia tolerálhatóságát és a betegek megfelelését.

A naltrexone SR/bupropion SR (Európában a Mysimba) kombinációja elhízás elleni szer, központi hatásmechanizmussal. A szinergizmus, a naltrexone SR (opioid receptor antagonista) és a bupropion SR (dopamin/noradrenalin újrafelvétel gátló) az agy dopamin területein az élelmiszer-bevitel csökkenését eredményezi. Míg a bupropion SR a súly enyhe csökkenéséhez vezetett, a bupropionhoz hozzáadott naltrexone SR növeli az elvesztett súlyt. Egyéves utánkövetési vizsgálatok során ez a kombináció 4,8% -os súlycsökkenéshez és a derék kerületének csökkenéséhez vezetett. Itt vannak a COR eredményei (Contrave Elhízottság Kutatás) program. 4500 beteget vontak be a 3. fázisú COR-I COR-II és COR-Diabetes klinikai vizsgálatokba. A naltrexon SR/bupropion SR kombinációja ezekben a vizsgálatokban súly- és derékbőség-csökkenéshez, a kardio metabolikus kockázati tényezők javulásához vezetett (kedvező hatás a lipidekre, vércukorszintre, éhomi inzulinszintre, szisztolés és diasztolés vérnyomásra) [9-13].

Az elhízás krónikus kezelésére szolgáló másik jóváhagyott gyógyszer a 3,0 mg liraglutid - GLP-1 (glukagon-szerű peptid-1) receptor (Saxenda) volt. A javallatok magukban foglalják azoknak az alanyoknak a krónikus súlyszabályozását, akiknek BMI-értéke ≥ 30 kg/m 2 vagy BMI-értéke ≥ 27 kg/m 2, legalább egy együttes előfordulás mellett. A liraglutidot eddig alacsonyabb dózisokban (legfeljebb 1,8 mg-ig) alkalmazták elhízott, 2-es típusú cukorbetegek kezelésére. A 3,0 mg liraglutid egyéves alkalmazása 5,8 kg-os súlycsökkenést eredményezett, további két év követés után a súly további csökkenéssel járt. A 3. fázisú vizsgálat (a SCALE ™ Maintenance randomizált vizsgálat) eredménye a 3,0 mg liraglutid egyéb kardio-metabolikus kockázati tényezőkre gyakorolt hatásáról, valamint a pre-diabetes kialakulásának késleltetési képességéről (éhomi hiperglikémia, csökkent glükóz tolerancia), és késlelteti a 2-es típusú cukorbetegségre való átállást metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél. A liraglutid az obstruktív alvási apnoe szindróma súlyosságának javulásához vezetett, javítva az alvás hosszát és minőségét [14,15].

Az elhízás krónikus, hosszú távú kezelésére szolgáló új gyógyszerekkel kapcsolatos nagyon fontos kérdés azok tényleges biztonságossága és hatékonysága. A krónikus elhízás kezelésére használt gyógyszerekkel kapcsolatban leggyakrabban előforduló nemkívánatos eseményeket a 2. táblázat mutatja be. Lássuk, milyen gyorsan (ha egyáltalán) esnek ezek az új elhízás elleni szerek mindennapjainkba.

2. típusú gyógyszeres terápia elhízott cukorbetegek

Tekintettel az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség (cukorbetegség) közötti szoros kapcsolatra a teljes kezelés során, elő kell mozdítanunk a fogyást az életmód javításával (étrend és rezsimintézkedések), a rendelkezésre álló, elhízás elleni biztonságos kezelés alkalmazásával. A cukorbetegség kezelésében olyan orális antidiabetikus szereket kell használnunk, amelyek nem befolyásolják a testsúlyt (dipeptidilpeptidáz-4 inhibitorok -DPP-4 inhibitorok), illetve súlycsökkenést eredményeznek (metformin, receptor agonista glükagonszerű peptid1-GLP-1 RA, nátrium -glükóz társtranszporter inhibitorok - SGLT2), inzulinkezelés esetén használjon inzulint (analógokat), amelyek a lehető legkisebb mértékben növelik a súlyt (3. táblázat) [4].

A metformin az első választott gyógyszer minden 2-es típusú cukorbetegben. A metformin súlysemleges, ami végül a súly csökkenéséhez vezet. Számos vizsgálatban 0,6-2,9 kilogrammos súlycsökkenést mutattak ki a metformin monoterápiában részesülő betegeknél. A legnagyobb súlycsökkenést a kezelés első évében érték el. A metformin testsúlyra gyakorolt jó hatása összefügg a hiperinsulinaemia csökkenésével, az étkezés csökkent gyakoriságával (nincs hipoglikémia), az étvágycsökkenéssel annak gyomor-bélrendszeri hatásaihoz vagy a hipotalamusz éhség- és jóllakottsági központjaira gyakorolt hatásához képest. Közzétett metaanalízis szerint a metformin kombinált terápiában csökkenti az egyéb orális antidiabetikus szerekkel (szulfonilureák - SU, tiazolidindionok) vagy az inzulinnal társuló súlygyarapodást. A metforminhoz a GLP-1 RA vagy az SGLT2 hozzáadása jelentős súlycsökkenést eredményezett, míg a DPP-4 inhibitorok súlysemlegesek. A súlycsökkenés hatását azoknál a betegeknél igazolták, akiknek GLP-1 RA-t adtak harmadik vonalbeli terápiaként metformin és szulfonilkarbamid vagy metformin és tiazolidindionok kombinációjához [4,16].

GLP-1 RA - a parenterális (szubkután) antidiabetikumok, amelyek javítják a hosszú távú anyagcsere-kontrollt, valamint a 2-es típusú cukorbetegek súlyát. Jelenleg exenatid (exenatid és exenatid nyújtott felszabadulású-EQW), liraglutid és lixisenatid van, a GLP-1 RA (kivéve a glikémiás kontrollra gyakorolt hatást is, központilag hat (az emésztőrendszerben az idegfonat stimulálása), ezáltal részben csökkentve az étvágyat, majd súlycsökkentés [17].

A 6 hónapos klinikai vizsgálatok során az exenatid metforminnal és/vagy SU-val kombinálva 0,9 kg súlyveszteséget eredményez (mivel exenatidot adtak a metformin/SU kombinációhoz) 2,5 kg-ig (önmagában metforminhoz adva). A nyílt kiterjesztésű vizsgálatban az exenatid, metforminnal és/vagy SU kombinációjával végzett hároméves kezelés progresszív súlyvesztéshez vezetett (átlag -5,3 kg). A tartósan felszabaduló exenatid klinikai vizsgálatot eredményezett: DURATION (Diabetes Therapy Utilization: Az A1C, a súly és egyéb tényezők változásainak kutatása az Exenatide Hetente egyszeri beavatkozás révén) 1-6, a szitagliptinnel összehasonlítva a súly jelentős csökkenése; az átlagos súlygyarapodást a pioglitazon és a célértékre titrált glargin inzulin esetében figyelték meg.

A liraglutidot (antidiabetikus kezelésként 2-es típusú cukorbetegeknél) 0,6–1,8 mg dózisban adják be. A LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) klinikai vizsgálati program a súlycsökkenést dokumentálta, és a liraglutid, valamint az elhízás elleni kezelés lehetőségére irányította a figyelmet (napi 3,0 mg-os dózisban). Jelenleg sok klinikai tapasztalattal rendelkezünk elhízott 2-es típusú cukorbetegek kezelésében. 6 hónapos liraglutid-kezelés és a metformin maximálisan tolerálható dózisa után jelentős különbség tapasztalható a teljes testsúlycsökkenésben (-3,9 kg), a BMI csökkenésében (-1,6 kg/m 2) és a derék kerületének csökkentésében (- 3,2 cm) [18].

A lixisenatid klinikai gyakorlatba történő felszabadulása a program 3. fázisú klinikai tanulmányainak (GETGOAL) sikerén alapult. A lixisenatid hozzáadása javítja a glikémiás kontrollt és csökkenti a tervezett súlygyarapodást olyan személyeknél, akiket SU-val kombinálva vagy inzulinnal kombinálva kezeltek), a hipoglikémia kockázata nélkül [17].

Az orális antidiabetikus szerek egy másik csoportja (a szitagliptin, a vildagliptin, a szaxagliptin és az alogliptin) általában semleges hatást gyakorol a testsúlyra. A linagliptinnel végzett vizsgálatok -1,7 kg teljes fogyást mutatnak [19].

Az antidiabetikus szerek mindkét csoportja (GLP-1 RA, DPP-4 inhibitorok) nagyon ígéretes terápia 2-es típusú túlsúlyos vagy elhízott cukorbetegeknél [17-19].

A 2. típusú cukorbetegek súlyának nagyon kedvező hatású gyógyszerek új csoportja az SGLT2 inhibitorai (kanagliflozin, dapagliflozin és ertugliflozin). A vese proximális tubulusában a glükóz visszaszívódásának csökkenéséhez vezetnek, ami fokozott glycosuria-t eredményez. Az 50-85 g/nap glükóz veszteség (glycosuria) napi 200-340 kcal veszteséget jelent, ami a legtöbb ember számára a napi energiafogyasztás körülbelül egytizedét jelenti. Ez az energiafogyasztás csökkenése havi 1 kg-os súlycsökkenéshez vezet. A testösszetétel-elemzésre összpontosító SGLT2 alvizsgálatok (CT, MRI és DXA segítségével) azt mutatják, hogy a súlycsökkenést elsősorban a zsigeri és a szubkután zsírszövet csökkentése okozza. A klinikai vizsgálatok során az összes megnevezett SGLT2 inhibitor jelentősen csökkentette a súlyt. A legjobb redukció akkor érhető el, ha önmagában vagy metforminnal kombinálva alkalmazták. Inzulinnal vagy SU-val kombinálva alkalmazva a súlycsökkenés kevésbé volt kifejezett. A súlycsökkenés hatása hosszú távon is pozitív volt [4,20,21].

A dapagliflozin 6 hónapon keresztül naponta egyszer, monoterápiában vagy metforminnal kombinálva körülbelül 2-3 kg súlycsökkenést eredményez. A dapagliflozin egyidejű alkalmazásával inzulinnal kezelt betegeknél az inzulin dózisának csökkentése, a glikémiás kontroll javítása vezet a súly növekedése nélkül [22].

A CANTATA (CANagliflozin és kezelési kísérleti elemzés) klinikai programban egyedül a kanagliflozin hatékonyságát és biztonságosságát tesztelték, metforminnal kombinálva, metforminnal és SU-val, metforminnal, pioglitazonnal és inzulinnal kombinálva. A napi 100 és 300 mg kanagliflozin hatásosabb volt a súlycsökkentésben a glimepiridhez képest (-3,7 kg, -4,0 kg vs. +0,7 kg) [21].

A klinikai vizsgálatok során bizonyított, az SGLT2 gátlók sorozatának másik része, az empagliflozin nemcsak a glikémiás kontrollt, hanem a súlycsökkenést is jelentősen befolyásolja (monoterápia, kombinált terápia inzulinnal vagy metforminnal). Az empagliflozin 90 hétig tartó monoterápiája 2,2–4,0 kg, a metformin körülbelül 1,3 kg, a szitagliptin 0,4 kg testtömeg csökkenést eredményez. Ha empagliflozint (10 vagy 25 mg/nap) adtak egy bazális inzulinhoz, 78 hét után a testtömeg csökkenése a placebóhoz képest (10 mg: -2,2 kg, 25 mg: -2,0 kg, placebo: +0,7 kg) ) [4,21].