Endoszkópos nyombél nyálkahártya-felújítás a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében: 6 hónapos időközi elemzés az első emberben a koncepciót igazoló vizsgálatból

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS Az eljárási biztonság és a glikémiás indexek felmérése 6 hónapon belül a nyombél nyálkahártyájának újbóli felszínre hozásának első humán vizsgálatában, egy újszerű, minimálisan invazív, felső endoszkópos eljárás, amely magában foglalja a nyombél nyálkahártyájának hidrotermális ablációját 2-es típusú cukorbetegségben és HbA1c ≥7,5% (58 mmol/mol) egy vagy több orális antidiabetikus szeren.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Új ballonos katétereket alkalmazva, DMR-t végeztek különböző hosszúságú duodenumon altatott betegeknél egyetlen orvosi központban.

EREDMÉNYEK Összesen 39, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget (HbA1c szűrés 9,5% [80 mmol/mol]; BMI 31 kg/m 2) kezeltek és vettek részt az időközi hatékonysági elemzésben: 28-nál hosszú duodenális szegmens ablált (LS; ~ 9,3 cm-ben kezeltek) és 11-nél rövid szakasz volt ablálva (SS; ~ 3,4 cm kezelt). Összességében a DMR jól tolerálható volt, minimális gyomor-bélrendszeri tünetek utólagos kezelés után. Három betegnél a nyombél szűkületét ballon tágítással sikeresen kezelték. A HbA1c 1,2% -kal csökkent 6 hónapon belül a teljes kohortban (P 2 és HbA1c 7,5–12% (58–108 mmol/mol) legalább egy orális antidiabetikus szeren. További alkalmassági kritériumok az éhomi c-peptid> 1 ng/ml és 2-es típusú cukorbetegség diagnózisa a beiratkozást megelőző 10 évben. A betegeket kizárták, ha 1-es típusú cukorbetegségük volt (beleértve az anti-GAD-pozitivitást), az injekciós antidiabetikus gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, a korábbi gyomor-bélrendszeri műtétek vagy anatómiai rendellenességek, amelyek kizárják DMR eljárás, antiagregáns szerekkel történő kezelés, amelyeket átmenetileg nem lehetett abbahagyni, vagy terhesség.

Tanulmányi eljárás

A betegeket az eljárás után 24 órán belül elbocsátották, és 2 héten át progresszív étrendet (folyadékok → pürésített ételek → lágy ételek) írtak elő. Bár nem tettek konkrét ajánlásokat, az orvosokat arra kérték, hogy minimalizálják az antidiabetikus gyógyszerek változását, kivéve, ha orvosilag indokolt. A gyógyszereket és a dózisokat a nyomozók minden utánkövetési időpontban rögzítették. Az előzetes antidiabetikus gyógyszerek használatát „stabil”, „fokozott” és „csökkent” kategóriákba sorolták az idő múlásával, hogy lehetővé tegyék a páciens kohorszának részhalmaz-elemzését.

Eredménymérések és értékelések

Az első emberben végzett vizsgálat az eljárás biztonságosságát és hatékonyságát értékelte. A hatékonyságot kevert étkezési tolerancia teszt (MMTT) alkalmazásával, éhomi plazma glükóz (FPG), éhomi plazma inzulin és HbA1c mérésével értékelték.

Összehasonlításokat végeztünk az előkezelés (szűrés) és a posztprocedúra utáni metabolikus paraméterek, valamint a beteg kohorszok között a kezelt duodenális szegmens hossza (rövid és hosszú), a HbA1c szint és a háttér gyógyszeres kezelés változásai alapján.

Az átvizsgálás előtti mérések a beteg kórtörténetéből, életfontosságú tünetekből, fizikális vizsgálatból, gyógyszeres felülvizsgálatból, vérelemzésből (beleértve a HbA1c-t, az éhomi glükózt, az éhomi inzulint, a koleszterint és más hasnyálmirigy- és májmarkert) és az MMTT-ből álltak. Valamennyi résztvevő szűrő endoszkópián esett át, 3 hónappal a kezelési eljárás után utólagos endoszkópiával.

A betegeket a fizikális vizsgálat, a szokásos vérvizsgálat, a gyógyszerhasználatra vonatkozó adatok gyűjtése és a nemkívánatos események megfigyelése után a 7. és 14. napon látták. Ezeket az értékeléseket és az MMTT-t az eljárás után 1, 3 és 6 hónappal is elvégezték, kivéve az ismételt endoszkópiát és a duodenális biopsziát, amelyet 3 hónapon belül végeztek a nyálkahártya gyógyulásának értékelésére a kezelt betegek első kohorszában.

Statisztikai analízis

Az összes statisztikai teszt kétoldalas volt 0,05 α-szinten, hacsak másképp nem jelezzük. A többszörös hipotézis teszteléshez nem történt kiigazítás. A hatékonysági elemzésekhez egy ismételt méréseket tartalmazó vegyes modellt alkalmaztak az előzetes eljárás szintjétől való változás elemzéséhez, ha több mint két utómunkálati intézkedést értékeltek. A biztonságossági adatokat a beteg és az események, valamint a súlyosság és az eszközhöz való viszony szerint, beleértve az általános nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és az eszköz várhatóan nem várható káros hatásainak súlyosságát mutatták. Adott esetben az összehasonlításokat átlag ± SEM értékként jelentik. Az összes statisztikai elemzést a Statisztikai elemző rendszer (SAS) 9.4-es vagy újabb kiadásával (SAS, Cary, NC) használtuk.

Eredmények

Adatokat közölünk a vizsgálatba bevont első 44 betegről, akik szűrővizsgálaton esett át a DMR-eljárás előkészítése céljából (szándékosan kezelhető populáció). Ezen betegek közül négyen nem kaptak termikus ablációt (kettő sikertelen szűrővizsgálatot végzett, egyiknek kanyargós anatómiája volt, egynek pedig az abláció előtt leállították az eljárást az elhúzódó érzéstelenítés megelőzése érdekében), egy alanyon átesett az eljárás, de később kizárták a hatékonysági elemzésből (bár szerepel a biztonsági elemzésben) az 1-es típusú cukorbetegségre utaló anti-GAD pozitivitás miatt, amelyet az indexes eljárás után dokumentáltak. Egy további kezelt beteg visszavonta beleegyezését az utolsó 6 hónapos látogatás előtt, de bekerült mind a biztonságosság, mind a hatékonyság elemzésébe. A szűrés során a kezelésre szándékozott populáció klinikai jellemzőit az 1. táblázat mutatja be.

A szűrés klinikai jellemzői (szándékosan kezelendő populáció)

Összesen 39 kezelt beteget vontak be a hatékonysági elemzésbe. Az átvilágítás és a kezelés közötti átlagos idő ebben a hatékonysági kohorszban 5,5 hét volt.

A duodenum nyálkahártyája a DMR (A) előtt, közvetlenül a hidrotermális abláció (B) után és 1 hónappal a beavatkozás után (C), amint az a nyomon követési endoszkópia során látható volt.

Hatékonyság

A DMR jelentős javulást váltott ki a glikémiás indexekben. Az FPG-csökkenést a beavatkozást követő 1 héten belül észlelték (2A. Ábra), a HbA1c-csökkenést pedig már 1 hónappal (3. ábra) észlelték a DMR után, és még mindig az alanyok jelentős részében (39 betegből 29-ben) voltak jelen 6 hónapos követés. Ezeket a csökkenéseket az éhomi plazma inzulin változása nélkül figyelték meg (szűrés 11,7 ± 1,0 mIU/L, 3 hónap 11,8 ± 1,5 mIU/L és 6 hónap 11,6 ± 1,3 mIU/L az LS-DMR kohorsznál [n = 28]).

A DMR hatása a környezeti glikémiára. V: Az SS (fehér karikák) és az LS (fekete karikák) DMR-kezelés hatása az FPG-re 3 hónapig (n = 39). B: Az FPG változása az ábrázolt szűrésről 3 hónapra az egyes alanyokban, akik LS-DMR-t kaptak (n = 28). C: Étkezési kihívás a plazma glükóz (PG) az éhezéstől az étkezés utáni 120 percig az LS-DMR alanyoknál a szűrés (fehér négyzetek, n = 28), 3 hónap (fekete négyzetek, n = 27) (nincs 3 hónapos MMTT adat egy alany esetében), és 6 hónapig (fekete körök, n = 28). D: Változás az éhomi ébren a görbe alatti területen (AUC) az MMTT esetében a szűrésnél, 3 hónap és 6 hónap esetén LS-DMR alanyoknál (n = 28). Az A, C és D értékeit átlag ± SEM értékként jelentjük. hó, hónap; S, előkezelési szintek (szűrés).

DMR hatás a HbA1c-re. V: A HbA1c átlagos változása magasabb (> 10% [86 mmol/mol], fehér négyzetek, n = 10) és alacsonyabb (≤10% [86 mmol/mol], fekete négyzetek, n = 18 LS-DMR alanyokban) ) előkezelés HbA1c szintje. B: Az LS-DMR hatása alacsonyabb (≤10% [86 mmol/mol], n = 18) HBA1c előtti kezelés előtti alanyokban, ahol a háttér-antidiabetikus gyógyszerek stabilak maradtak (fekete körök, n = 8) vagy csökkentek (fehér körök, n = 10) a 6 hónapos követési periódus alatt (egy alany esetében a 6 hónapos gyógyszeradatokat nem rögzítették). Valamennyi értéket átlag ± SEM értékként jelentjük. S, előkezelési szintek (szűrés).

A HbA1c azoknál az egyéneknél, akik LS-DMR-t kaptak, és alacsonyabb (≤10% [86 mmol/mol]) előkezelésű HbA1c-szinteket ábrázoltak 6 hónapra (n = 18), és abszolút HbA1c-szintként tüntették fel (a kikelt vonal az American Diabetes Association Association célját jelzi 7%) (A) és változás az előkezelés HbA1c szintjéhez (B) képest. Az egyén antidiabetikus gyógyszeres státusa stabil (fekete karikák) vagy csökkent (fehér karikák).

Következtetések

Ebben az első emberben végzett vizsgálatban egyetlen eljárás, endoszkópos DMR-abláció 6 hónapig követte az optimálisan kontrollált 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő orvosilag kezelt betegeknél a glikémia jelentős javulását, elfogadható biztonsági és tolerálhatósági profillal, amelyet eddig megfigyeltek.