Farmakoterápiás frissítés Az Ephedra és a kapcsolódó alkaloidok biztonságossága

Egy 23 éves Baltimore Orioles kancsó halála miatt sok fogyasztó és egészségügyi szakember aggódik az efedra biztonságáért. Steve Bechler végzetesen összeomlott a hőguta miatt 2003. február 16-án, miután efedrát tartalmazó kiegészítőket használt. A halál utáni toxikológiai jelentés kimondta, hogy jelentős mennyiségű efedrin (az efedra hatóanyaga) volt jelen a vérében, amikor összeomlott és meghalt. Az Ephedra étrend-kiegészítőt, amely számos fogyókúrában és teljesítménynövelő termékben található, nemrégiben megvizsgálták annak biztonságossága szempontjából.

Ez a frissítés áttekinti az efedra farmakológiáját, és megvitatja a kiegészítés biztonsági profiljával kapcsolatos kérdéseket.

Az Ephedra több mint 5000 éve ismert Kínában, és a hagyományos kínai orvoslásban és japán megfelelőjében, a Kampo orvostudományban használják. Valamennyi efedrai növényfaj kifejezetten fenyőillatú és összehúzó ízű, de nem mindegyikből származnak alkaloidok (azaz aktív efedrai alkotórészek). Az alkaloidtartalmú fajok Európa és Ázsia mérsékelt és szubtrópusi régióiban találhatók, de észak- és közép-amerikai típusok alkaloidmentesnek tűnnek. A Ma Huang, a kínai efedra és az epitonin az ephedrára használt közönséges nevek; A bányász tea, a sárga összehúzó és a tengeri szőlő példák az efedra kevésbé elterjedt nevére. Sok termék tartalmaz efedrát, és néhány jól ismert márka a Metabolife 356®, a Xenadrine® és a Metab-O-Lite®.

Efedrát tartalmazó termék vásárlásakor a fogyasztó nem tudja felismerni, hogy valójában miből áll az efedra. Az efedrai növény hat aktív alkaloidot tartalmaz. Ezek az alkaloidok magukban foglalják az efedrint, a pszeudoefedrint, a norefedrint [vagy a fenilpropanolamint (PPA)], a metilefedrint, a norpszeudoefedrint és a metil-pszeudoefedrint. Az egyes alkaloidok pontos mennyisége fajonként változhat, azonban az efedrin a domináns alkaloid, amelyet pszeudoefedrin követ.

Sok vény nélkül kapható, az FDA által szabályozott termék efedrint, pszeudoefedrint vagy norefedrint (PPA) tartalmaz. Azonban az Egyesült Államokban egyetlen hagyományos gyógyszerkészítmény sem tartalmaz metilefedrint vagy norpszeudoefedrint; valójában a norpszeudoefedrint az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) a IV.

Az efedra hatásait alkotó alkoidjaival, nevezetesen az efedrinnel lehet magyarázni. Az efedrin növeli a természetesen felszabaduló katekolaminok hozzáférhetőségét az agy és a szív szinaptikus területein; emellett az efedrin közvetlenül önállóan is stimulálja a katekolamin receptorokat, közvetlen szimpatomimetikus szerként működik. Az efedrin egyes testrendszerekre gyakorolt hatásait a Asztal 1, amelyek közül sok a szimpatikus idegrendszer aktiválásával magyarázható (pl. kardiovaszkuláris stimuláció, hörgőtágítás, központi idegrendszeri stimuláció, simaizmok ellazulása a gyomor-bél traktusban stb.).

1. táblázat: Az Ephedra működése, használata és hatékonysága

A testrendszerek használatának hatékonysága

ÖNÉLETRAJZ: ↑ pulzus, vérnyomás, szívteljesítmény és perifériás ellenállás.
Resp: hörgőtágulat, köhögéscsillapító
CNS: ingerlés
Vége: gyulladáscsökkentő, hipo- vagy hiperglikémia, perspektíva
Vese: vizelethajtó
Gent/vizelet: serkenti a méh összehúzódását, a vizelet visszatartását

ÖNÉLETRAJZ: stimuláns
Resp: hörgőgörcs, asztma, hörghurut, allergiás rendellenességek, orrdugulás
CNS: stimuláns, étvágycsökkentő
Egyéb: fogyás, teljesítménynövelés, energia

Resp: Lehetséges, hogy szájon át alkalmazzák a légzőszervi megbetegedések rövid távú kezelésére. MEGJEGYZÉS: az erre a célra szolgáló adagok gyakran meghaladják a biztonságos határt.
Fogyás: Önmagában valószínűleg hatástalan.
Egyéb: Nem áll rendelkezésre elegendő megbízható információ az egyéb felhasználások hatékonyságáról.

CV = szív- és érrendszeri; Resp = légzőszervi
CNS = központi idegrendszer
Endo = endokrin
Gent = nemi szerv
GI = Gasztrointesztinális

Az efedra ismert műveletei sok felhasználást ösztönöznek (Lásd 1. táblázat). Az Ephedrát hörgőtágításra, kardiovaszkuláris stimulációra, központi idegrendszeri stimulálásra, étvágycsökkentésre, fogyásra, teljesítménynövelésre és energiára használják. Sajnos az efedra hatékonysága számos felhasználása során még nem bizonyított (Lásd 1. táblázat). A meggyőző hatékonyság egyetlen területe a légzőszervi megbetegedések, köztük az asztma, a hörghurut és a hörgőgörcs rövid távú kezelése; ezekre az indikációkra ajánlott dózisok azonban gyakran meghaladják a biztonságos határt.

Az efedra ajánlott dózisa a források szerint változhat. Az FDA azt javasolja, hogy az efedra termékeket ne használják 7 napnál tovább, és az adagok ne haladják meg az 8 mg efedrint 6 óránként vagy 24 mg/nap. Más források szerint a felnőttek dózisa 15-30 mg/dózis, míg egyesek a maximális dózist 300 mg/napnak nevezik.

Az efedra bármely dózisával fennáll a kölcsönhatás lehetősége a gyógyszerekkel, laboratóriumi vizsgálatokkal és betegségekkel vagy állapotokkal (Lásd 2. táblázat). Általában más stimulánsokat kerülni kell az efedrával való additív hatások miatt. A laboratóriumi vizsgálatokkal való interakciók szintén problémásak lehetnek. A norpseudoefedrin (IV. Jegyzékben szereplő anyag) megtalálható a vizeletvizsgálatokban, és az efedra hamis pozitív eredményeket okozhat az amfetamin és a metamfetamin vizeletvizsgálataiban. Az Ephedra emelheti a vércukorszintet is, ami rossz kontrollt okoz a cukorbetegeknél.

Vannak további betegségállapotok és állapotok, ahol az efedra használatát is el kell kerülni. Ezeknek a betegség-állapot-efedra kölcsönhatásoknak a többsége megjósolható az efedrin hatásainak ismeretében. Például bármilyen szív- és érrendszeri betegséget az efedra potenciális ellenjavallatának kell tekinteni. Az anorexia és a bulimia ellenjavallt az efedra étvágycsökkentő hatása miatt is. A szimpatikus idegrendszer aktiválása és az ebből eredő mydriasis miatt még olyan állapotok is súlyosbodhatnak, mint a szűk látószögű glaukóma.

Az Ephedra a betegség állapotának kölcsönhatásaitól függetlenül is okozhat nemkívánatos eseményeket. Ezek a mellékhatások továbbra is összhangban vannak a szimpatomimetikus szerek káros hatásaival, és ezeket a 3. táblázat. Sok gyártó más anyagokat ad az efedra termékekhez, amelyek növelhetik a mellékhatások kockázatát (Lásd 4. táblázat). Például néhány gyógynövény adalék stimuláns hatású, például a koffeintartalmú gyógynövények, a kola dió és a guarana, valamint C. aurantium, amely adrenerg agonistákat tartalmaz. Végül más anyagokat is hozzá lehet adni az efedrin vérszintjének növeléséhez, mint például a fűzfakéreg, az aminosavak, Uva Ursi, senna és cascara.

3. táblázat: Ephedra mellékhatások

A rendszer káros mellékhatása

önéletrajz	kipirulás, tachycardia, szívdobogás, vérnyomás emelkedés, szívelégtelenség, hipertermia, kardiomiopátia, túlérzékenységi szívizomgyulladás, szívmegállás
Resp	fulladás
CNS	szédülés, motoros nyugtalanság, szorongás, ingerlékenység, álmatlanság, fejfájás, étvágytalanság, bizsergés, pszichózis, függőség, agyi vérzés, roham, stroke
Vese	nephrolithiasis
Máj	akut hepatitis
Vizelési	vizelési nehézség
GI	hányinger, hányás
Ext	myalgia, rhabdomyolosis, eozinofilia-myalgia szindróma
Egyéb	hirtelen halál

CV = szív- és érrendszeri
Resp = légzőszervi
CNS = központi idegrendszer
GI = Gasztrointesztinális
Ext = Extrémitások

A hibás adagolási ajánlások, a lehetséges mellékhatások (amelyek magukban foglalják a hirtelen halált is) és az adalék növényi anyagok együttes alkalmazása biztonsági problémát jelentenek az efedra alkalmazásakor. Sajnos nem csak ezek az ügyek jelentik az efedra biztonságát. Gurley és munkatársai tanulmányában megvizsgálták a gyártás minőség-ellenőrzését, és meghatározták 20 efedrát tartalmazó kiegészítő efedrai alkaloid tartalmát. A szerzők azt találták, hogy a teljes alkaloidtartalom a címke állításának 0% -ától 154% -áig változhat. Az FDA által ajánlott adagolási ütemterv ezt a megállapítást figyelembe véve nehezen követhető. Bonyolultabbá téve, hogy ugyanazon terméken belül túlzottan sok tétel változott. Ezenkívül két efedra-kiegészítés sem volt azonos, annak ellenére, hogy az efedrátartalomra vonatkozó címkézési állítások azonosak voltak. Végül a kiegészítők egy része jelentős mennyiségű norpszeudoefedrint (IV. Melléklet szerinti anyag) tartalmazott.

Ezek a megállapítások alátámasztják azokat a tilalmakat, amelyeket számos szervezet az efedra-kiegészítők használatára tett. Az efedra használatát betiltó szervezetek közé tartozik a Nemzetközi Olimpiai Bizottság, a Nemzeti Labdarúgó Liga, a Nemzeti Kollégiumi Atlétikai Szövetség, a kisebb bajnokságú baseball és az Egyesült Államok fegyveres erői. Az efedrát szabályozó törvényeket és irányelveket elfogadták Texasban, Ohióban, Hawaiiban, Michiganben, Washingtonban, Oklahomában és Nebraskában is.

A nem szövetségi kormányzati szervek által az efedra-kiegészítőkre vonatkozó összes korlátozás mellett figyelembe kell venni a szövetségi szabályozás kérdését. Az 1994-ben elfogadott étrend-kiegészítő egészségügyi és oktatási törvény (DSHEA) nagyobb hozzáférést biztosított az étrend-kiegészítőkhöz, hogy a fogyasztók részt vehessenek saját egészségük javításában. A DSHEA az étrend-kiegészítőket saját entitásként különbözteti meg a gyógyszerektől elkülönítve, amelyeket az FDA szabályoz (vagyis az étrend-kiegészítőknek nem szükséges az FDA jóváhagyása, mielőtt azokat forgalomba hoznák). Egy új étrendi összetevő kivételével, ahol a törvény előírja a biztonsági adatok és egyéb információk forgalomba hozatal előtti felülvizsgálatát, a gyártónak nem kell benyújtania az FDA-nak azokat a bizonyítékokat, amelyekre támaszkodik a biztonság vagy a hatékonyság alátámasztása előtt vagy után. forgalmazza termékeit. A helyzet bonyolítása érdekében a bizonyítási teher az FDA-t terheli; az FDA-nak be kell bizonyítania, hogy az étrend-kiegészítő nem biztonságos, mielőtt korlátozhatja a termék használatát.

A DSHEA eredményeként a nemkívánatos események jelentésére az étrend-kiegészítők biztonsági felügyelete során végső soron támaszkodnak. Azonban a vényköteles gyógyszerek gyártóival ellentétben a kiegészítők gyártói nem vonatkoznak a forgalomba hozatalt követő jelentési követelményekre. A nemkívánatos események jelentése szigorúan önkéntes. Az FDA létrehozta a speciális táplálkozási mellékhatások megfigyelő rendszerét (SN/AEMS), hogy összegyűjtse a nemkívánatos eseményekről szóló jelentéseket a fogyasztóktól, a gyártóktól és az egészségügyi szakemberektől. Ennek az adatbázisnak a nemkívánatos eseményekről szóló jelentéseinek forrásai eltérőek, és olyan rendszereket tartalmaznak, mint a MedWatch. Az önkéntes bejelentés ennek a rendszernek a fő korlátja. Nemrégiben készített jelentésében az Egészségügyi és Humán Szolgáltatások Minisztériumának (HHS) Főfelügyelői Irodája arra a következtetésre jutott, hogy a kiegészítéssel kapcsolatos nemkívánatos események kevesebb mint 1% -át jelentik az FDA-nak. A jelentések megszerzése után is nehéz bizonyítani az okozati összefüggéseket az esetjelentésekből és az esetsorokból.

A közelmúltban több olyan esetről is beszámoltak, amelyek szoros összefüggést mutatnak az efedra és bizonyos nem biztonságos nemkívánatos események, köztük a halál között. Az esettanulmányok egyik elemzése arra a következtetésre jutott, hogy a mögöttes szív- vagy érrendszeri betegségek nem előfeltétele a ma huang nemkívánatos eseményeknek.

Az elemzés azt is megállapította, hogy a kardiovaszkuláris toxikus hatások nem korlátozódtak a hatalmas dózisokra. Egyetlen 23 éves, egészséges férfi halálának esettanulmányában boncolási és mikroszkópos vizsgálati jelentések tartalmazzák az efedrin kardiotoxikus hatásának részleteit. A mikroszkópos vizsgálat kimutatta, hogy a miocita nekrózis eltér a nagy érelzáródásoknál megfigyelt tipikus károsodástól. Ez a jelentés meghatározta, hogy a megállapítások "több folyamatos sértésre utalnak, amelyek a kis artériás erek érszűkületét és myocyta toxicitást eredményezhették. Ezek a kóros tulajdonságok az adrenerg/szimpatomimetikus szerek kísérleti és klinikai aspektusaira emlékeztetnek". A hivatalos boncolási jegyzőkönyv és a halotti anyakönyvi kivonat szövege "foltos szívizom-nekrózis, amely efedrin-toxicitással társul ma huang kivonatot tartalmazó fehérje italból".

A miokardiális nekrózis nem az egyetlen mechanizmus, amely révén az efedrin halált okozhat. Attól függően, hogy a szívben hol alakul ki az efedrin által kiváltott patológia, a pacemaker központok "rövidzárlatot" okozhatnak, és hirtelen végzetes aritmiához vezethetnek. Az efedrin hajlamosíthatja a betegeket mind vérzéses, mind ischaemiás stroke-ra. Úgy gondolják, hogy a szubarachnoidális vérzés az efedrin hipertenzív hatásának vagy az agyi vasculitis következménye, amelyet számos szimpatomimetikus gyógyszerrel együtt írtak le. A trombotikus stroke feltehetően a nagy agyi artériák vazokonstrikciójával függ össze, amely a stasis és a szimpatomimetikus indukálta vérlemezke-aktiváció következtében helyi trombózishoz vezet.

A Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) megbízásából készült RAND jelentés képes volt azonosítani az efedra és az efedrin fogyasztásával kapcsolatos őrszemeseményeket. Az efedrát tartalmazó termékek esetében a következőket azonosították őrszem eseményként: két halálesetet, három szívizominfarktust, kilenc agyi érrendszeri balesetet, három rohamot és öt pszichiátriai esetet. Az efedrinfogyasztás szempontjából az őrszem események a következők voltak: három haláleset, két szívizominfarktus, két agyi érrendszeri baleset, egy roham és három pszichiátriai eset. A pszichiátriai esetekben leírt tünetek közé tartoztak a pszichózis, hallucinációk, téveszmék, gyilkossági szándék, álmatlanság és paranoia. Az efedra és az efedrin között további 50 esetet azonosítottak lehetséges őrszem eseményként. Egy másik tanulmány, amelyet az Országos Kiegészítő és Alternatív Orvostudományi Központ (NCCAM) finanszírozott, előzetes eredményeket tett közzé az efedra relatív biztonságosságáról más növényi termékekkel összehasonlítva. A tanulmány megállapította, hogy az ephedra mellékhatásainak relatív kockázata több mint százszor nagyobb, mint más gyógynövényekkel.

A közelmúltbeli esettanulmányok és tanulmányok alapján a HHS 2003. február 28-án sajtóközleményt adott ki, amelyben számos olyan intézkedést hirdetett meg, amelyek célja a fogyasztók védelme az efedrát tartalmazó termékektől. Figyelmeztető leveleket küldtünk több tucat gyártónak, amelyben kéri őket, hogy távolítsák el az igazolatlan állításokat, vagy igazolják ezeket az állításokat, különös tekintettel a teljesítménynövelésre.

A fekete doboz figyelmeztető címkét is előírják a káros hatások és a halál kockázatáról. Ezenkívül az FDA észrevételeket kér az egészségügyi szakemberektől, a kiegészítők iparától és a lakosságtól. A megjegyzések tartalmazhatnak bármilyen további adatot az efedra biztonságáról, valamint arról, hogy a jelentős biztonsági aggályok bizonyítékai elegendőek-e a DSHEA által szabályozott termékek új korlátozásaihoz. Miután a 30 napos észrevételi időszak lejárt, az FDA elemzi a megjegyzéseket és közzéteszi következtetéseit. Az NCCAM 2003. március 17-én ülésezett, hogy felmérje az ephedra biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozó bizonyítékokat az ephedra kutatási menetrend kidolgozása érdekében.

A közelmúltbeli aggodalom az efedrát tartalmazó kiegészítők biztonsága miatt indokolt a rengeteg esetjelentés és tanulmány miatt. Ez a bizonyíték valószínűleg az NCCAM és az FDA jelenlegi kutatási erőfeszítéseire reagálva növekedhet. Az NCCAM azt tanácsolja a fogyasztóknak, hogy az efedra minden felhasználója számára a biztonságnak kell elsődleges gondot jelentenie. Egészségügyi szakemberként fontos tisztában lenni az ephedra alkalmazásával esetlegesen előforduló káros hatásokkal, beleértve a halált is. Az is fontos, hogy a betegeket tájékoztassuk ezekről a káros hatásokról, amíg az FDA további irányt nem ad.