George Sutphin

Érdekel az öregedés molekuláris alapjainak megértése. Az Egyesült Államokban és más fejlett országokban az életkor az elsődleges kockázati tényező a legfőbb halálokok többségében. Népességünk öregedésével az öregedés egyre inkább központi problémát jelent mind az egyéni életminőség, mind a társadalmi egészség gazdaságossága szempontjából. Az öregedést ösztönző molekuláris architektúra megértése feltárja a legfontosabb beavatkozási pontokat, amelyek meghosszabbítják az egészséges emberi élettartamot, egyidejűleg késleltetik az életkorral összefüggő betegségek több kategóriájának megjelenését, és célzott kezeléseket dolgoznak ki specifikus kórképek számára. A Sutphin Laboratóriumban a rendszerbiológia, az összehasonlító genetika és a molekuláris fiziológia kombinációját használjuk az öregedés alapjául szolgáló és az életkorral összefüggő betegségeket vezérlő molekuláris folyamatok megértéséhez.

Az öregedés összehasonlító genetikája

Gyakorlatilag minden sejt és szövet típus funkcionális hanyatlást mutat az életkor előrehaladtával. Az öregedési folyamatot viszont a molekuláris és fiziológiai folyamatok széles skálája befolyásolja. Az öregedés befolyásolására képes gének és molekuláris folyamatok meghatározása és az öregedő organizmus összefüggésében történő kölcsönhatásuk megértése fontos lépés az életkorral összefüggő betegségek kezelésére szolgáló legfontosabb beavatkozási pontok azonosításában. Ennek érdekében laboratóriumunk elsődleges célja a hosszú élettartam új genetikai meghatározóinak azonosítása és jellemzése.

Rendszerek és összehasonlító genetika kombinációjával vizsgáljuk az öregedés evolúciósan konzervált mechanizmusait, három modellorganizmus egyedi erejét kihasználva: emberek (Homo sapiens), egerek (Mus musculus) és fonálférgek (Caenorhabditis elegans). Kísérleti eljárást alkalmazunk, amely (1) rendszergenetikát alkalmaz az öregedő jelöltjelöltek kiválasztására emberekben és egerekben, (2) a hosszú élettartamú szűrést alkalmazza a férgekben, hogy kiválassza a gének azon alcsoportját, amelyek képesek közvetlenül befolyásolni a hosszú élettartamot vagy más, az életkorral összefüggő fenotípusokat, és (3) molekuláris eszközöket használ férgekben és egerekben a kiválasztott gének jellemzésére és mechanisztikus modellek felépítésére, leírva azok kölcsönhatását az öregedéssel. Végül ezeket a modelleket fogjuk használni a molekuláris célok azonosítására az életkorral összefüggő betegségek kezelésére.

A kinurenin metabolizmusának megcélzása az életkorral összefüggő betegségben

Az első molekuláris folyamat, amelyet összehasonlító genetikai csővezetékünkben azonosítottunk, a kinurenin út volt. A kinurenin útvonal az elfogyasztott triptofán elsődleges metabolikus rendeltetési helye, és több, az életkorral összefüggő kórképhez kapcsolódik, ideértve a neurodegenerációt, a vesebetegséget és a szív- és érrendszeri betegségeket. C. elegans esetében a több kinurenin út enzim gátlása meghosszabbítja az élettartamot és javítja az egészséget. A folyamatban lévő munkában C. elegans-t használunk annak meghatározására, hogy a kinureninnel társult molekuláris folyamatok közül melyik - oxidatív stressz, proteosztázis, neuroreceptorok szabályozása, NAD-szintézis - közvetíti a megfigyelt hatást az élettartamra. A kinurenin enzimek manipulálásával, valamint az élettartam és más, az életkorral összefüggő fenotípusok mérésével igazoljuk C. elegans megfigyelésünket egerekben. Különösen a kinurenin-alapú beavatkozások hatékonysága érdekelt kifejezetten a szív- és érrendszeri, vese- és neurodegeneratív betegségek kezelésében.

A környezeti hatások az öregedésre

Környezetünk mély hatással van arra, hogy mennyi ideig élünk és mennyire egészségesek vagyunk, ahogy öregszünk. Egyéni genetikai felépítésünk érdemben befolyásolja, hogy testünk hogyan reagál a különböző környezeti tényezőkre, például a hőmérsékletre, a stresszre vagy az étrendre. Ezek az interakciók fontosak az egyes kockázati tényezők mérlegelésekor és a betegségek kezelésére szolgáló, személyre szabott klinikai stratégiák kialakításakor. Szeretnénk megérteni a gének és a környezet közötti kölcsönhatást.

A C. elegans-ban a hőmérséklet a hosszú élettartam elsődleges környezeti meghatározója. A 15 ° C-on tartott férgek átlagosan közel kétszer hosszabb ideig élnek, mint a 25 ° C-on tartott férgek. Specifikus molekuláris folyamatok, köztük az öregedés leggyakrabban vizsgált folyamatainak sokasága - az mTOR jelátvitel, az inzulinjelzés, a hipoxiás válasz, a sirtuinok - eltérően befolyásolja az élettartamot és az egészséget, ha a férgeket különböző hőmérsékleten tartják. A legsúlyosabb esetekben egy beavatkozás meghosszabbítja az élettartamot egy hőmérsékleten, és lerövidíti az élettartamot egy másik hőmérsékleten. Azon gének tartományának meghatározásán dolgozunk, amelyek kölcsönhatásban vannak a környezeti hőmérséklettel, és meghatározzuk azokat a kulcsfontosságú molekuláris folyamatokat, amelyek az öregedés összefüggésében szabályozzák a hőmérsékletre adott molekuláris és sejtes reakciót.