Gondolkodás túl Opisthorchis viverrini a kolangiokarcinóma kockázatára az alsó Mekong régióban: szisztematikus áttekintés és metaanalízis

Absztrakt

Háttér

A kolangiokarcinóma (CCA) egy halálos epevezeték-rák, amely a máj okozta fertőzéssel társul, Opisthorchis viverrini, az alsó Mekong régióban. Számos közegészségügyi beavatkozás összpontosított az expozíció csökkentésére O. viverrini, de a CCA előfordulása a régióban továbbra is magas. Bár ez jelezheti a közegészségügyi beavatkozások hatékonyságát a komplex társadalmi és kulturális tényezők miatt, ez további kockázati tényezőket vagy a parazitával való kölcsönhatásokat is fontosnak tarthat a CCA patogenezisében. Ez a szisztematikus áttekintés célja a CCA-n kívül a CCA leírt kockázati tényezőinek átfogó elemzése O. viverrini hogy irányítsák a jövőbeni integratív beavatkozásokat.

Főtest

Öt nemzetközi és hét thaiföldi kutatási adatbázisban kerestük meg azokat a tanulmányokat, amelyek relevánsak a CCA kockázati tényezőivel kapcsolatban az alsó Mekong régióban. A kiválasztott tanulmányokat az elfogultság és a minőség kockázata szempontjából értékelték a vizsgálat megtervezése, a populáció, a CCA diagnosztikai módszerek és a statisztikai módszerek szempontjából. Az utolsó 18 vizsgálatban számos rizikófaktorról számoltak be, amelyeket viselkedés, szocioökonómia, étrend, genetika, nem, immunválasz, egyéb fertőzések és a O. viverrini. Két vagy több tanulmány tizenhét kockázati tényezőt jelentett, amelyeket meta-analízis során véletlenszerű hatásmodellekkel értékeltek. Ez a metaanalízis azt mutatja, hogy az alkohol és a dohányzás kombinációja (VAGY = 11,1, 95% CI: 5,63–21,92, P

Többnyelvű kivonatok

Az absztraktnak az Egyesült Nemzetek hat hivatalos munkanyelvére történő fordítását lásd az 1. kiegészítő fájlban.

Háttér

A kolangiokarcinóma (CCA) az epeutak rosszindulatú daganata, amely magas előfordulási gyakorisággal fordul elő az alsó Mekong régióban, beleértve Thaiföldet, Laoszot, Kambodzsát és Vietnamot. Az éves CCA előfordulása ezeken a területeken 93,8 és 317,6/100 000 ember között mozog, a legtöbb esetben a diagnózis felállításától számított 1-2 éven belül végzetes [1,2,3,4]. A CCA ebben a régióban a délkelet-ázsiai májbogár fertőzésével jár, O. viverrini [5, 6], amely ezen a területen endemikus. O. viverrini élelmiszer-eredetű helmint, amelyet a fertőzött nyers vagy alul főtt ciprinoid halak hagyományos helyi ételekben történő elterjedése terjeszt. [5]. O. viverrini a fertőzések előfordulása egyes területeken akár 70% is, becslések szerint az Mekong alsó régióban akár 10 millió emberi fertőzés is előfordulhat [6,7,8,9]. O. viverrini a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) 1994 óta az embereknél az 1. rákkeltő anyagként osztályozta [8, 10].

Krónikus fertőzés O. viverrini évtizedek alatt hozzájárulhat a CCA fejlődéséhez a gazda immunválasz és az epevezetékekben fellépő gyulladás kiváltásával [5, 8, 11]. A CCA előfordulásának csökkentésére irányuló számos beavatkozás a csökkentésre összpontosított O. viverrini az emberek fertőzése a viselkedésmódosítás ösztönzésével a hagyományos nyers halételek fogyasztásának csökkentése és a rizsföldeken történő székletürítés csökkentése érdekében [12, 13]. Azonban a O. viverrini az alsó Mekong régióban a fertőzés továbbra is magas [14]. A CCA előfordulásának csökkentésével kapcsolatos kihívások összefüggésben vannak a CCA etiológiájának összetettségével, a hagyományos kulturális gyakorlatok megváltoztatásának nehézségeivel és a lakosság körében tapasztalható kockázatfelfogással [15]. A legújabb publikációk, amelyek felismerték ezeket a kihívásokat, integrált megközelítéseket szorgalmaznak a csökkentés érdekében O. viverrini fertőzés és CCA előfordulás a Mekong régióban [12, 13, 16].

Mód

Keresési stratégia és kiválasztási kritériumok

A szisztematikus áttekintés és metaanalízis (PRISMA) iránymutatásainak preferált jelentési tételei [20] nyomán 2015. február 8-án öt nemzetközi adatbázisban kutattak: MEDLINE, SCOPUS, Web of Science, The Cochrane Library és Science Direct. A releváns hivatkozások hivatkozásait figyelembe vettük az adatbázis-lekérdezések által elmaradt további hivatkozások azonosításához. A helyi folyóiratokban vagy tárházakban található thai nyelvű publikációkat a szürke irodalom legfontosabb forrásaként azonosították, így a Thai Nemzeti Rákintézet feljegyzi a Khon Kaen Egyetem Kutatási Lapja, a Thai Cancer Journal, a Srinagarind Hospital Cancer Unit jelentését, a Srinagarind Medical Journal, Thai Bureau Az epidemiológiai jelentéseket és az Ubon Ratchathani Egyetem Tudományos és Technológiai Közlönyét thai nyelven keresték további referenciák azonosítása céljából. A legkluzívabb keresési kifejezéseket („cholangiocarcinoma” és „opisthorchis”) minden lekérdezéshez használták, és a bármikor és bármilyen nyelven közzétett referenciákat áttekintették.

Az összes hivatkozás címét és kivonatát legalább két ellenőr átvizsgálta relevancia szempontjából, hogy azonosítsák azokat a vizsgálatokat, amelyek az emberekben a CCA kockázatával járó elsődleges kutatásokról számoltak be. O. viverrini endemikus alsó Mekong régió. Az ezen alapfeltételeknek megfelelő összes referenciát teljes szövegben értékelték, hogy bekerüljön a végső szisztematikus áttekintésbe, a következő a priori felvételi kritériumok teljesülése alapján: a vizsgálat felépítése 1) humán betegeket tartalmaz a O. viverrini endemikus alsó Mekong régió, 2) CCA diagnózis, 3) CCA nélküli összehasonlító csoport és 4) a CCA kockázati tényezőinek vizsgálata a O. viverrini. A mellékelt referenciákat a korlátozások, az elfogultság kockázata, a vizsgálati populáció megválasztása, a CCA-esetek meghatározása, a kontrollok, a minta nagysága és a végső referenciakészlet általános minőségének felmérése céljából statisztikai módszerek alapján határozták meg a tanulmányterv gyengeségeinek megállapításához.

Adatok kinyerése és kódolása

Legalább két recenzens értékelte az egyes mellékelt referenciák teljes szövegét, és kivont adatokat azokról a tényezőkről, amelyekről a jelentések szerint növekedtek, csökkentek vagy nincs jelentős hatásuk a CCA kockázatára. Eset és kontroll expozíciós adatok vagy esélyhányados és 95% -os megbízhatósági intervallum (CI) a metaanalízis céljából két vagy több tanulmányban jelentett kockázati tényezőkről számoltak be. Az egyes vizsgálatok jellemzőit, beleértve a vizsgálati populáció kiválasztását, a diagnosztikát, a vizsgálat megtervezését, a zavaró tényezők figyelembevételét, a minta nagyságát és a statisztikai módszereket kivontuk az elfogultság és a heterogenitás forrásainak vizsgálatára. Ha egy vizsgálatba egynél több kontrollcsoportot vontak be, akkor az egészséges kontrollcsoport adatait használták fel a konzisztencia érdekében a vizsgálatok során. Az adatkivonás során, ha több, az érintett betegből átfedő adatkészletekkel találkoztak több, a vizsgálatba bevont adatok, a legteljesebb jelentés adatait vonták be, hogy a metaanalízis során elkerüljék a páciens adatainak megkettőzését.

Statisztikai analízis

A log log odds arányok véletlenszerű hatásmodelljeivel becsültük meg a kockázati tényezők összefoglaló mértékét, amelyeket két vagy több tanulmány jelentett összehasonlítható módon. Véletlenszerű hatásmodelleket választottak a heterogenitás figyelembevételére a mellékelt vizsgálatokban, mivel a heterogenitás várható volt olyan tényezők miatt, mint a betegforrás különbségei, a CCA diagnózisa, az expozíció mérése és a minta nagysága. Az I 2 statisztikát használtuk a heterogenitás mértékének értékelésére az egyes metaanalízisekben szereplő vizsgálatok között. Statisztikai elemzésekhez R-t (3.3.2 verzió, metafor csomag) használtunk [21].

Eredmények

A lekérdezések 390 egyedi referenciát adtak vissza az öt tudományos adatbázisból, és 15-et thai nyelvű forrásokból. Ezek közül 78 potenciálisan relevánsnak bizonyult. A hivatkozási keresés a releváns referenciákban és a visszakeresett vélemények további nyolc referenciát azonosítottak potenciálisan relevánsnak. A 86 potenciálisan releváns referencia közül 18 megfelelt az összes felvételi kritériumnak, és bekerült ebbe a szisztematikus áttekintésbe (1. ábra). A CCA kockázati tényezőinek széles skáláját jelentették, amelyeket a következő kategóriákba soroltak: viselkedés, szocioökonómia, étrend, genetika, immunválasz (beleértve az anti-O. viverrini antitest válasz), nem, egyéb fertőzések vagy a O. viverrini fertőzés (1. táblázat).

alsó

A PRISMA keresési stratégia összefoglalása

Viselkedések

A dohányzás és az alkoholfogyasztás volt a két viselkedési tényező, amelyet a mellékelt referenciák jelentettek, és hat referencia értékelte a dohányzást és/vagy az alkoholfogyasztást [2, 22,23,24,25,26], amelyek közül három e tényezők közötti kölcsönhatást vizsgálta [23, 23, 24, 26]. Csak egy tanulmány számolt be egyedül a dohányzásról mint jelentős kockázati tényezőről [26], öt esetben pedig csak a dohányzás jelentette jelentős kockázatról [2, 22,23,24,25]. Az alkoholfogyasztáshoz egy jelentés kivételével jelentősen megnőtt a CCA kockázata [22]. Egy tanulmány, amely az alkoholfogyasztás típusait és gyakoriságát vizsgálta, megállapította, hogy a napi alkoholfogyasztás megnövekedett gyakorisága vagy megnövekedett kockázata megnövekedett kockázattal jár [2]. A vörös whisky jelentősen társult a CCA-hoz, de a sör és a sato nem [2]. Végül három tanulmány arról számolt be, hogy a dohányzás és az alkoholfogyasztás kombinációja megsokszorozta a CCA kialakulásának kockázatát [23, 24, 26].

Szocioökonómia

Két tanulmány arról számolt be, hogy a CCA kockázata jelentősen csökkent a magasabb iskolai végzettséggel összefüggésben [22, 27], kettő pedig arról számolt be, hogy a kockázatban nincs szignifikáns különbség [23, 24]. További megkülönböztetés egy tanulmányban azt találta, hogy a legalább általános iskolai végzettségűeknél a kockázat közel 70% -kal, a közép- vagy felsőfokú végzettséggel rendelkezőknél pedig a kockázat 80% -kal csökkent [27]. A jelentett egyéb társadalmi-gazdasági tényezők között szerepelt a családi állapot és a foglalkozás is, amelyek egyikének sem volt szignifikáns összefüggése a CCA kockázatával [23, 27]. Az értékelt háztartások szocioökonómiai jellemzői a nem csövekből származó vízforrások voltak, amelyek egy tanulmányban megnövekedett kockázattal társultak, és a WC helyiségei, amelyek nem társultak kockázattal [23]. A mellékelt tanulmányok által jelentett társadalmi-gazdasági tényezők számos olyan tényezőt képviselnek, amelyek valószínűleg nem kapcsolódnak közvetlenül a CCA patogeneziséhez, de összetett kapcsolatban lehetnek más kockázati tényezőkkel.

Genetika

Sok olyan tanulmányban vizsgálták a genetikai tulajdonságokat, amelyek közül 12 jelentett 18 különféle gén polimorfizmusával vagy expressziós profiljával kapcsolatos kockázatot, összefoglalva a 3. táblázatban. Három tanulmány számolt be a rák családi kórtörténetével kapcsolatos kockázatról, amelyet a családi genetika és a viselkedés is vezérelhet. társadalmi-gazdasági és környezeti expozíció a családokon belül. A rák családi kórtörténetét vizsgáló legkorábbi tanulmány nem talált szignifikáns kockázatot [22], azonban két későbbi tanulmány szignifikánsan megnövekedett CCA-rizikót mutatott ki családtörténetében [2, 25].

Immunválasz

Egyéb fertőzések

A krónikus vírusos hepatitis a hepatocelluláris rákos megbetegedések gyakori oka, és ezt két tanulmány vizsgálta a CCA kockázataként. Mindkettő megállapította, hogy önmagában a pozitív hepatitis B antigéntiter nem jelentett jelentős kockázatot [22, 38], de az egyik azt találta, hogy az anti-hepatitis C vírustiterek jelentősen megnövekedett kockázattal járnak a CCA kialakulásában [38]. Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek pozitív volt a hepatitis B antigén és/vagy a hepatitis C ellenanyag, szignifikánsan megnőtt a CCA kialakulásának esélye azokhoz a betegekhez képest, akik mindkét vírusra negatívak voltak [38].

Kezelés

A féreghajtó gyógyszer, a praziquantel általában kezelésére szolgál O. viverrini fertőzés, és mivel ez rendkívül hatékony kezelés, közösségi tömeges gyógyszeradagolási kampányokban alkalmazták a fertőzés prevalenciájának csökkentésére [6, 39]. A kapcsolat köztük O. viverrini fertőzést, praziquantel-kezelést és CCA-t vizsgáltak, mivel az állatmodell-vizsgálatok először a CCA lehetséges O. viverrini fertőzés és praziquantel kezelés, amely valószínűleg a praziquantel kezelést követő oxidatív stresszhez kapcsolódik [40,41,42]. Humán epidemiológiai vizsgálatokban az ismételt praziquantel adás és a CCA közötti összefüggést is megfigyelték [3, 6, 43], és a múltbeli praziquantel-kezelés szintén összefüggésbe hozható a későbbi későbbi valószínűséggel. O. viverrini fertőzés [39]. A praziquantel-kezelés és a CCA patogenezise közötti kapcsolat pontos jellege azonban nem világos, és egy korábbi szisztematikus áttekintés nem talált szignifikáns összefüggést a praziquantel és a CCA között [44]. Ebben az áttekintésben három mellékelt epidemiológiai vizsgálat azt találta, hogy a praziquantel nem jár együtt a CCA kialakulásának kockázatával [2, 25, 26], míg egy tanulmány megállapította, hogy fokozott kockázattal jár [23].

Nem

A kockázati tényezők közötti összefüggések

A dohányzás és az alkoholfogyasztás fent említett hatásainak kölcsönhatása mellett nyolc tanulmány értékelte a kockázati tényezők közötti egyéb összefüggéseket, amelyeket a 4. táblázat foglal össze. Azoknál az ivóknál, akik egyre nagyobb mennyiségben fogyasztották az erjesztett halételeket, nagyobb volt a CCA kialakulásának kockázata [23]. . Úgy tűnik, hogy az alkohol módosítja a CCA kialakulásának kockázatát a nitrozamin-expozíciót fokozó expozícióval együtt, mint például a dohányzás és az erjesztett élelmiszerek fogyasztása [23]. Az XRCC1 és OGG1 gének bizonyos polimorfizmusai megnövelik a kockázatot alkohollal vagy dohányzással kombinálva [26].

Meta-elemzések

A két vagy több tanulmány által jelentett kockázati tényezőkre vonatkozóan elvégzett véletlenszerű hatás-modell meta-elemzések eredményeit az 5. táblázat tartalmazza. O. viverrini szérum antitestekkel mérve jelentősen megnőtt a CCA kialakulásának kockázata (VAGY = 6,09, 95% CI: 2,54–14,57, P 5. táblázat: A kolangiokarcinóma rizikófaktorainak véletlenszerű hatások modellanalízise

Minőségértékelés és a mellékelt vizsgálatok korlátai

Az egyes vizsgálatok értékelése azt mutatta, hogy az ebben a szisztematikus áttekintésben értékelt tanulmányok többségében esettanulmány-tanulmányi tervet használtak, ezért figyelembe kell venni a szisztematikus visszahívási torzítást, mivel a CCA egy olyan rák, amely évek óta tartó expozícióval alakul ki. A betegjelentéseket a kívánatos elfogultság is befolyásolhatja, azon alapulva, hogy a beteg milyen kívánatos válasznak tartja az orvosok vagy kutatók jelentését. A több tanulmányban alkalmazott kórházi vagy biológiai adattár alapú mintavétel szintén elfogultságot vezet be, különösen akkor, ha a kontroll betegeket a kórházba kerülő betegek közül választják ki a közösségben élő egészséges emberek helyett. A CCA diagnosztizálásának kritériumai a tanulmányok között változóak voltak, és a szövettan szerint az arany standard helyett ultrahangvizsgálattal feltételezhető diagnózist engedélyeztek. Két vizsgálatban japán betegeket használtak a kontrollcsoportban [31, 35], és összehasonlították a thaiföldi CCA esetekkel, ezért figyelembe kell venni ezen populációk közötti különbségeket. Egyik tanulmány sem tartalmazott mintaméretet vagy teljesítményszámítást a tervezési módszerekben, és a kis mintanagyság problémát jelentett számos tanulmány során. Ezek a különbségek a tanulmányok között hozzájárulnak a heterogenitáshoz, amelyet meta-analízishez véletlenszerű hatásmodellek felhasználásával számoltunk be.

Következtetések

Tudomásunk szerint ez az első szisztematikus áttekintés és metaanalízis, amely átfogó értékelést nyújt a CCA egyéb, a publikált szakirodalomban leírt kockázati tényezőiről, és támogatást nyújt olyan integrált beavatkozásokhoz, amelyek figyelembe veszik a faktor kölcsönhatások komplexitását a CCA patogenezisében. A leírt kockázati tényezők egy része elsődleges, és valószínűleg közvetlenül részt vesz a CCA patogenezisének mechanizmusában, míg mások másodlagosak, és kölcsönhatásba léphetnek vagy módosíthatják az elsődleges tényezőket, vagy a kockázati tényezők csoportját jelenthetik. Ennek a szisztematikus felülvizsgálatnak az általános korlátai, amelyeket ezen megállapítások figyelembevételével figyelembe kell venni, a szisztematikus visszahívási torzítás és az expozíciók mérésében valószínűleg jelen lévő különbségek, valamint a publikációk elfogultsága a O. viverrini mint elsődleges, független kockázati tényező.

Az alkohol és a dohányzás kombinációja volt a legjelentősebb kockázati tényező, amely a CCA kialakulásának esélye több mint 11-szerese volt az embereknél, akik dohányoznak és alkoholt is fogyasztanak, ami még nagyobb is, mint az alkoholfogyasztás kockázata. O. viverrini antitest-titerekkel mért expozíció (5. táblázat). A dohányzáshoz vagy az alkoholfogyasztáshoz kapcsolódó CCA kockázata szintén jelentősen megnő, és ezek valószínűleg a karcinogenezis elsődleges tényezői. Ebben a metaanalízisben a magasabb szintű végzettség volt az egyetlen olyan tényező, amely jelentős védőhatással járt. Ez a szocioökonómiai tényező egy példa egy kockázati tényezőre, amely nem kapcsolódik közvetlenül a CCA patogeneziséhez, de a társadalmi-gazdasági helyzet komplex kapcsolatát képviseli az ebben az elemzésben leírt viselkedéssel, stresszel és más kockázati kategóriákkal való kitettséggel (2. ábra).

Tekintettel a beavatkozások viszonylag hatástalan hosszú távú jellegére, a csökkentésre összpontosítottak O. viverrini a fertőzések prevalenciája és a CCA előfordulása, különösen Északkelet-Thaiföldön [12], ez az áttekintés bizonyítékokon alapuló megközelítést javasol, amely figyelembe veszi az azonosított társadalmi-gazdasági, viselkedési, klinikai és genetikai kockázati tényezőket (2. ábra). Mivel az olyan kockázati tényezők, mint az alkoholfogyasztás, a dohányzás és a táplálkozási szokások, számos más betegséghez is társulnak, ezek a megállapítások a régió sajátos társadalmi-ökológiai jellemzőihez igazított egészségügyi magatartást és oktatási megközelítést mutatnak [1, 19, 47]. Ez magában foglalja a mélyen beágyazott hagyományos étkezési és higiéniai gyakorlatokat [48], valamint a betegségterheket, amelyek most a modernizációval [49] és a tartós szegénységgel [50] szembesülnek. Az élelmiszerek társadalmi dinamikája, amelyet az élelmiszer-megosztási szociális háló elemzés bizonyít, bizonyítja ezt a fontos kapcsolatot, mivel az északkelet-thaiföldi magasabb társadalmi kapcsolattal és halételeket megosztó háztartások nagyobb valószínűséggel táplálkoznak O. viverrini fertőzés [51].

Végül a CCA potenciálisan fontos kockázati tényezője, amelyet eddig semmilyen epidemiológiai tanulmány nem vizsgált, a mérgező vegyi anyagok expozíciója, amelyek közül a peszticidek és a herbicidek különösen relevánsak, tekintettel arra, hogy a thaiföldi gazdálkodók egyre növekvő mértékben és szabályozatlanul használják őket [1, 52 ]. A toxikus kémiai expozíció a CCA másutt ismert kockázata, míg Thaiföld legelterjedtebb gyomirtó szerét, a glifozátot [53] az IARC nemrégiben valószínű karcinogénnek minősítette [54]. Az agrikémiai expozíció tényezőként való felvétele, különösen a glifozát, különösen meggyőző, tekintettel arra, hogy ugyanaz a populáció a O. viverrini fertőzés és a CCA - gazdálkodók - a leginkább kitett a glifozátnak és más, rákkeltő anyagnak.

A CCA eddigi beavatkozásai valószínűleg a vártnál kevésbé voltak hatékonyak, mivel azokra különös figyelmet fordítanak O. viverrini fertőzés, valamint az érintett lakosság mélyen megtartott kulturális magatartásának megváltoztatásának sajátos megközelítési formái. Ennek és a jelen áttekintésnek a fényében javasoljuk egy integráltabb megközelítést, amely tágabban veszi figyelembe a CCA társadalmi, gazdasági és környezeti meghatározóit, és nemcsak javíthatja a CCA beavatkozásainak eredményeit, hanem pozitívan befolyásolhatja a közegészségügyet általában az Alsó-Mekong régióban.

Rövidítések

Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség