Hypothyreosis: a rák kezelésének növekvő szövődménye

Sandra E. Kurtin, RN, MS

A pajzsmirigy alulműködés gyakori és potenciálisan súlyos endokrin rendellenesség az általános populációban.

A pajzsmirigy alulműködés gyakori és potenciálisan súlyos endokrin rendellenesség az általános populációban. Ez gyakoribb nőknél, időseknél és fehéreknél. Az Egyesült Államokban a 60 évnél idősebb nőknél előfordulási arány legfeljebb 20%, a 74 év feletti férfiaknál pedig 15%. [1]

A hypothyreosis gyakori okai közé tartozik az étrendi jódfelvétel nem megfelelő szintje, terhesség, pajzsmirigy sugárterápiája, vírusfertőzések, műtét, infiltratív rendellenességek, beleértve a limfóma, karcinóma és vas túlterhelés, autoimmun betegségek, I. típusú cukorbetegség, amiodaron vagy lítium adása veleszületett tényezők. [2]

A hypothyreosis fiziológiai hatásai széles körben elterjedtek, beleértve a szív- és érrendszeri, vese-, gasztrointesztinális, neurológiai és endokrin rendellenességeket. A klinikai megnyilvánulások a tünetektől kezdve a súlyos tünetekig terjednek, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, a mellékvese-elégtelenséget, a pszichózist és a kómát (1. táblázat). [1]

A pajzsmirigy diszfunkciója a rákkezelés következtében gyakran figyelmen kívül hagyja a klinikai problémát. Míg a szokásos kemoterápiás szerek alkalmazása nem gyakori, a pajzsmirigy diszfunkciója a nyaki besugárzástól, immunterápiától (interleukin-2 [aldesleukin; Proleukin], interferon), immunmoduláló szerektől (talidomid [Thalomid], lenalidomid [Revlimid]), radioimmunkonjugátumoktól (131I -toszitumomab [Bexxar]) és a kis molekulájú inhibitorok (szunitinib [Sutent], sorafenib [Nexavar]) akár hyperthyreosisot, akár hypothyreosisot eredményezhetnek (2. táblázat).

A hypothyreosis jelei és tünetei az ezen szerekkel történő kezelésnek tulajdoníthatók, és szükségtelen dózismódosításokat vagy a potenciálisan előnyös terápia leállítását eredményezheti. A hypothyreosis áttekintése, beleértve a tünetek, a kezelés javallatainak és a rákos betegekre gyakorolt következményeinek bemutatását, segít ennek a nagyon kezelhető rendellenességnek a hatékony kezelésében.

NORMÁL PASZTORFUNKCIÓ

A pajzsmirigy feladata, hogy jódot vegyen be, amely számos ételben megtalálható, és tirotropint felszabadító hormonokká, tiroxinná (T4) és trijód-tironinná (T3) alakítja át. Az euthyroid állapotot (a pajzsmirigy normális működése) az agyalapi mirigy elülső része közötti visszacsatolási hurok tartja fenn, amely pajzsmirigy-stimuláló hormont (tirotropin; TSH) termel a pajzsmirigy által termelt tirotropin-felszabadító hormonok hatására. [2] A szervezet összes sejtje a pajzsmirigy hormonjaitól függ metabolizmusuk szabályozásában.

A normál pajzsmirigy körülbelül 80% T4-et és körülbelül 20% T3-ot termel. [3] A T4 többsége fehérjékhez kötődik, körülbelül 0,3% szabad a keringésben (szabad T4). A szabad T4 metabolikusan aktív. A T3 négyszer erősebb, mint a T4, de a pajzsmirigy nagyon kis mennyiségben választja ki. A megemelkedett T4 és T3 szint gátolja a TSH további felszabadulását az agyalapi mirigyből, kiegészítve a visszacsatolási ciklust. [2]

A hypothyreosis diagnózisát a szérum TSH és a szabad tiroxin (T4) mérésével erősítik meg. A normál szérum tirotropin szint 0,4–4,5 mU/l között mozog. A glükokortikoidok, a dopamin és a dobutamin beadása zavarhatja a pontos tesztelést. [1] Az elsődleges hypothyreosisra alacsony szabad T4 szint és emelkedett TSH jellemző. A központi hypothyreosis alacsony szabad T4 szinttel és nem megfelelően normális vagy alacsony TSH szinttel társul. Az elsődleges hypothyreosis lehet nyilvánvaló (klinikai) vagy enyhe (szubklinikai). Levotiroxinnal történő helyettesítés javallott olyan betegeknél, akiknél tüneti hypothyreosis van, szérum TSH> 10 µIU/ml, vagy golyva és pozitív antithyroid peroxidase antitestek esetén. A kezelés általában rendkívül hatékony. A szubklinikai hypothyreosis, amelyet magas TSH és normális T4 szint jellemez, gyakori, de előfordulhat
tünetmentes egyéneknél nincs szükség azonnali terápiára. [1–3]

A rákkezelés okozta hipotiroidizmus Sugárzás
A pajzsmirigy besugárzása hipotireózist, Graves-kórt, néma pajzsmirigy-gyulladást, jóindulatú csomókat és pajzsmirigyrákot okozhat. A sugárzás okozta pajzsmirigy-diszfunkciót feltételezhetően a kis pajzsmirigyerek és a mirigykapszula károsodása okozza. [4] Kimutatták, hogy a besugárzás teljes dózisa korrelál a hypothyreosis előfordulásával. Hodgkin-betegségben szenvedő betegeknél a diagnózis időpontjától számított 20 éven belül a hypothyreosis kockázata a 45 Gy vagy annál nagyobb gyógymóddal kezelteknél 50% volt. [5] Azoknál a betegeknél, akik köpeny besugárzást vagy sugárzást kapnak a nyaki régióba, gondosan ellenőrizni kell a pajzsmirigy rendellenességeit. A kemoterápia egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a kockázatot.

A nem Hodgkin-limfóma kezelésére használt radioimmunkonjugátum, a 131I-tositumomab hatóanyag beadása köztudottan közvetlen hatást gyakorol a pajzsmirigy szöveteire. [6,7] A pajzsmirigy-védő szerek beadása legalább 24 órával a a radioaktív jód 131I szükséges a pajzsmirigy ablációjának megakadályozásához.

A rendelkezésre álló pajzsmirigy-védő szerek a kálium-jodid (SSKI) telített oldata, naponta háromszor négy csepp orálisan; Lugol oldata naponta háromszor 20 csepp szájon át; vagy kálium-jodid tabletták 130 mg-os dózisban naponta, orálisan. A pajzsmirigy-védő szereket legalább 24 órával a 131I-tositumomab dozimetrikus dózis beadása előtt kell elkezdeni, és a terápiás dózis beadása után 2 hétig kell folytatni. [6]

Kemoterápia
A klinikai hypothyreosis ritkán társul a kemoterápia szokásos adagjaival. Azonban a csontvelő-transzplantáció előtt alkalmazott, kondicionáló kezelések nagy dózisával az előfordulás elérheti az 50% -ot. [8] Az 5-fluorouracil és az L-aszparagináz (Elspar) alkalmazása során átmeneti változásokat észleltek a pajzsmirigyhormon vérszintjében. Ezek általában nem igényelnek kezelést. [9] Posztmenopauzás nőknél a tamoxifen-terápia a pajzsmirigyhormon-koncentrációk változásával jár, bár a betegek klinikailag eutireoidok maradhatnak. [10] Az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás leggyakrabban idős nőknél fordul elő, ezért az idős nőstényeket fokozottan veszélyeztetik a tamoxifen. [1]

Biológiai szerek/célzott terápiák
Az interleukin-2 beadásával összefüggő hipotireózist feltételezik az autoreaktív B-sejt klónok és a citokin által közvetített pajzsmirigy pusztulás, amely antithyroid antitestek és másodlagos thyreoiditis kialakulását eredményezi. [9] A talidomid és a lenalidomid, mindkettő immunmoduláló szer, hipotireózissal társult, ha különböző hematológiai rosszindulatú daganatok vagy szilárd daganatok kezelésében alkalmazták őket, ami osztályhatásra utal. [9] Bár a mechanizmust nem teljesen értik, úgy gondolják, hogy az immun által közvetített pajzsmirigy-gyulladás következménye. A pajzsmirigy alulműködése a sunitinib kezelés gyakori szövődménye, akár vesesejtes karcinóma, akár gyomor-bél stromális daganatok (GIST) esetében, előfordulási gyakorisága 17% –81% között mozog. [9,11,12]

A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) gátlását, a T-sejt immunfunkciójának fokozását, a gyógyszer által kiváltott pajzsmirigy atrófiát és a pajzsmirigy jódfelvételének gátlását javasolták a biológiai és célzott szerekkel társuló hypothyreosis kialakulásának lehetséges tényezőként. [1, 7,9,11,12] A bexarotén (Targretin), a T-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében alkalmazott retinoid-származék a pajzsmirigy tengelyének változását és a pajzsmirigyhormon szintjének reverzibilis csökkenését okozhatja. Ezen betegek közül sokuknak levotiroxin-kezelésre lesz szükségük. [13]

Kezelés
A hypothyreosis kezelése a tiroxin pótlásán alapul. Az Amerikai Klinikai Endokrinológusok Egyesületének ajánlott kezelési indikációkat korábban megvitatták. [3] A National Cancer Institute általános toxicitási kritériumai (NCI-CTC) a 3–4. Fokozatú pajzsmirigy-alulműködés szempontjából homályosak, és nem jeleznek specifikus laboratóriumi paramétereket. A 3. fokozatú pajzsmirigy-alulműködést tünetiként definiálják, amely nem zavarja a mindennapi életet (ADL), de pajzsmirigy-pótlást igényel. A 4. fokozatú hypothyreosis tüneti, az ADL-t zavaró és/vagy kórházi kezelést igénylő.

Tekintettel a rendelkezésre álló kezelési megközelítések változatosságára, ezek a paraméterek megkövetelik, hogy a tüneteket a pajzsmirigy diszfunkciójának tulajdonítsák, szemben az aktív kezeléssel vagy más okokkal. Ezért az ajánlások az alapszintű TSH-szint elérése minden olyan beteg esetében, aki idős, vagy olyan betegeknél kapnak kezelést, amelyekről ismert, hogy pajzsmirigy-diszfunkcióval járnak. [3]

Ha a TSH kóros, akkor a szabad T4 és T3 szint értékelése szükséges a pajzsmirigy diszfunkciójának meghatározásához. A T4 normál tartománya 10–27 pmol/L, a T3 esetében pedig 3–9 pmol/L. A szinteket a kezelés folyamán ellenőrizni kell, 4–6 hetes időközönként ajánlott azoknak a szereknek, amelyek nagy valószínűséggel okoznak pajzsmirigyfunkciós hatásokat (szunitinib, bexarotin). Ritkább (6 havonta) monitorozás ajánlott olyan szerek vagy módok esetében, amelyek várhatóan látens hatással járnak (sugárzás, csontvelő-transzplantáció, 131I-tositumomab). Súlyosabb esetekben vagy autoimmun thyreoiditis gyanúja esetén a pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) szintjének értékelése előnyös lehet.

A hypothyreosis aktív kezelését igénylő betegeknél a levotiroxint általában 1,6 µg/kg/nap dózisban kezdik meg, bár az adagok életkor, súly, szív állapot és a tünetek súlyossága szerint változhatnak. [3] Időseknél vagy koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a kezdő dózis napi 12,5–25 µg, a pajzsmirigyhormon pozitív inotrop és kronotróp hatása miatt [1].

A pajzsmirigy működésének újbóli felmérését a hypothyreosis kezelésének megkezdése után 6 héttel, az adag bármilyen módosítása után 6 héttel kell elvégezni. A monitorozási intervallumok csökkenthetők, ha elérik az euthyroid állapotot. A pajzsmirigyhormon-pótlást 60 napos időközönként fokozott monitorozás és fokozatos titrálás mellett kell folytatni azoknál a betegeknél, akik abbahagyják az aktív szereket. A látens hypothyreosishoz társuló szerekkel/módszerekkel kezelt betegek folyamatos monitorozásra szorulnak, és hosszú távú kezelést igényelhetnek a hypothyreosis kezelésére.

Összegzés
A pajzsmirigy alulműködése a rák kezelésének gyakran nem megfelelő szövődménye. A növekvő számú biológiai és célzott terápiával a hypothyreosis elterjedtebb klinikai problémává válhat. A hypothyreosis jelei és tünetei könnyen tulajdoníthatók a ráknak vagy a rák kezelésének, ami szükségtelen dózismódosításhoz vagy a hatékony terápiák leállításához vezethet. Ezenkívül ezek a tünetek negatívan befolyásolják az életminőséget. A TSH-szint mérése veszélyeztetett betegeknél a kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként lehetővé teszi a korai beavatkozást és a hypothyreosis hatékony kezelését.