Laborgruppe Ushmorov

Dr. Alekszej Ushmorov
Leiter der Laborgruppe

Telefon + 49-731-500-	Email
Dr. Alekszej Ushmorov	33 847	[email protected]
Franz Ketzer	33 831	[email protected]
Franziska Gehringer	33 831	[email protected]
Anita Kick	23 264	[email protected]

Dr. Alekszej Ushmorov csoportja a B-sejtes limfóma patogenezisében és fenntartásában szerepet játszó molekuláris események azonosítására és elemzésére összpontosít. A végső cél a megszerzett tudás átültetése a B-limfómák célzott terápiájának új megközelítéseinek megalkotásába.
A csoport különösen tapasztalt a normál B-sejtekben és B-sejtes limfómákban differenciáltan expresszált transzkripciós faktorok felkutatásában és az általuk szabályozott útvonalak elemzésében. Együttműködő hálózattal együtt a csoport bioinformatikai, biokémiai, molekuláris biológiai és patológiai technikákat alkalmaz az új patogenetikai mechanizmusok és terápiás célpontok azonosítására a B-sejtes lymphomában.

A FOXO1 elnyomás szerepe a klasszikus Hodgkin-limfóma onkogén programjában

A többi B-sejtes limfómával ellentétben a Hodgkin és a Reed-Sternberg (HRS) sejtek, a klasszikus Hodgkin lymphoma (cHL) rosszindulatú sejtjei főleg elvesztették B-sejt-identitásukat. Nemrégiben beszámoltunk arról, hogy a B-sejtek fejlődéséhez és differenciálódásához nélkülözhetetlen FOXO1 transzkripciós faktor a HRS-sejtekben szabályozatlan, és a FOXO1 expressziója növekedési leállást és apoptózist eredményez a cHL sejtvonalakban.

Megállapítottuk, hogy a FOXO1 aktiváció a cHL-ben általában felülszabályozott gének, például a CD30/TNFRSF8 és a proto-onkogén MYC szabályozásához vezetett. Másrészt a FOXO1 aktiválta a germinális központra jellemző gének expresszióját, beleértve a BCL6, AICDA, BACH2 és GCET2 géneket. A legmeglepőbb eredmény a BLIMP-1/PRDM1, a plazma sejtek differenciálódásának fő szabályozója és a tumor szuppresszor indukciója volt az aktivált B sejtszerű diffúz nagy B sejtes lymphomában (ABC-DLBCL). A FOXO1 és a BLIMP-1 expresszió pozitív korrelációja mikrodisszekcionált HRS sejtekben tovább jelezte a FOXO1 szerepét a BLIMP-1 szabályozásában.

A BLIMP-1α túlzott expressziója lentivirális vektor alkalmazásával erősen gátolta a cHL sejtvonalak növekedését. Összhangban azzal a ténnyel, hogy a BLIMP-1 és a MYC negatív visszacsatolási hurkot képez, azt találtuk, hogy az ektópiás BLIMP-1α expresszió a MYC fehérje szintjének csökkenését eredményezte, ami nagy valószínűséggel hozzájárul a BLIMP-1α tumorellenes hatásához. Másrészt a MYC gátlása a cHL sejtvonalakban a BLIMP-1 felemelkedéséhez vezetett. Adataink tehát azt mutatják, hogy a FOXO1, a BLIMP-1 és a MYC negatív előremenő szabályozási kört képez, amelyet a FOXO1 vezérel.

Összességében először mutatjuk be, hogy a FOXO1 indukálja a BLIMP-1 expresszióját. A BLIMP-1α-t tumorszupresszorként azonosítottuk, amely a MYC proto-onkogén expresszióját cHL-ben szabályozza. Ezért a FOXO1 a tumor szuppresszor funkcióját legalább részben a BLIMP-1α felszabályozásával gyakorolhatja.

Indokolt a FOXO1 által végzett BLIMP-1α-szabályozás további vizsgálata és a FOXO1 potenciális szerepének vizsgálata a plazma sejtek differenciálódásában.

Peter Möller és Frank Leithäuser, Ulmi Egyetem, Patológiai Tanszék, Ulm, Németország

Randy Gascoyne és Christian Steidl. Patológia és laboratóriumi osztály, Limfoid Daganatok Központja, valamint a Transzlációs és Alkalmazott Genomikai Központ, Vancouver, Kanada

Reuben Tooze, a kísérleti hematológia szekciója, Leedsi Rák- és Patológiai Intézet, Leedsi Egyetem, Leeds, Egyesült Királyság

Derzeit keine offenen Stellen.

A Burkitt-limfóma fenntartásához a PTEN-PI3K-AKT tengely aktivitásának fiziológiai szintjei szükségesek.
Gehringer F, Weissinger SE, Möller P, Wirth T, Ushmorov A.
Leukémia. 2019. november 12. doi: 10.1038/s41375-019-0628-0.

A FOXO1 biztosítja a sötét zóna proliferációs és túlélési program fenntartását, és farmakológiailag megcélozható Burkitt-limfómában.
Gehringer F, Weissinger SE, Swier LJ, Möller P, Wirth T, Ushmorov A.
Rákok (Bázel). 2019. szeptember 25.; 11 (10). pii: E1427. doi: 10.3390/rákok11101427.

FOXO B-sejtes lymphopoiesisben és B-sejtes neoplasia-ban.
Ushmorov A, Wirth T.
Semin Cancer Biol. 2018 június; 50: 132-141.

A FOXO1 szigorú szabályozása elengedhetetlen a B-sejt prekurzor akut limfoblasztos leukémia fenntartásához.
Wang F, Demir S, Gehringer F, Osswald CD, Seyfried F, Enzenmüller S, Eckhoff SM, Maier T, Holzmann K, Debatin KM, Wirth T, Meyer LH, Ushmorov A.
Vér. 2018 április 5. pii: vér-2017-10-813576. doi: 10.1182/blood-2017-10-813576.

A FOXO3A finombeállítása a cHL-ben, mint túlélési mechanizmus és az abortív plazmasejt-differenciáció jellemzője.
Osswald CD, Xie L, Guan H, Herrmann F, Pick SM, Vogel MJ, Gehringer F, Chan FC, Steidl C, Wirth T, Ushmorov A.
Vér. 2018. április 5.; 131 (14): 1556-1567. doi: 10.1182/vér-2017-07-795278.

Onkogén útvonalak aktiválása klasszikus Hodgkin-limfómában decitabinnal: A kis molekulatömegű inhibitorokkal való kombináció indoklása.
Swerev TM, Wirth T, Ushmorov A.
Int J Oncol. 2017. február; 50 (2)

FOXO B-sejtes lymphopoiesisben és B-sejtes neoplasia-ban.
Ushmorov A, Wirth T.
Semin Cancer Biol. 2017. július 31.