Metformin és öregedés: áttekintés

Hartmut H. Glossmann

öregedés

Innsbrucki Orvostudományi Egyetem Biokémiai Farmakológiai Intézete

Peter Mayr-Strasse 1

AT – 6020 Innsbruck (Ausztria)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

A metformint olykor „öregedésgátló” gyógyszerként javasolják, az alacsonyabb rendű organizmusokkal végzett preklinikai kísérletek és a 2-es típusú cukorbetegek jótékony egészségügyi eredményeire vonatkozó számos retrospektív adat alapján. Nagy prospektív, placebo-kontrollos kísérleteket terveznek, kísérleti szakaszban vagy folyamatban, hogy új felhasználást (vagy indikációt) találjanak az öregedő népesség számára. Mivel a metformin egyik vizsgálatának „gyengesége” a végpontja, hasonlóan a növényi eredetű senolitikummal végzett vizsgálatokhoz, röviden tárgyaljuk az új öregedésgátló gyógyszerek utóbbi osztályát. Nem csak a B12-vitamin és a B6-vitamin hiánya miatt van aggály, hanem az is, hogy vannak-e káros hatásai a metforminnak azokra az egyénekre, akik egészségesen próbálnak testmozgás útján fenntartani a szív- és érrendszeri fittséget.

Bevezetés

A „metformin és az öregedés” ismertetésével kapcsolatos feladattal szembesülve úgy döntöttek, hogy a legfrissebb, az emberekre vonatkozó szakirodalomból információkat nyernek ki, a tervezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokra összpontosítva. Röviden tárgyaljuk a hatásmechanizmusokat. A metformin bizonyítékainak részletes elemzése a modell organizmusok életének meghosszabbítása érdekében következik. Az öregedésgátló kutatások forró - mégsem problémamentes - téma, amint ezt példázzák.

Az öregedésgátló gyógyszerek nagy üzletek: A három ígéret - a hosszú élettartam, a fiatalítás és az egészségi állapot (1. ábra)

Egy 2017. évi áttekintés [1] 16 biotechnológiai vállalatot sorol fel, amelyek gyógyszereket fejlesztenek ki az öregedés és/vagy az életkorral összefüggő betegségek leküzdésére, 5 „big data” öregedésgátló vállalkozást és 7 őssejt/regenerációs vállalatot. Az öt nagy adatcég között van a Calico Life Sciences LLC, „a Google egyik holdfényes projektje”. A földön élő meztelen anyajegy patkányok egyedülálló tulajdonságai, amelyek körülbelül tízszer hosszabb ideig élnek, mint egy egér, szinte semmilyen rákot nem fejlesztenek ki, és szembeszegülnek a Gompertz-törvénnyel (lásd az online kiegészítő S1. Ábrát; az összes online kiegészítő anyagot lásd a www .karger.com/doi/10.1159/000502257), úgy tűnik, érdekes lehet Calico számára. Rochelle Buffenstein most a vállalat vezető munkatársa [2] (1. háttérmagyarázat [3-5]).

1. ábra.

Hosszú élettartam és élettartam

Az élet meghosszabbítása - mint az öregedés lassításának egyszerű kiolvasása a modell organizmusoknak akár gyógyszerekkel, akár például étrendi korlátozásokkal történő manipulálásával - kiemelt helyet foglal el az öregedési kutatásban. Ezt a megközelítést stimulálták az mTORC1 (a rapamicin-komplex 1 komplex mechanikus célpontja) inhibitor rapamicin-ben végzett megfigyelések 2009-ben [6], amikor a gyógyszert többé-kevésbé véletlenül [7] adták 600 napos egereknek. A férfiak 28, a nők 38% -kal meghosszabbodtak. A rapamicin analógjai korai klinikai vizsgálatokban vesznek részt az életkorral összefüggő betegségekről [8], és a közelmúltban az Alzheimer-kór megelőzésére javasolták a szülői szabadalom nélküli gyógyszert [9].

Fiatalítás a szenzens sejtek eltávolításával

A „fiatalítás” kifejezést Chang és mtsai a senolitikumok esetében használták. [10]. Az öregedés egyik jellemzője a megnövekedett „öregedő” sejtek száma [11]. Ezek a visszafordíthatatlanul növekedésgátolt sejtek rezisztensek az apoptózisra, és állítólag sok, az életkorral összefüggő betegség kapcsolódik a sejtek öregedéséhez [12, 13]. A szenzens sejtek különféle bioaktív tényezőket választanak ki (öregedéshez kapcsolódó szekréciós fenotípus [SASP]). A SASP káros lehet a szomszédos sejtekre, sőt öregedést is kiválthat [14].

Azokat a vegyületeket, amelyek szelektíven eliminálják az öregedő sejteket a sejttenyészetben vagy a rágcsálókban, szenolitikumoknak sorolják; az SASP-t elnyomó vegyületeket senomorfoknak nevezzük [15]. Az első molekulák, amelyeket állítólag a „bioinformatika” [16] fedezett fel, de valószínűbb a „fenotípusos szűrés” [17], a dasatinib (a Federal Drug Administration [FDA] által jóváhagyott kináz inhibitor) és a kvercetin volt. Amikor a preklinikai vizsgálatok (úgynevezett) Koch-szerű kritériumai teljesültek [18], a dasatinib és a kvercetin, fix dózisú kombinációként, beléptek az első klinikai vizsgálatba egy nyílt kísérleti vizsgálatban (NCT02874989) idiopátiás betegeknél tüdőfibrózis [19].

A fisetin egy másik szenolitikus anyag, amelyet egy, az életkorral kapcsolatos rendellenességek klinikai vizsgálatában teszteltek (NCT03675724; AFFIRM-LITE). A Fisetin a Koch-féle kritériumoknak is megfelelt [20], és szabadalmaztatták a memória javítására (US7897637B2). A fisetin egyike azon számos egyéb vegyületnek, amelyekről feltételezik, hogy "geroneuroprotektorokként" működnek [21]. A fisetin és fő metabolitja, a geraldol nyilván átlépi a vér-agy gátat, ha orálisan adják be az egereknek [22]. Növényi xenobiotikumok esetében jellemző és a kvercetinhez hasonlóan a fisetin többféle biotranszformáción megy keresztül. Több mint 50 metabolitot azonosítottak rágcsálókban [23]. A fisetint táplálékként forgalmazzák (például Novusetin márkanév alatt).

Az érdeklődő nyilvánvalóan áttekinti a ClinicalTrials.gov webhelyet a folyamatban lévő öregedésgátló vizsgálatokról, és azonnal elkezdte fogyasztani a fisetint, gyakran quercetin és redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) erősítőkkel együtt, akár naponta, akár hetente kétszer (mint a klinikai vizsgálatban), és jelentést készít önkísérleti eredményeik egy weboldalon [24].

Egészségügyi Span

Matt Kaeberlein nemrég azt javasolta, hogy tartózkodjon az egészségtartomány kifejezés használatától a tudományos szakirodalomban, mivel az egészség nem bináris tulajdonság, amelynek csak két állapota van (jó vagy rossz) [25]. Számos preklinikai publikációban használják azonban annak hangsúlyozására, hogy egy (gyógyszerrel vagy más módon végzett) beavatkozás nemcsak az élettartamot meghosszabbítja, hanem a szerzők által meghatározott egészségi hiány nélküli idő százalékát is.

Ellentétben a rapamicinnel, ahol az egérmodellekkel és más alacsonyabb rendű organizmusokkal végzett összes preklinikai vizsgálat adatai bizonyítják, hogy a gyógyszer növeli az élettartamot („hosszú élettartam”), kevés ilyen bizonyíték áll rendelkezésre a metformin esetében (lásd alább). A rapamicin növeli a férgek, legyek, egerek, patkányok és kutyák egészségi állapotát, vagy akár meg is fordítja az életkorral összefüggő betegségeket („fiatalítás”) [9].

A metformin hatásmechanizmusa

A metformin serkenti a hormon szekrécióját a bélből

A metformin csak orális alkalmazás esetén aktív 2-es típusú cukorbetegségben (T2D)/prediabéteszben. Az azonnali felszabadulású készítmény szokásos adagja körülbelül 2 g naponta (12 mmol). Körülbelül 6 mmol ürül ki naponta a vesén keresztül (aktív szekréció). A vesesejteket, valamint a húgyúti hámsejteket 4 mM-nél magasabb koncentrációknak teszik ki. A gyógyszer másik fele elveszik a székletben [26]. A vastagbélt legfeljebb 40 mM koncentrációnak teszik ki. A metformin koncentrációja a dózis utáni jejunális biopsziákban 4000 µmol/kg [27], vastagbélbiopsziákban (egyensúlyi állapot) 26 és 1 820 µmol/kg között van [28].

Nem ismert, hogy a gyógyszer melyik sejtrészletben (citoszol, mitokondrium, endoplazmatikus retikulum vagy endo-/lizoszómák) szeparálódik. Korábban feltételezték, hogy a máj a gyógyszer elsődleges célszerve. Ez a nézet megváltozott, mivel a belek (az enterocitákba és az enteroendokrin sejtekbe történő felvételt specifikus hordozók közvetítik) mára felismerték, hogy felelős az antidiabetikus (és megelőző) tevékenységek nagy részéért [29]. A bizonyítékok egy késleltetett felszabadulású készítmény hatékonyságán alapulnak, amely megkíméli a bél felső részét (duodenum és jejunum) alacsonyabb szisztémás hozzáférhetőséggel, valamint máj-expozícióval [30], valamint a bélhormont blokkoló antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatokon. glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) [31].

A GLP-1 mellett két másik hormon, az YY peptid (PYY) és a 15 növekedési/differenciálódási faktor (GDF15) plazmaszintje jelentősen megnő a metformin terápia során. Ez utóbbi, főleg a bélben, az „integrált stresszválasz” révén [32] termelődik, kizárólag a hátsó agy idegsejtjeire hat (area postrema) az étvágy, a táplálékfelvétel és a testtömeg szabályozására, és a plazma szintje korrelál a prediabetes előnyeivel 33].

A metformin növeli az adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz aktivitását

Az adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz (AMPK) aktivitása fokozódik krónikus metformin adagolásakor az emberi vázizomban [34] és a zsírszövetben [35]. Az AMPK aktiválása szintén javasolt, hogy részt vegyen a GLP-1 és PYY bélhormonok akut felszabadulásában az emberi nyálkahártya-készítményekből, mivel a metformin stimulációt a kináz gátlója blokkolja [36]. Az AMPK aktiválható a „kanonikus” útvonalon (az adenozin-difoszfát/adenozin-trifoszfát [ADP/ATP] arányának növekedése és a foszforiláció a upstream máj kináz B1 [LKB1] segítségével), vagy AMP-független mechanizmusokkal [37], beleértve a lizoszómás útvonalat, amelyet a fruktóz-1,6-biszfoszfát csökkenése [38].

A mitokondriális I komplex gátlása, szétkapcsolása vagy blokkolása a lizoszomális vakuoláris ATPáz számára?

Az antidiabetikus biguanidok (beleértve a 65 éves metformint is) klasszikus „receptora” n = 8 393 metformin-felhasználó. 9 éven keresztül követték nyomon őket, és négy, az életkorral összefüggő komorbiditás pályaosztályt lehetett azonosítani. Az úgynevezett „egészséges osztályban” a metformin használatával összefüggő mortalitás esélyaránya 0,53 volt; a magas rákkockázatú osztályban 0,72, a magas CVD-kockázati osztályban 0,58, a magas törékenységűeknél pedig 0,39 volt, ami azt jelzi, hogy az utolsó csoport részesült a gyógyszerben a halálozás szempontjából [ 70].

Ha megfigyelési vizsgálatokat (kohorsz, esettanulmány-kontroll és keresztmetszeti vizsgálatok) is beleszámítanak, és mérik az „öregedési betegségek” (rák, CVD, veseelégtelenség, törés vagy kognitív károsodás) megjelenését vagy prevalenciáját, az eredmények arra utalnak, hogy A metformint szedő cukorbetegeknél alacsonyabb volt a minden okból eredő halálozás és bármilyen rák kialakulása, még az általános nem cukorbeteg kontroll populációhoz képest is [71, 72]. A metformin-felhasználók jobb rákos túlélését a nem használókhoz képest a nagyon nagy elektronikus egészségügyi nyilvántartások is megfigyelik [73], de itt nem tárgyaljuk tovább. Campbell és mtsai. [71] arra a következtetésre jutott, hogy „[a] metformin használatával összefüggésben az összes okból eredő halálozás és az öregedési betegségek nyilvánvaló csökkenése arra utal, hogy a metformin geroprotektív szerként hatva meghosszabbíthatja az életet és az egészséget." Tekintettel arra, hogy a metformin biztonságossága és hatékonysága nyilvántartást mutat, de ezt még semmilyen más T2D-gyógyszer nem tudja felülmúlni, a vizsgálatok indoklása és a placebo-kar bevonása mind etikailag, mind tudományosan igazolható.

Összefoglalva: a TAME, a GLINT, a VA-IMPACT és a törékeny metformin vizsgálat „fogadást köt”, társulási bizonyítékokkal alátámasztva, T2D-s betegekből származó, öregedő vizsgálati populációval (csökkent glükóztolerancia/emelkedett éhomi vércukorszint) . Több évbe telik, amíg az eredmények nem lesznek ismertek. A cukorbetegség-megelőzési programban (DPP) és a még folyamatban lévő DPP-eredmények tanulmányában (DPPOS) a +/H + -cserélők (eNHE) éves betegek. Ha olyan mutáns legyeket tesztelünk, amelyekben az első NHE3 exonban P-elem inszerció van és nincs kimutatható mRNS, ellenállnak a toxikus hatásoknak. Hasonlóképpen a C. elegans az NHX5 ortológus felelős az első lárva stádiumban éhezéskor megfigyelt metformin toxicitásért. A szerzők megjegyezték, hogy a metformin blokkolta az autofagosómák időfüggő növekedését a lárva éheztetésével, és arra utaltak, hogy a gyógyszer gátolja az autofágia kialakulását. Noha nem számoltak be közvetlenül a metformin hatásáról a hőcserélő aktivitására, ezt követően bemutattak egy modellt, amelyben a metformin az eNHE-n keresztül gátolta a késői endoszóma/lizoszóma V-ATPázát [93].

Összességében nincs bizonyíték arra, hogy a metformin növelné az élettartamát Drosophila, de mérgező. Mindkét éhezésben azonosították a toxicitás közvetítésének tettesét C. elegans lárva és jól táplált legyek eNHE-ként. Ezek a cserélők valószínűleg felelősek az endo-/lizoszómák belső pH-jának finombeállításáért. Az NHE6 egerekben a kalória korlátozás után fel van szabályozva, és jelenleg a különböző emberi patológiák célpontjaként tárgyalják [92].

Mus musculus: Kevés vagy egyáltalán nincs bizonyíték az élettartam növekedésére

Martin-Montalvo és mtsai. [94], valamint a Martin-Montalvo és munkatársai által idézett más kutatók korábbi eredményeit el kell vetni: az Országos Öregedési Intézetek Tesztelő Programja nem tudta megismételni az élettartam 0,1% metforminnal történő meghosszabbításával kapcsolatos megállapításokat. A negatív eredményeket három különböző helyen kaptuk genetikailag heterogén nőstény és hím egerek felhasználásával [95]. Ezekre a negatív eredményekre ritkán hivatkoznak, valószínűleg azért, mert nem felelnek meg a szerzők nézeteinek. A cikk [94] csak a hím C57BL76 egereknél talált jelentős élettartam-hosszabbítást, amely törzs hajlamos az elhízásra, szereti az alkoholt és a kábítószereket [96], de a B6C3F1 egereknél nem.

Egy másik, talán még fontosabb szempont, amelyet figyelembe kell venni, az a környezeti hőmérséklet, amelyen az egereket tartják (lásd online kiegészítés, S1. Doboz). Ezt számos egérkísérlet is aláhúzza a növekedési hormon szekretagóg szignalizációjának megzavarásával. Szobahőmérsékleten megfigyelhető az élettartam és az egészségi állapot figyelemre méltó meghosszabbítása. A főbb metabolikus különbségek és a génexpressziós profilok azonban szinte teljesen eltűnnek, ha a WT és a növekedési hormon szekretagóg-hiányos egereket termoneutrális környezetben helyezik el [97].

Következtetések, ajánlások és perspektívák

A folyamatban lévő vagy tervezett metformin-vizsgálatok indoklása szinte kizárólag a diabéteszes (vagy prediabetikus) populáció potenciális előnyeinek megfigyelésén (asszociációin) alapul. Hatékonysága még az időskorúak veszélyeztetett csoportjában sem bizonyított. A metformin a B12-vitamin és a B6-vitamin hiányának magasabb kockázatával jár, ami a kognitív diszfunkció fokozott kockázatát eredményezheti [98]. A kiegészítés erősen ajánlott a metformin-felhasználók számára.

Nagyobb aggodalomra ad okot azok a kis kísérletek, amelyekben tesztelték a metformin hatásait a testmozgásra adott metabolikus válaszokra vagy a kardiorespiratorikus alkalmasságra. Egészséges fiatal személyekkel végzett, placebo-kontrollos, kettős-vak, crossover vizsgálatban a metformin a maximális aerob kapacitás csekély, de jelentős csökkenését okozta [99]. Kettős-vak, placebo-kontrollos mérföldkőnek számító vizsgálat idősebb felnőttekkel, a T2D egyik kockázati tényezőjével a metformin és a 12 hetes aerob testmozgás hatásait vizsgálták [100]. A várakozásokkal ellentétben - nevezetesen azzal, hogy a testmozgás és a gyógyszer hatása additív lesz - „a metformin csillapította az egész test inzulinérzékenységének növekedését, és eltörölte a vázizom mitokondriális légzésének a testmozgással közvetített növekedését.” A (repurpoing) MASTERS vizsgálat (NCT02308228; Metformin to Augment Strength Training Effect Response in Seniors) [100] eredményei tanulságosak lesznek. A MASTERS azt a hipotézist teszteli, hogy az idősebb egyének hosszú távú metforminnal történő kezelése fokozza az ellenállás gyakorlásának hatásait, különösen a „nem válaszoló” idősödő népességben.

Etikai nyilatkozat

A szerzőknek nincsenek etikai konfliktusaik.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.

Szerző közreműködései

Mindkét szerző megvitatta a témát, és megírta az írást.