Endokrinológiai Társaság - a hormonok világszerte vezető hatósága

William P Cawthorn és Ormond A MacDougald Jellemzők

Állj meg, és gondolkodj a csontjaidon: milyen képek jutnak eszedbe? Talán egy vigyorgó állú koponya, vagy az erős fehér végtagok, amelyek kinyúlnak az ujjai és a lábujjai felé. Eszébe juthat a bennük lévő csontvelő is, amely az ereken keresztül folyó vért termeli. De ez nem a teljes kép, mert a csontvázad titkot rejt: tele van zsírral, és senki sem tudja, miért.

Megoldatlan rejtély

Ez a megoldatlan rejtély meglepő. A tudósok először több mint egy évszázaddal ezelőtt vették észre, hogy a csontvelőnk zsírtartalmú sejteket, úgynevezett adipocitákat tartalmaz. 1 Ha adipociták vannak a csontjainkban, szokatlannak tűnhet, de nem az: emlősöknél a csontvelő zsírszövete (MAT) születése után folyamatosan fejlődik, és pubertáskor gyorsan felhalmozódik, így a felnőttkor eléréséig akár a csontvelő térfogatának 70% -áig - ez a teljes zsírtömeg több mint 8% -át teszi ki! 2

A MAT nem egyenletesen oszlik el a csontváz körül, hanem a karokban és a lábakban uralkodik. Ez a perifériás MAT a születés után korán alakul ki, és ritkán kimerül, ezért „konstitutív MAT” -nak (cMAT) nevezték. 3 Ezzel szemben a több központi hely, például a gerinc, a medence és a szegycsont, valamint a hosszú csontok proximálisabb régiói kevesebb MAT-t és több vérképző vörösvért tartalmaznak (lásd az ábrát). Ezeken a helyeken a velő adipociták diffúzabbak, és a környezeti vagy kóros tényezőkre reagálva hajlamosak növekedni vagy csökkenni; ezért ezt a raktárt „szabályozott MAT” -nak (rMAT) nevezték el. 3

A velő adipociták egyéb tulajdonságai is változnak ezeken a csontváz helyeken, és ez potenciális következményekkel járhat a MAT egészségre és betegségekre gyakorolt hatására. 2,3 A MAT valójában tovább növekszik az öregedéssel és a különböző klinikai körülmények között, ideértve a csontváz-, anyagcsere- és hematológiai betegségeket is (ábra). Következésképpen a MAT, mint potenciális szereplő, jelentős érdeklődést vált ki számos betegség kialakulásában. A fehér és a barna zsírszövetekkel (WAT illetve BAT) ellentétben azonban a MAT vizsgálata viszonylag korlátozott volt. Következésképpen a MAT fiziológiai és kóros funkciói továbbra sem eléggé megértettek. 4 Tehát mi a MAT funkciója, és hogyan befolyásolhatja az emberi egészséget?

VELŐIG ROSSZ?

A megnövekedett csontvelő adipozitás (BMA) alacsonyabb csont ásványi sűrűséggel és megnövekedett csontváz törékenységgel jár, például csontritkulás, öregedés és ösztrogénhiány esetén. 5 Ez motiválta annak kutatását, hogy a MAT hogyan hat a csontváz integritására.

Az egyik lehetőség az, hogy a csontvelő adipociták ugyanazon csontváz őssejt prekurzorral rendelkeznek, mint a csontképző oszteoblasztok, ebben az esetben a MAT felhalmozódása az oszteoblaszt fejlődésének rovására történhet. 6 Bár ez igaz az embrionális fejlődés során, még nem határozottan megalapozott, ha ez a közös prekurzor felnőttkorig fennmarad, hogy hozzájáruljon a posztnatális szövetek fenntartásához.

Egy másik lehetőség az, hogy a csontvelő adipocitái lokális tényezőket választanak ki, amelyek közvetlenül károsítják a csontképződést és/vagy stimulálják a csontfelszívódást, ezáltal növelve a törés kockázatát. Érdekes módon az ilyen parakrin hatások elősegíthetik a daganatok növekedését a csontban, akár primer mieloid/limfoid daganatok, akár máshonnan származó metasztázisok (ábra). 8,9

A MAT felhalmozódása tehát káros a csontok egészségére? Sajnos még korai megmondani. Bár a megnövekedett MAT összefüggésbe hozható a megnövekedett töréskockázattal, a megnövekedett MAT nem mindig jár csontvesztéssel. A MAT potenciális hatása a vázdaganatok fejlődésére szintén nem teljesen tisztázott. Tekintettel az oszteoporózis, a csontvázrák és az öregedéssel összefüggő betegségek által okozott közegészségügyi kihívásokra, a MAT ezen funkcióinak tisztázása a folyamatos kutatás egyik fő célja.

HEMATOLÓGIA

A csontvelő kulcsfontosságú funkciója a vérsejtek termelésében van, ezért nem meglepő, hogy a MAT legkorábbi vizsgálatait számos esetben hematológiai szempontból folytatták. Általában a csökkent BMA a megnövekedett haematopoiesishez kapcsolódik, 10 a MAT szuppresszív hatására utal.

Ezt a lehetőséget támogatva egy mérföldkőnek számító, 2009-es tanulmány kiderítette, hogy a MAT felhalmozódásának blokkolása fokozza a csontvelő-transzplantáció utáni vérképző gyógyulást. 11 Ennek fontos transzlációs következményei vannak: sok csontvelő-transzplantátumban szenvedő beteg hosszú távon gyenge gyógyulást mutat, ezért a velő adipogenezisének elnyomása új terápiás megközelítést jelenthet.

Azonban nem minden adat támasztja alá a hematopoiesis negatív hatását. A legújabb kutatások szerint a csontvelő-transzplantációk összefüggésében a velő-adipociták őssejt-faktor nevű molekulát választanak ki, amelyen keresztül elősegítik a vérképzést és a vérképző őssejtek regenerálódását. 12 Tehát ami a MAT csontra gyakorolt feltételezett hatásait illeti, a haematopoiesisre gyakorolt hatása összetettebbnek bizonyul, mint az első gyanú szerint (ábra).

A csonton túl: metabolikus és endokrin funkciók

Bár a MAT funkciói a csonton és a velőn belül még meggyőzően meg vannak határozva, egyértelműnek tűnik, hogy a velő adipocitái lokálisan ható tényezők szekretálásával befolyásolhatják a csontváz homeosztázisát és a haematopoiesist. De vajon a MAT a WAT-hoz hasonlóan szekretálja-e az endokrin termékeket a szisztémás metabolikus hatások kifejtése érdekében?

Laboratóriumaink és mások által végzett legújabb tanulmányok támogatják ezt a lehetőséget. Számos jelentés azt mutatja, hogy a csontvelő adipocitái leptint termelnek, a prototípusos adipocita eredetű hormont, amely nagy hatással van az energia homeosztázisra, a gyulladásra és a reproduktív funkcióra. Megállapítottuk, hogy a WAT-hoz hasonlóan a leptin expressziója a MAT-ban elnyomott a csökkent kalóriabevitelre adott válaszként, 13 bizonyítva, hogy a MAT és a WAT közös mechanizmusokkal rendelkezik endokrin funkcióik szabályozására.

Hogy a MAT hozzájárul-e a leptin keringéséhez, továbbra sem ismert, de más endokrin tényezők forrásaként való működése egyértelművé válik. Kutatásunk fókuszában a MAT állt, mint az adiponektin, a zsírszövet által termelt másik fő hormon forrása. E zsírforrás ellenére a keringő adiponektin csökken az elhízásban és fokozódik a soványság állapotában, például a kalóriakorlátozás során. Az úgynevezett „adiponektin-paradoxon” alapja még az adiponektin 20 éves átfogó kutatása után sem volt teljesen ismert; miért növekedne a zsírszármazékból származó hormon, ha hiányzik a WAT?

Ezen a lencsén keresztül kezdtük új megvilágításban szemlélni a MAT-ot. A WAT-tal éles ellentétben a MAT-képződés fokozódik az éhezési állapotokban, például az állatok kalóriakorlátozása és az anorexia nervosa-ban szenvedő betegek esetében. 14 Mind a MAT, mind a keringő adiponektin sok más körülmények között is megnő, például öregedés, ösztrogénhiány, valamint glükokortikoidokkal vagy antidiabetikus gyógyszerekkel történő kezelést követően (ábra). 4 De vajon ezek puszta véletlenek, vagy a MAT valóban hozzájárul-e az adiponektin keringéséhez?

Ennek a kérdésnek a megválaszolásához a klinikai megfigyeléseket egyesítettük egy egyedi egérmodellben, amely ellenáll a MAT képződésének. Ezek a megközelítések feltárták, hogy a kalória-korlátozás során a keringő adiponektin teljes növekedéséhez MAT-bővítésre van szükség, 15 ez a következtetés, mivel újabb kutatásaink alátámasztják. Úgy tűnik, hogy a kalória-korlátozás alatt a 4,13 MAT-expanzió befolyásolja a csontvázizomzat metabolikus adaptációit is. 15 Nem világos, hogy ez adiponektinnel vagy más endokrin faktorokkal történik-e, de aláhúzza a MAT szisztémás hatások kifejtésének lehetőségét.

JÖVŐBEN

Az elmúlt évtizedben a MAT-kutatások egyre növekvő területe hatalmas előrelépést nyújtott a MAT kialakulásának és működésének megértésében. A MAT ma már nem tekinthető inert „térkitöltőnek” a csontvelőben, hanem aktív szövet, amelynek sokféle vonzata van a csontváz átalakításával, a tumor progressziójával, a hematopoietikus szabályozással, valamint a szisztémás endokrin és metabolikus funkciókkal. Mindazonáltal a MAT tanulmánya még mindig messze elmarad a WAT és a BAT tanulmányaitól, ezért számos kulcsfontosságú kérdésre továbbra is határozott választ kell adni.

Szerencsére most egy széles tudományos közösség egyesül a MAT kutatás körül. A BMA-ról szóló első nemzetközi találkozót 2015-ben a franciaországi Lille-ben tartották, sikeres utótalálkozókkal 2016-ban és 2017-ben. A svájci Lausanne-ban tartott 2017. évi BMA-találkozón a résztvevők megszavazták az International Bone Marrow Adiposity Society létrehozását, amelynek célja a BMA ismereteinek előmozdítása (www.bma-society.org). Ezek a fejlemények kiemelik a MAT tanulmányozása iránti növekvő érdeklődést és lelkesedést. Ezért biztosak lehetünk abban, hogy a jövőbeni kutatási erőfeszítések továbbra is kibontakoztatják a MAT biológia alapvető ismereteit, mind endokrin szervként, mind azon túl.

William P Cawthorn, A kancellár munkatársa és az MRC karrierfejlesztési munkatársa, az University/British Heart Foundation Center for Cardiovascular Science, Edinburghi Egyetem, Egyesült Királyság

Ormond A MacDougald, John A Faulkner Molecular and Integrative Physiology kollégiumi professzor, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA