Pancreapedia

Könyvjelző/Keresés ebben a bejegyzésben

Søren Schou Olesen (1), Elke Tieftrunk (2), Güralp O. Ceyhan (2) és Asbjørn Mohr Drewes (1)

Bejegyzés verziója:

Idézet:

AttachmentSize

Patogenezis és fájdalom kezelése krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban

540,38 KB

1. Bemutatkozás

A hasnyálmirigy gyulladásos folyamata, amelyet fibrózis és progresszív pusztulás vált fel, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladást (CP) jellemzi. A legtöbb páciensnél a korai fázist gyakran a fájdalom vagy a hasnyálmirigy-gyulladás és a szövődmények visszatérő epizódjai uralják, míg az előrehaladott fázisban az exokrin és/vagy endokrin elégtelenséggel kapcsolatos tünetek is megfigyelhetők (4). Ezért a helyi szövődményeken kívül a CP három fő klinikai jellemzője a fájdalom, az emésztési zavar és a cukorbetegség. A fájdalom azonban befolyásolja a többi szövődményt is, mivel például az étkezés utáni fájdalom azt eredményezheti, hogy a betegek tartózkodnak az étkezéstől, és ebben az esetben az enzimkezelés nem nagyon segít az alultápláltság ellen. Az étkezési szokások befolyásolhatják a cukorbetegség szabályozását, az immunrendszert és az életminőséget is. Ezért a fájdalom a CP legsúlyosabb szövődményének tekinthető, különösen azért, mert rosszul érthető és nehezen kezelhető.

A fájdalom jellemzése

A hasi fájdalom a legtöbb betegnél jelentkezik, és a kórházi kezelés elsődleges oka (51). A hasnyálmirigy-fájdalmat jellemzően állandó, súlyos, tompa, epigasztrikus fájdalomként írják le, amely gyakran a hátába sugárzik és étkezés után jellemzően súlyosbodik. Számos különböző fájdalommintát írtak le. Korábban úgy gondolták, hogy a fájdalom az idő múlásával csökken (az úgynevezett „kiégési” hipotézis). Azonban a hipotézis ellen ezt követően két nagy prospektív tanulmány szolgáltatott bizonyítékot, ahol nem találtak összefüggést a CP időtartama és a fájdalom minősége vagy gyakorisága között (43). Ma a „kiégés” hipotézist elavultnak tekintik, és a legtöbb beteg krónikus fájdalom-mintázatú, változó gyakoriságú exacerbációkkal. A gazdasági teher is kiemelt jelentőségű. A CP-nek mély hatása van a társadalmi életre és a foglalkoztatási mintákra, elsősorban a szövődmények miatt, a fájdalom a legsúlyosabb (33). A társadalom számára az USA-ban 2000-ben 327 000 kórházi kezelés, 200 000 sürgősségi ellátás és 532 000 orvoslátogatás 2,5 milliárd dollárba került (42).

A fájdalom patogenezise

Fontos, hogy a betegség szövődményei és a kezelés káros hatásai miatti fájdalmat nem szabad figyelmen kívül hagyni további fájdalomforrásként, mivel ezeket sok esetben könnyebb kezelni állandó jelleggel. Ban ben 1.ábra bemutatják a fájdalom számos okát, és ezeket mindegyiket alaposan meg kell vizsgálni és lehetőség szerint kezelni kell. A fájdalom ezen új neurobiológiai nézete a CP után némileg ellentétes a fájdalom etiológiájának hagyományos nézetével, ahol feltételezték, hogy a fájdalom a hasnyálmirigyben vagy annak közvetlen közelében lévő patológiából ered. Ezek az elméletek azonban nem zárják ki egymást, és mindkettő szempontjai hozzájárulhatnak a fájdalom kialakulásához és öröklődéséhez. Ezenkívül az orvosi és az intervenciós terápiák káros hatásai és szövődményei számos beteg esetében jelentős morbiditást okozhatnak, és további fájdalomforrásnak kell tekinteni őket. Ezért fontos figyelembe venni a különböző mechanizmusokat a hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek fájdalom eredetének értékelésekor, és valószínű, hogy a „kollektív” hasi fájdalom több mechanizmus komplex kölcsönhatásának eredménye.

Összefoglalva: a fájdalom patofiziológiájának újszerű és jobb megértése a CP-ben a fájdalomkezelés paradigmaváltását szorgalmazza. Ezért a modern mechanizmuson alapuló fájdalomcsillapítás, ahol a fájdalomrendszert alaposan megvizsgálják, és a megállapításokhoz igazított gyógyszeres terápia felválthatja a szokásos "próba-hiba megközelítést". Ezenkívül minden egyes beteget gondosan ki kell értékelni 1.ábra hogy meghatározzuk a fájdalom legvalószínűbb forrását (forrásait).

1. ábra: Különböző tényezők és mechanizmusok, amelyek felelősek lehetnek a fájdalomért a CP-ben szenvedő betegeknél

Különösen az invazív alapú terápiákat (műtét vagy endoterápia) olyan speciális és gondosan kiválasztott eseteknek kell fenntartani, amelyek olyan beavatkozásokra alkalmasak, amelyek a patológia megjelenése és a tünetek közötti időbeli egyértelmű összefüggéssel egyértelmű beavatkozásokra alkalmasak. A következő fejezetben kiemeljük a neuropátiás fájdalomforrással kapcsolatos legújabb bizonyítékokat sok CP-ben szenvedő beteg esetében, és elméleti keretet javasolunk a kezeléshez.

2. Perifériás fájdalom mechanizmusok krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban

A fájdalomérzet a CP-ben magában foglalja a perifériás és a központi idegrendszer komplex kölcsönhatását (4). Ismert, hogy az idegrendszer mindkét karja „neuroplasztikus” változásokon megy keresztül a hasnyálmirigy krónikus gyulladása során, és úgy tűnik, hogy ez a neuroplaszticitás jelentősen hozzájárul a CP neuropátiás fájdalom-szindrómájának krónikus és intenzív jellegéhez (16). Bár széles körben elismert tény, hogy a krónikus neuropátiás fájdalom magában foglalja a központi nociceptív áramkörök függetlenségét a perifériától érkező bemenettől, vannak bizonyítékok a neuropátiás fájdalom enyhítésére a perifériáról érkező káros és fájdalmas bemenet forrásának eltávolítását követően is (18). A CP-vel kapcsolatos vezető példa a fájdalom jelentős csökkenése vagy akár eltűnése a CP hasnyálmirigy-reszekcióját követően (20). Ezért feltételezhető, hogy a CP során bekövetkező perifériás neuropátiás változások sokasága nemcsak adaptív mechanizmus lehet, hanem akár a CP-betegek súlyos fájdalmának eredete és oka is. A következőkben ezeket a perifériás fájdalom mechanizmusokat a CP-ben morfológiai és funkcionális változásokra osztjuk.

Morfológiai változások

A pancreas neuropathia jellemző tulajdonságai a CP-ben: 1) megnövekedett idegsűrűség,

Funkcionális változtatások

A hasnyálmirigy-neuropathia megértése a CP-ben funkcionális szinten még valószínűbb, hogy jeleket ad a CP-ben a neuropátiás fájdalom-szindróma tényleges patomechanizmusára. Az autonóm beidegzés szempontjából a CP beszámolt arról, hogy „idegi átalakítással” rendelkezik, azaz csökkent a szimpatikus beidegződés, különösen a fájdalomérzet vagy a hasnyálmirigy-gyulladás fokozódó fokozódásával (10, 11). Ezért úgy tűnik, hogy a CP-ben a fájdalom kialakulása párosul a hasnyálmirigy adrenerg bemenetének elnyomásával. Úgy tűnik, hogy ez a megfigyelés összhangban áll a mellkasi splanchnicectomia klinikai hatástalanságával is, amely magában foglalja a szimpatikus és az érzékszervi idegek átmetszését (10). Ezzel egyidejűleg a CP szövetek idegei mutatják a glia aktiválódását, mivel csökkentett mennyiségű Sox10-immunreaktív perifériás glia és Nestin-expresszáló sejteket tartalmaznak a belső részükön (11). Ezért funkcionális szinten úgy tűnik, hogy a szimpatikus szuppresszió és a glia aktiváció jelentősen hozzájárul a neuropátiás fájdalom kialakulásához a CP-ben.

Összegzés

A perifériás neuropátiás-neuroplasztikus változások, valamint a CP során a hasnyálmirigy szövetében a nociceptív/káros szerek rengetegsége arra utalnak, hogy a CP alatti fájdalmat mind a neuropátiás, mind a nociceptív mechanizmus kölcsönhatása kiválthatja és fenntarthatja. Ezért, amint azt a bevezetőben is megállapítottuk, a CP okozta fájdalmat „kevert típusú” fájdalomnak kell nevezni (16). A CP-hez kapcsolódó fájdalom-szindróma perifériás komponensének megértése értékes nyomokat adhat a hasnyálmirigy neuroplasztikuma és a zsigeri fájdalom mechanizmusainak kialakulásához számos más gyomor-bélrendszeri betegségben.

3. Központi fájdalom mechanizmusok krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban

Központi érzékenység

A központi szenzibilizáció hiperalgéziának (extrém érzékenység és a fájdalmas ingerek elhúzódó utóhatása), allodynia (nem káros ingerre adott fájdalom) és másodlagos hiperalgéziának (befogadó mező tágulás, amely lehetővé teszi a nem sérült szövetekből származó fájdalom kiváltását) (57). ). Számos tanulmány számolt be a CP központi szenzibilizációjával kompatibilis eredményekről. Egy vizsgálatban a nyelőcső, a gyomor és a duodenum elektromos stimulációjára utaló fájdalom megnövekedett területeiről (a gerincvelői szegmentális beidegződések megosztása a hasnyálmiriggyel és ezáltal a valódi hasnyálmirigy-szimuláció közreműködésével) számoltak be a CP-betegeknél a kontrollokkal összehasonlítva (21). Más vizsgálatok szerint a rectosigmoid zsigeri stimulációjának, valamint az izom és a csont szomatikus stimulációjának csökkent fájdalomküszöbei (7, 46), és az ilyen hiperalgézia összefüggésbe hozhatónak tűnik a CP súlyosságú betegeknél a betegség súlyosságával (3). Ezek az eredmények együttvéve jellemzik a fájdalomrendszer általános hiperalgéziás állapotát, és valószínűleg tükrözik a központi idegrendszer széles körű szenzibilizációját, amint azt számos más krónikus fájdalom-rendellenesség látja (57).

Kortikális átszervezés és a túlzott izgalom

A funkcionális kortikális átszervezés és a túlzott izgatottság strukturális összefüggését fejlett mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) alapuló tanulmányok mutatják be. Egy, diffúzióval súlyozott MRI-t használó tanulmányban az inzuláris és a frontális agyterületek mikrostrukturális változásai társultak a klinikai fájdalom intenzitásával és a funkcionális pontszámokkal (29). Az állandó fájdalommintával rendelkező betegeknél a legsúlyosabb mikrostrukturális rendellenességek mutatkoztak a rohamilag fájdalmas mintázatú betegeknél. Ez jól utal a klinikára, ahol a közelmúltban állandó fájdalomtól szenvedő betegek életminőségének csökkenése volt a legrosszabb (43). Egy másik agykérgi volumetria alapján végzett MRI-vizsgálat szerint a zsigeri fájdalom feldolgozásában részt vevő agyterületek vastagsága csökkent (28). Ez a megállapítás központi neurodegeneratív válaszra utal a súlyos és krónikus fájdalmakra.

A fájdalom modulációjának zavara

A fájdalomrendszernek számos sajátos mechanizmusa van, amelyek révén a beáramló fájdalomjeleket modulálják. Sok mechanizmus közül az agytörzsből és a magasabb kortikális struktúrákból származó leszálló modulációs utak kulcsszerepet játszanak az ilyen endogén fájdalom modulációban, és a fájdalomjelek afferens bevitelét gerinc szinten ellenőrzik. Ez a folyamat akár a fájdalomimpulzusok gerincvelői továbbadásának növekedéséhez (könnyítés), akár az átvitel csökkenéséhez (gátlás) vezethet, és az ezen állapotok közötti egyensúly végső soron meghatározza az agy által észlelt fájdalomjelek minőségét és erősségét (36) . A gátlástól a könnyítésig tartó csökkenő moduláció állapotának változásai szerepet játszanak az akut krónikus és neuropátiás fájdalomba való átmenetében. Így számos állat- és emberkutatás is dokumentálta az agytörzsi struktúrák részvételét a központi szenzibilizáció és a hiperalgézia létrehozásában és fenntartásában (34, 62). A fájdalom és a CP összefüggésében a kísérleti emberi fájdalom modelleken alapuló vizsgálatokban beszámoltak a csökkenő, csökkenő gátló fájdalom modulációról (3, 46). Ezenkívül agytörzsi könnyítésről számoltak be a hasnyálmirigy-fájdalom fenntartása érdekében a CP állatmodelljében (55).

Központi fájdalom mechanizmusok krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban: csirkék vagy tojások?

Amint a fenti szakaszokból látható, számos bizonyíték azt jelzi, hogy a központi fájdalom feldolgozása rendellenes a CP-ben. A jelenlegi bizonyítékok alapján azonban nehéz megállapítani, hogy ezeket a központi rendellenességeket fenntartja-e a hasnyálmirigyből (azaz egy epifenoménből) származó tartós nociceptív hajtás, vagy függetlenedtek-e a perifériás bemenettől (35). Azonban, amint azt a következő szakasz vázolja, bizonyítékok vannak arra, hogy a kezdeti perifériás nociceptív hajtástól független generalizált hiperalgézia okozza a fájdalmat sok betegnél, és ezekben az esetekben a kezelést az idegsejtek szenzibilizálásában szerepet játszó mechanizmusokra kell irányítani.

4. A kezelés elméleti kerete

Az amputáltakban fellépő fantomfájdalom kezelésére irányuló ennek megfelelő műtéti eljárásokat a legtöbb központ felhagyott. Ezért elmozdulás történt a fájdalom létrehozásának és kezelésének összetettebb neurobiológiai megértése felé. Mivel a gyulladás és a fibrózis változatlanul a hasnyálmirigy-idegek károsodásához, valamint a fájdalomrendszer perifériás és központi szenzibilizációjához kapcsolódik, az ilyen idegi eredetű fájdalom fontos eredménye, hogy ha a betegség előrehaladt és a patofiziológiai folyamatok szilárdan megalapozódtak, a fájdalom önállósodik és független lesz a kezdeti nociceptív hajtástól. Ezért egy kis keresztmetszeti vizsgálat azt találta, hogy az generalizált hiperalgézia (vagyis a központi szenzibilizáció klinikailag mérhető proxyja) a torakoszkópos splanchnikus denerváció kudarcával járt (2). A szerzők azt javasolták, hogy hiperalgéziás betegeknél a fájdalom kialakulása független a kezdeti perifériás nociceptív hajtástól, következésképpen a perifériás idegek denervációja hatástalan.

Következtetés

A neuropátiás fájdalomra összpontosító fájdalommechanizmusok jobb megértése utat nyithat az új kezelések előtt. A kifejezetten fájdalom idegi vagy humeralis mediátorait célzó fájdalomcsillapítókat, mint például az ideg növekedési faktort és az átmeneti receptor potenciális vanilloid-1 antagonistákat, jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelik, és ígéretesek a jövőre nézve, bár ezeket a gyógyszereket még nem kellett tesztelni hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél . A közelmúltban kimutatták, hogy egy idegnövekedési faktor-antagonista (Tanezumab) enyhíti a fájdalmat a gonartrózis miatt térdfájdalomban szenvedő betegeknél (38). Amint azt a perifériás fájdalom mechanizmusairól szóló fejezetben említettük, idegrendszeri növekedési faktor a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél fokozottan szabályozott, és ismert, hogy kulcsfontosságú szerepet játszik a perifériás szenzibilizáció folyamatában, ez hatékonynak bizonyulhat a fájdalom enyhítésében betegek.

A fájdalomkezelésre beutalt betegeknek ideális körülmények között fel kell ajánlani a fájdalomrendszer átfogó kidolgozását a visszafordíthatatlan központi szenzibilizációval és a fantomszerű fájdalomhoz kapcsolódó kudarcok elkerülése érdekében. Sajnos az ilyen fájdalomértékelés még mindig csak a legfejlettebb laboratóriumokban végezhető el, és a jövőbeni tanulmányoknak az egyszerűbb biomarkerek azonosítására kell összpontosítaniuk a kezelés hatását, amelyeket az ágy mellett lehet végezni, hogy biztosítsák a személyre szabott fájdalomcsillapítás keretrendszerét a pancreatológiában.

5. Hivatkozások