Repurposed - BAT aktivátor

Tárgyak

A transzlációs elhízás kutatásában a barna zsírszövet (BAT) termogenezisének farmakológiai aktivációját vizsgálják potenciális súlycsökkentési stratégiaként. A jelenlegi erőfeszítések azonban további optimalizálást igényelnek.

nature

Most, egy új tanulmányban, Grandoch és munkatársai egy vény nélküli gyógyszer, a 4-metil -umbelliferon (4-MU) hatását tesztelik az egerek BAT-aktivitására. A 4-MU-t, amely gátolja az extracelluláris mátrix komponens hialuronán szintézisét, koleretikus gyógyszerként forgalmazzák Európában és Ázsiában.

"A zsírszövet hyaluronánban gazdag extracelluláris mátrixa rendkívül reagál a gyulladásos és anyagcsere-változásokra" - mondja Maria Grandoch vezető szerző. A szerzők feltételezték, hogy a hialuronán szintézisének gátlása BAT-ban megváltoztathatja az intracelluláris szubsztrát fluxusát, és így elősegítheti a BAT működését.

A zsírokban és szénhidrátokban gazdag táplálékkal etetett egereknél a 4-MU-val történő kiegészítés csökkentette a súlygyarapodást, javította a glükóz homeosztázisát és korlátozta a fehér zsírszövet hipertrófiáját és gyulladását. A szerzők kedvező metabolikus hatásokat is megfigyeltek, ha már elhízott, inzulinrezisztens egereket tápláltak 4-MU-val.

A 4-MU egerek BAT aktivitására gyakorolt ​​hatásainak felmérése érdekében a szerzők először egy új, nem invazív MRI megközelítést dolgoztak ki. "Ehhez a technikához kiaknáztuk az MRI relaxációs idő (T2) érzékenységét a regionális mágneses tér inhomogenitásaival szemben" - magyarázza Grandoch. „Heterogén szövetösszetételének, magas vastartalmának és gazdag érrendszerének köszönhetően a BAT alap T2 értéke lényegesen alacsonyabb, mint más szöveteké. Arra számítottunk, hogy ez a hatás a BAT aktiválása alatt még hangsúlyosabb lesz. ”

Ezt a megközelítést alkalmazva a szerzők megállapították, hogy a 4-MU kezelés olyan módon aktiválta a BAT-t, amelyet a β3-adrenerg receptor gátlása nem befolyásolt, arra utalva, hogy a 4-MU aktiválja a BAT-t az adrenerg receptor szignalizációjától független mechanizmusokon keresztül.

Annak érdekében, hogy jobban megértsük, hogyan fokozza a 4-MU a BAT aktiválódását, a szerzők megvizsgálták a BAT metabolitjainak változását a gyógyszerrel kezelt állatoktól. Megfigyelték, hogy a glükóz és a laktát koncentrációja megnőtt. Valójában a glikolízis gátlása blokkolta a termogén gén expresszióját Ucp1.

A két leggyakoribb hialuronán-szintáz enzim, a HAS2 és a HAS3 genetikai törlése utánozta a 4-MU kezelés néhány jótékony metabolikus hatását.

Mind a 4-MU kezelés, mind az MRI alapú BAT képalkotás klinikailag értelmesnek bizonyulhat. "A 4-MU jótékony hatása az adrenerg ingerléstől függetlenül következett be, ezáltal minimalizálva a nem kívánt mellékhatásokat" - emeli ki Grandoch. "A leírt T2 leképezési módszer képes felmérni a BAT aktivitását emberben káros kontrasztanyag vagy sugárzás használata nélkül, és függetlenül működik a szubsztrátfelvételtől."

„A 4-MU kezelés olyan módon aktiválta a BAT-ot, amelyet nem befolyásolt a β3-adrenerg receptor gátlása”

További vizsgálatokra van szükség a 4-MU kezelés és az MRI képalkotó megközelítés teszteléséhez embereknél.

Hivatkozások

Eredeti cikk

Grandoch, M. és mtsai. A 4-metilumbelliferon javítja a barna zsírszövet termogén képességét. Nat. Metab. 1, 546–559 (2019).