Rövid kurzusú kombinált terápia a giardiasis számára a nitroimidazol kudarca után

Absztrakt

A giardiasis első sorban ajánlott kezelése a nitroimidazolok és a közelmúltban a nitazoxanid. Tűzálló esetekben két vagy több gyógyszer kombinációja lehet életképes megközelítés. A nitroimidazolokkal szemben ellenálló 10 giardiasisban szenvedő beteg áttekintése rövid válaszra reagálva (1 Ez a parazita károsítja a gyermekek növekedését és fejlődését, és az utazóknál is elhúzódó hasmenést okoz. 2

Az irányelvek első sorban a metronidazolt vagy a tinidazolt és újabban a nitazoxanidot javasolják. A paromomicint, a furazolidont, a kinakrint és az albendazolt alternatív gyógyszereknek tekintik. 3 Az egyszeri kezelésekkel végzett monoterápia hatékonysági aránya 60% és 100% között változik, az átlagos arány meghaladja a 80% -ot. 2, 4 A randomizált klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a 3 napnál hosszabb ideig tartó metronidazol jobb parazitológiai gyógyulási arányt ér el, mint más hosszabb kezelési tanfolyamok, és hogy a tinidazol volt a legmagasabb gyógyulási arányú gyógyszer az egyadagos adagolási sémákon belül. A kezelés sikertelenségét számos oknak tulajdonítják, ideértve a paraziták rezisztenciáját a nitroimidazolokkal szemben. Hagyományosan a refrakter giardiasis kezelése hosszabb ismételt kúrákkal és/vagy az eredeti szer magasabb dózisával történt, vagy más osztályú gyógyszerek alkalmazásával a lehetséges keresztrezisztencia elkerülése érdekében, de a káros mellékhatások magasabb aránya korlátozhatja ezt a megközelítést. 6, 7 A nitroimidazolokkal szemben ellenálló esetekben egy másik megközelítés lehet a kombinációs kezelések alkalmazása, de az ilyen gyakorlatot dokumentáló jelentések kevések. 6 - 11 Tíz, nitroimidazolra refrakter giardiasisos beteget mutatnak be, akiket kombinált rövid kúraterápiákkal sikeresen kezeltek.

Anyag és módszerek

Az összes dokumentált giardiasis esetet, amelyet 1989 és 2004 között a spanyol madridi Trópusi Orvostan beutaló egységnél kezeltek, utólag felülvizsgálták.

Kiválasztották azokat a betegeket, akiknél a nitroimidazolok kezelése sikertelen volt, és akik később kombinált kezelést kaptak. A kezelés sikertelenségét a Giardia jelenlétének definiálta a három székletminta legalább egyikében koncentrációs technikák és a tünetek (hasmenés, puffadás, hasi fájdalom, súlycsökkenés) fennmaradása után egy vagy több szokásos kezelés után. A kezelés sikere a tünetek feloldódása és a Giardia hiánya volt a székletben (három székletminta petesejtekre és parazitákra koncentrációs technikák elvégzése után). A rögzített adatok életkor, nem, származási vagy a legutóbbi utazás országa, a kezdeti diagnózis éve, a korábban felírt kezelési tanfolyamok (gyógyszerek, teljes adag, időtartam és időtartam, amely alatt ezeket a gyógyszereket beadták), valamint az előírt kombinált kezelés (gyógyszerek), időtartam). A refrakter betegek immunoglobulin szintjét, humán immunhiány vírus (HIV) szerológiáját, immunglobulin A (IgA) és IgG antigliadin, valamint IgA anti-transzglutamináz antitesteket mértek.

Eredmények

1989 és 2004 között 170 giardiasisos beteget kezeltek. Csak 10 beteg nem reagált a hagyományos terápiára (5,8%), és teljes adat állt rendelkezésre 8 betegről. Egy kivételével mindegyik férfi, 7 felnőtt és 3 csecsemő volt, átlagos életkoruk 29 év (3–60 év). Nyolc esetet valószínűleg importáltak (3 bevándorló, 3 utazó és 2 nemrégi örökbefogadás).

Valamennyi beteg egy vagy több hagyományos kezelést kapott, és az átlag betegenként három tanfolyam volt. Két beteg öt vagy több tanfolyamot kapott. 9 esetben metronidazolt alkalmaztak: hat esetben ez 500 mg-os dózisban volt naponta legalább 5 napig, az összes felhalmozott dózis 7500-21 000 mg volt, 2 beteg gyermek volt, és a gyermekek adagját a testtömeghez igazították 15 évesen. mg/kg/nap. Az alkalmazott metronidazol pontos dózisa egy betegnél nem volt ismert.

A kezdeti kezelési kudarcot követő kombinált kezelési módok a következők voltak: metronidazol vagy tinidazol + paromomicin + albendazol 3 esetben, metronidazol + paromomicin 2-ben, tinidazol + paromomicin 2-ben, tinidazol + kinakrin 2-ben, és metronidazol + kinakrin 1-ben. vagy 10 nap, kivéve a tinidazolt, 1-7 napig adva. Valamennyi kombinációt jól tolerálták, súlyos káros hatásokról nem számoltak be.

A szérum IgA szintje alacsony volt 2 olyan betegnél, akiknek intravénás immunglobulin-kezelésre volt szükségük a kombinált terápia előtt. Egy betegnél tüdőrákot diagnosztizáltak, mindegyik HIV-negatív volt, és nem dokumentáltak lisztérzékenységet.

Klinikai gyógyulást minden betegnél, parazitológiai gyógyulást 8-nál értek el (kettő nem hozott székletmintát a gyógyulás után). Öt beteget legalább 1 évig követtek nyomon, megismétlődés nélkül. A betegek jellemzőit és kezelési rendjét az 1. táblázat foglalja össze .

Asztal 1

Giardiasis a nitroimidazol meghibásodása után: a beteg jellemzői, kombinált terápiás sémák és kimenetel

BetegKor/szexBetegség alapja Korábbi gyógyszerek * Kombinált kezelési séma † EredményA beteg típusaOriginFollow-up (időtartam)

1	28/M	Egyik sem	MTZ: 5 (21 g)	MTZ × 10 d +	Klinikai javulás
	Bevándorló		TDZ: 1 (2 g)	ABZ × 10 d +	Negatív székletvizsgálat
	Szíria		PRM: 2 (15 g)	PRM × 10 d	2 hónap
2	38/M	Egyik sem	TDZ: 1 (2 g)	MTZ × 7d +	Klinikai javulás
	Bevándorló			PRM × 10d	Nincs székletvizsgálat
	Kuba			Elveszett a nyomon követés
3	25/M	Egyik sem	MTZ: 1 (10,5 g)	MTZ × 10 d +	Klinikai javulás
	Bevándorló			PRM × 10 d	Negatív székletvizsgálat
	Nigéria			1 év
4	6/M	Egyik sem	MTZ: 2 (7,5 g)	TDZ × 3 d +	Klinikai javulás
	Fogadott			PRM × 7 d	Nincs székletvizsgálat
	Colombia			1 év
5.	3/M	Egyik sem	MTZ: 4 (ÉSZ)	TDZ × 7 d +	Klinikai javulás
	Fogadott		ABZ: 1 (ÉN)	QNC × 7 d	Negatív székletvizsgálat
	Egyenlítői-Guinea		2 év
6.	36/F	Ig A hiány	MTZ: 1 (10,5 g)	TDZ × 7 d +	Klinikai javulás
	Utazó		ABZ: 1 (8 g)	ABZ × 10 d +	Negatív székletvizsgálat
	Latin-amerikai országok		PRM: 1 (7,5 g)	PRM × 10d +	2 év
	Latin-amerikai országok		PRM: 1 (7,5 g)	iv. IgA	2 év
7	40/M	Egyik sem	MTZ: 3 (31,5 g)	MTZ × 10 d +	Klinikai javulás
	Utazó		MBZ: 1 (1 g)	QNC × 10 d	Negatív székletvizsgálat
	Szaharától délre fekvő országok		PRM: 1 (7,5 g)	6 hónap
8.	3/M	IgA-hiány	MTZ: 2 (21 g)	TDZ × 1 d +	Klinikai javulás
	Utazó		ABZ × 7 d +	Negatív székletvizsgálat
	Kuba		PRM × 7 d +	1 hónap
	Kuba		iv. IgA	1 hónap
9.	59/M	Egyik sem	MTZ: 2 (21 g)	TDZ × 7d +	Klinikai javulás
	Spanyolország		MBZ: 1 (1,4 g)	QNC × 7 d	Negatív székletvizsgálat
	1 év
10.	60/M	Tüdőrák	MTZ: 2 (20 g)	TDZ × 5 d +	Klinikai javulás
	Spanyolország			PRM × 7 d	Negatív székletvizsgálat
	1 hónap

M = férfi; F = nő; ND = nincs adat; MBZ = mebendazol.

Vita

Ez a tanulmány a kombinált kezelés alkalmazását értékeli a refrakter giardiasis kezelésében, de vannak bizonyos korlátai az esetek száma és a hosszú vizsgálati periódus miatt, ami az idő múlásával a kezelési stratégiák változásához vezetett, ami heterogén csoportot eredményezett (kombinált kezelések választása) a diagnózis pillanatában elérhető gyógyszereken alapult).

A giardiasis okozta tartós hasmenés esetén a kezelés után a tünetek fennmaradása a gyógyszerhiánytól eltérő állapotokat is tükrözhet, például másodlagos laktóz intoleranciát. Az eredeti fertőzésre reagáló betegeknél meg kell fontolni az újrabetegséget. Ezért a kezelés sikertelenségének figyelembevétele érdekében a székletmintákban a tartós fertőzés dokumentálása kötelező, ha a betegeknél visszatérő tünetek jelentkeznek. A metronidazollal, a kinakrinnal, az albendazollal és a furazolidonnal szembeni rezisztenciát indukálták in vitro; az in vitro érzékenység és a klinikai eredmények közötti összefüggés azonban nem konzisztens. 2 A humorális és a sejtes immunszuppresszió a kezelés sikertelenségének egyik jól ismert oka, amelyet fel kell fedezni és specifikus kezelési stratégiákat kell elfogadni.

Sorozatunkban (1. táblázat) a betegek kudarcát parazitológiai módszerekkel dokumentálták. In vitro teszteket nem végeztek érzékenység/rezisztencia. A szoros kapcsolatok tanulmányozása ebben a kohorszban nem volt feltétlenül szükséges, mivel a fertőzés Spanyolországban alacsony volt. Mindazonáltal a giardiasis endémiás Spanyolországban, ahol nem jelentendő betegségről van szó, és akkor az újbóli fertőzés ritka oka lenne a kezelésünk kudarcának a környezetünkben. Két betegnél szelektív IgA-hiány volt, majd immunoglobulin A-val kezelték őket. Ismétlődő giardiasis esetén fontos értékelni az IgA-immunhiányt, és fontolóra venni az IgA-pótlást kombinált antigiardialis gyógyszerekkel együtt, hogy megtisztítsák a parazitákat, de súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások Az intravénás immunglobulin anafilaxiás reakciókat, aszeptikus agyhártyagyulladást, akut veseelégtelenséget és trombotikus szövődményeket tartalmaz. A klinikusoknak fokozott figyelmet kell fordítaniuk a betegek kiválasztására, és figyelembe kell venniük a lehetséges kockázat/haszon arányt önmagában a giardial elleni gyógyszerekkel szemben.

A nitroimidazolok a terápia alappillérei, és ezeknek a gyógyszereknek az alacsony sikertelenségi aránya a kohorszunkban (5,8%) tükrözi ennek a gyógyszercsoportnak a hatékonyságát. A kudarcokat történelmileg hosszabb kúrákkal/az eredeti szer nagyobb dózisával kezelték, fokozott toxicitás kockázatával, vagy más gyógyszerekkel. Az egyik legújabb gyógyszer, a nitazoxanid, hatékonynak bizonyult a bélgiardiasis kezelésében immunkompetens gyermekeknél és felnőtteknél, általában jól tolerálható, és alkalmazható a metronidazol-kezelésre nem megfelelő esetekben. In vitro az aktív metabolit, a tizoxanid, nyolcszor aktívabb, mint a metronidazol a fogékony törzsekkel szemben, és kétszer olyan aktív a rezisztens izolátumok ellen. Ezek a körülmények azt eredményezték, hogy az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal felvette a gyógyszert a giardiasis egyik első vonalbeli kezelésévé.

Következtetés

Ez a tanulmány meghatározza a nitroimidazolon alapuló kombinált kezelés szerepét egy vagy két másodlagos gyógyszerrel, 7–10 napos rövid kúra alatt, tartós giardiasisban a hagyományos kezelés után. Ez a megközelítés különösen érdekes lenne, ha az első vonalbeli gyógyszerek kudarcot vallottak, olyan helyeken, ahol a nitazoxanid nem áll rendelkezésre, vagy olyan területeken, ahol más érzékeny parazitákkal való együttes fertőzés terjed. A kombinált kezelés alkalmazása a refrakter giardiasis kezelésében további vizsgálatokat indokol, prospektív randomizált vizsgálatokkal.