SSRI antidepresszáns gyógyszerek: káros hatások és tolerálhatóság

Absztrakt

Az antidepresszánsok mellékhatásai megjósolhatók a receptor szelektivitásával és a hatás helyével. Noha a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) jobb általános biztonsággal és tolerálhatósággal rendelkeznek, mint a régebbi antidepresszánsok, az SSRI-k széles körű tapasztalata azt mutatta, hogy a mellékhatások gyakorisága és típusa megnő a klinikai vizsgálatok adataihoz képest. A szerző feltárja a különböző profilok okait, és megvitatja a káros hatásokat, különösen a szexuális diszfunkciót, a súlygyarapodást és az alvászavarokat, amelyek a hosszú távú SSRI-terápia során jelentkező legaggasztóbb mellékhatások. Ezeknek a mellékhatásoknak az alapellátásban dolgozó szakemberek általi tájékozott kezelése támogatja a depresszió sikeres kezelését.

Az 1950-es évek elején a monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI) hangulatjavító hatásait sorozatosan fedezték fel. Ezeknek a vegyületeknek és a triciklusos antidepresszánsoknak (TCA) további vizsgálata az agykémia és a hangulat korai elméleteihez vezetett. Ezek az ötvenes és hatvanas évekbeli felfedezések további érdeklődést váltottak ki az antidepresszáns gyógyszeres terápia iránt, valamint új és jobb gyógyszerek kifejlesztése iránt a depresszióban szenvedő betegek számára.

A TCA-k nem szelektíven gátolják a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin újrafelvételét az agy preszinaptikus tároló vezikulumaiba. Noha hatásosak a depresszió kezelésében, hatásuk más receptorrendszerekre, beleértve a hisztaminos, kolinerg, adrenerg és posztszinaptikus szerotonin receptorokat, amelyek nem kapcsolódnak depresszióhoz, jelentős, gyakran elviselhetetlen káros hatások kialakulásához vezettek, amelyek korlátozták a klinikai gyakorlatban való alkalmazást (táblázat 1). 1, 2

Asztal 1.

Az antidepresszánsok osztályozása a receptor szelektivitás és a cselekvés helye szerint a

Hatásosságuk ellenére a TCA-k keskeny terápiás indexűek, és nagy dózisban rohamokat és halált is okozhatnak az intraventrikuláris vezetés lelassulása miatt, ami teljes szívblokkhoz vagy kamrai reentriás ritmuszavarokhoz vezethet. 1 Következésképpen a kutatási erőfeszítések hasonló hatékonyságú, de biztonságosabb és tolerálhatóbb gyógyszerek kifejlesztésére irányultak.

Lényegében megkezdődött egy biztonságosabb „varázsgolyó” keresése, amelynek célja a depresszió hatékony hatású szerrel történő kezelése, amelynek kevesebb mellékhatása volt.

Varázslatos kiadvány keresése

Az 1970-es években második generációs antidepresszánsokat fejlesztettek ki, eltérő receptorkötő aktivitással. Különböző mellékhatásprofiljaik voltak, attól függően, hogy a receptorok más osztályaihoz kötődnek-e (1. táblázat). 1, 2 Az a felismerés, hogy a fokozottan receptor-szelektív szerek csökkentenék a káros hatások számát és típusát, de szelektivitásuk miatt megnövekedett „potenciával” ösztönözték a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) osztályának fejlődését.

SSRI-k: fontos lépés előre

1988-ban bevezették az első SSRI-t, a fluoxetint az Egyesült Államokban. A fluoxetin káros hatásprofilja sokkal jobb volt, mint bármely más rendelkezésre álló antidepresszáns, mivel szerotoninreceptorokra szelektív. Más SSRI-k hamarosan bevezetésre kerültek az Egyesült Államokban és másutt (1. táblázat). Bár az SSRI-k hatékonysága összehasonlítható a TCA-val, az SSRI-k lényegesen kevesebb mellékhatással járnak. 3 Ezt megerősítette az a megállapítás, hogy kevesebb SSRI-t szedő beteg hagyta abba a terápiát a káros hatások miatt, mint a TCA-t szedők. 4 A TCA-któl eltérően az SSRI-k nem okoznak szívvezetési rendellenességeket a túladagolásban, és alacsony a hajlamuk a rohamok kiváltására. 1 Az SSRI-k fejlesztése tehát fontos mérföldkő volt a depresszió kezelésében.

A TCA-khoz képest az SSRI-ket kezdetben szinte mellékhatásoktól mentesnek tekintették. A TCA-któl eltérően sok betegpopulációban biztonságosan alkalmazhatók, ideértve az időseket és a gyermekeket is, akik mindketten különösen érzékenyek a TCA káros hatásaira. SSRI-t is fel lehet írni többszörös társbetegségben szenvedő betegek számára. Általános hatékonyságuk, biztonságosságuk és tolerálhatóságuk miatt az alapellátás orvosai által széles körben felírták őket. Következésképpen ma már több beteget kezelnek sikeresen depresszióval, mint valaha.

Nem egészen a varázslövedék.

Az SSRI-k biztonságosságával és tolerálhatóságával kapcsolatos kérdések azonban folyamatos használatuk során felmerültek. Például a fluoxetin depressziós betegeknél végzett, eredeti, placebo-kontrollos klinikai vizsgálataiban a fluoxetint kapó résztvevők 1,9% -ánál jelentettek szexuális diszfunkciót. A forgalomba hozatalt követő klinikai vizsgálatok azonban a szexuális diszfunkció arányáról akár 75% -ot is jelentettek. 5 Bár az eredeti klinikai vizsgálatokban súlyos SSRI által kiváltott hyponatremiáról nem számoltak be, mostanra ismert, hogy évente 200-ból 1 idős betegnél fordul elő fluoxetin vagy paroxetin kezelés alatt. A hyponatremia (amelyet feltételezhetően a nem megfelelő antidiuretikus hormon szindróma okozza) ritkábban fordul elő más SSRI-kkel és venlafaxinnal kezelt betegeknél. 6.

Adatok rögzítése és értelmezése

Bár az adott gyógyszer mellékhatásprofiljáról a gyógyszergyártó betegtájékoztatójában és a Physicians 'Desk Reference (PDR) 8-ban is található információ, a gyógyszerinformációk megszerzésének ez a módszere korlátozott. A termékcímkékben szereplő adatok a vállalat által támogatott tanulmányokból származnak, amelyeket az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala áttekintett. Nem gyakori, ritka és kiszámíthatatlan, a gyógyszerrel összefüggő káros hatások nem jelentkezhetnek a klinikai vizsgálatok során, és csak akkor vehetők fel a PDR-be, ha a gyógyszer több éve rendelkezésre áll.

A közzétett esetjelentések gyakran tartalmaznak ilyen típusú információkat; a legtöbb gyakorló orvosnak azonban nincs ideje olvasni, vagy nincs hozzáférése ezekhez az anekdotikus jelentésekhez. Ezenkívül az egyetlen gyógyszer esetében jelentett megfigyelt mellékhatások a vizsgált pszichiátriai állapottól függően jelentősen eltérhetnek. Ezeket a nemkívánatos eseményeket viszont úgy lehet összefoglalni, hogy nem foglalkozunk azzal, hogy mely mellékhatások az adott állapotra jellemzőek. A gyógyszerrel összefüggő mellékhatások számított előfordulási aránya nem megfelelő egy adott rendellenességhez. Például a fejfájásról gyakrabban számolnak be SSRI terápia esetén azoknál a betegeknél, akik obszesszív-kompulzív rendellenességek kezelésében részesülnek, mint depresszióban. Ezt azonban azzal a tudattal kell értelmezni, hogy a fejfájás kiindulási gyakorisága magasabb a rögeszmés-kényszeres betegségben szenvedőknél, mint a depresszióban szenvedőknél. Ezért az SSRI által kiváltott mellékhatások valódi előfordulási gyakoriságának felmérése érdekében összehasonlítani kell a kezelésből adódó mellékhatások gyakoriságát ugyanazon rendellenesség esetén aktív gyógyszerrel vagy placebóval kezelt betegcsoportok között.

Bármely gyógyszer tolerálhatóságának egyik mércéje a beteg folyamatos használata. Következésképpen a klinikai vizsgálatok során a kezelés abbahagyási arányát használták az adott gyógyszer tolerálhatóságának mérésére. A klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos események miatt a fluvoxamine a legmagasabb abbahagyási arányhoz kapcsolódik (akár az első 2 hónapban akár 70% is), amelyet a fluoxetin (45%) és a szertralin (40%) követ. 10 A felszabadulás utáni gyógyszerek abbahagyási arányát folyamatosan újradefiniálhatjuk a termékcímkézés, a közzétett klinikai vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő megfigyelés, a jelenlegi szakirodalom, esetjelentések és klinikai tapasztalatok segítségével.

Az SSRI-k mellékhatásai

Az SSRI-k jobb tolerálhatósága szelektivitásuknak és más receptorokkal, például hisztamin-, kolinerg-, dopaminerg- és noradrenerg-receptorokkal való kölcsönhatásának tudható be. A szerotonin receptorok legalább 7 osztályt tartalmaznak, amelyek tovább oszthatók a szubreceptor szintjén. Ezek a receptorok számos, a hangulattal nem összefüggő funkciót közvetítenek, beleértve az alvást, az étvágyat és a szexuális funkciókat, valamint olyan tüneteket, mint a fájdalom, émelygés, depresszió és szorongás. A szerotonin újrafelvételének gátlásának fokozásával a neurotranszmitter nagyobb része elérhető kölcsönhatásba ezen receptorok vagy altípusok bármelyikével. Ezért a legtöbb SSRI mellékhatás dózisfüggő, és szerotonerg hatásoknak tulajdonítható. Például az émelygés, az SSRI terápia gyakori mellékhatása, valószínűleg az 5-HT3 receptorok stimulálásából származik, és általában enyhíthető az SSRI dózisának csökkentésével. 10 Ezzel szemben a fluoxetin által kiváltott bőrreakciók nincsenek dózisfüggőek, és nyilvánvalóan idioszinkratikusak.

Van néhány különbség a rendelkezésre álló SSRI-k káros hatásprofiljaiban (2. táblázat). Az emésztőrendszeri zavarok a leggyakrabban jelentett mellékhatások. 10 A forgalomba hozatalt követő megfigyelési vizsgálatok egyénileg azt sugallják, hogy a fluvoxamin a GI-rendellenességek legmagasabb gyakoriságával társul, míg a szorongásról, izgatottságról és álmatlanságról a szertralin és a fluoxetin esetében a leggyakrabban számolnak be. 10, 12 Összességében a citalopram tűnik a legjobban tolerálható SSRI-nek, amelyet a fluoxetin, a szertralin, a paroxetin és a fluvoxamin követ. Az utóbbi 2 gyógyszerhez a legtöbb mellékhatás és a legmagasabb abbahagyási arány társul a mellékhatások miatt a klinikai vizsgálatok során. 13 A hosszú távú SSRI terápia során a legzavaróbb mellékhatások a szexuális diszfunkció, a súlygyarapodás és az alvászavar.

2. táblázat.

A jelenleg rendelkezésre álló szelektív szerotonin-visszavétel gátlókkal összefüggő gyakori mellékhatások összehasonlítása a

Szexuális diszfunkció

Az SSRI-k által okozott szexuális működésbe való beavatkozás meglehetősen bonyolult, valószínűleg nitrogén-monoxiddal is jár. Úgy tűnik, hogy a hatás a posztszinaptikus 5-HT2 receptorok stimulálásának tulajdonítható, valószínűleg a gerincvelőben. Klinikailag a hatás megnyilvánulhat csökkent libidó, férfi impotencia, késleltetett magömlés vagy anorgasmia formájában. Ezek a depresszió általános jellemzői, valamint az antidepresszáns terápia káros hatásai. Ezért az antidepresszáns terápiának tulajdonítható hatásokat óvatosan kell értelmezni és normalizálni kell a kiindulási ponthoz képest. Az SSRI-t kapó betegeknél kifejezetten a szexuális funkció értékelésére tervezett klinikai vizsgálatok szerint a szexuális diszfunkció típusa és súlyossága nemenként változik. A depressziós nőknél a szexuális vágy csökkenése és az orgazmus megnövekedett nehézségei a kiinduláskor általában nagyobbak, mint a férfiaknál. A nők az SSRI kezelés folytatásával némi remissziót tapasztalnak ezeknél a tüneteknél. Ezzel szemben a férfiak általában tapasztalják az orgazmus gátlását és az általános szexuális diszfunkciót az SSRI-terápia mellékhatásaként. 5 Az SSRI terápiával fokozott nemi vágy és priapizmus is lehetséges. Mindkét nem esetében az SSRI által kiváltott orgazmus késleltetés és anorgasmia gyakoribb, mint a csökkent libidó. 5.

A szexuális funkcióval kapcsolatos információk megszerzésére használt módszer közvetlenül befolyásolja a szexuális mellékhatások jelentését az SSRI terápiával (3. táblázat). Az SSRI-terápia során a betegek csak 2-7% -a jelent spontán szexuális mellékhatásokat, de szexuális diszfunkció kérdőív alkalmazásakor a szexuális diszfunkció előfordulása SSRI-k esetében 55% -ra, 14 és a TCA klomipramin esetében 92% -ra emelkedett . 15 Ezen megfigyelések alapján az orvosoknak alapos szexuális funkciótörténetet kell beszerezniük az SSRI-kezelés megkezdése előtt, és részletes, őszinte megbeszéléseken keresztül össze kell hasonlítaniuk a kezelés során jelentett változásokat a szexuális működés önértékelt előkezelési szintjeivel. Ideális esetben egy validált szexuális diszfunkció kérdőívet, például az arizonai szexuális tapasztalatok skáláját (ASEX) 16 használnák a szexuális mellékhatásokról szóló információk rögzítésére és szabványosítására az SSRI terápia során.

3. táblázat.

Egyes vizsgálatokban a szelektív szerotonin-visszavétel gátlóival szexuális diszfunkciót jelentő betegek előfordulása (%), a nemkívánatos események meghatározásának módszereitől függően a

Azoknál a betegeknél, akik a szexuális diszfunkciót elviselhetetlennek találják az SSRI terápia mellékhatásaként, egy másik SSRI helyettesítése gyengítheti ezeket a mellékhatásokat. Úgy tűnik, hogy a citalopram nem okoz szexuális károsodást azoknál a betegeknél, akik ilyen SSRI-vel tapasztaltak ilyen eseményeket. Az SSRI-k osztályán belül a merevedési zavarok, a hüvelyi kenési nehézségek és a nemi libidó csökkenése mindkét nemnél a leggyakoribb a paroxetinnél, különösen a kezelés első hónapjában. Úgy tűnik, hogy az anorgasmia a citaloprám-terápia leggyakoribb dózisfüggő mellékhatása. 18.

A 3. táblázat szemlélteti az SSRI által kiváltott szexuális működésbe való beavatkozás gyakoriságának eltéréseit, az információgyűjtés módjától függően. Kevés tanulmány hasonlította össze a citaloprammal kezelt betegek által jelentett szexuális diszfunkció gyakoriságát az egyéb SSRI-ket szedő betegek gyakoriságával. Noha az SSRI által kiváltott szexuális diszfunkció pontos mechanizmusa nem ismert, javasolták más receptorrendszerek, köztük a dopaminerg, kolinerg és szerotonerg, valamint olyan szerek hatását, mint a prolaktin és a nitrogén-oxid. 5.

Súlygyarapodás

A szexuális diszfunkcióhoz hasonlóan a súlygyarapodást is ritkán jelentették az SSRI-k premarketing klinikai vizsgálatai során. A fluoxetinnel végzett korai, rövid távú klinikai vizsgálatok során bekövetkezett súlycsökkenés miatt potenciális fogyókúraként vizsgálták. 19 A súlygyarapodás azonban később a hosszú távú SSRI-terápia gyakori mellékhatásaként jelent meg. Bár egyes SSRI-k általában a kezdeti terápia során súlyvesztéssel társulnak, a súly gyakran 6 hónap után visszanyerhető, és hosszú távú alkalmazás esetén további súlygyarapodás követhető. Ellenőrizetlen vizsgálatok szerint 6-12 hónapos kezelés után a szertralin átlagos súlygyarapodása 15 lb (6,75 kg), a fluoxetin esetében 9,45 kg (9,45 kg) és a paroxetin 24 lb (10,80 kg) volt. 20, 21 Bár az eddigi vizsgálatok azt sugallják, hogy a citalopram ritkábban okoz súlygyarapodást, egy 18 betegből álló egyik klinikai sorozat 8 vegyes szorongással és hangulati rendellenességgel rendelkező betegről számolt be, akiknek átlagos súlygyarapodása 15,7 font (7,1 kg) volt a citalopram beadása után. 5 hétig. 23

Az alvásra gyakorolt hatások

Depressziós betegeknél a normális alvási szokások megváltoznak, hosszabb időtartammal és korábban kezdődik a gyors szemmozgás (REM) alvás, csökkent a lassú hullámú alvás és több ébredés. 10 Ezenkívül az SSRI-k zavarják az alvás architektúráját, ami bonyolítja a depressziós betegek alvását. A fluoxetin, a paroxetin és a szertralin késlelteti a REM-alvás kialakulását, a fluoxetin és a paroxetin pedig fokozza az ébredést és csökkenti a REM-alvást, a lassú hullámú alvást, a teljes alvási időt és az alvás hatékonyságát. Ezzel szemben a szertralin minimálisan növeli az alvás hatékonyságát és csökkenti az éjszakai ébrenlét idejét, ami előnyös lehet olyan depressziós betegek számára, akiknek alvászavarai aggasztóak. 24.

Egyéb mellékhatások

Megszakítási reakciókról számoltak be az elhúzódó SSRI-kezelés visszavonása után, és olyan szindrómát jelentenek, amelyet nem jól jellemeznek. Ennek a szindrómának a receptor-fiziológia szempontjából történő vizsgálatára készült klinikai vizsgálatok nem voltak meggyőzőek. Feltehetően a szüneteltetés szindróma a központi idegrendszer neurofiziológiai átállításából ered, hogy kompenzálja az SSRI farmakológiai aktivitását. A tünetek közé tartozik a szédülés, émelygés, letargia, fejfájás, szorongás és izgatottság. Általában enyheek, az SSRI-kezelés abbahagyásától számított egy héten belül kezdődnek, és 3 héten belül megszűnnek. 25 Néhány beszámolt probléma inkább fogyatékosságot okoz, például esések és munkából való távolmaradás. Az SSRI visszaállítása megszünteti a tüneteket. A abbahagyási szindrómát az SSRI-terápia lassú csökkentésével lehet elkerülni. Ahogy az várható volt, az elvonási mellékhatások gyakoribbak a legrövidebb felezési idővel rendelkező SSRI-knél (azaz paroxetin, fluvoxamin). 25

Az SSRI-k további előnye a TCA-kkal szemben a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások csökkent kockázata. Két vagy több szerotonerg gyógyszer szedése vagy 1 szer túladagolása azonban a szerotonin szindrómát okozhatja, amely potenciálisan életveszélyes rendellenességet jellemez a myoclonus, a hyperreflexia, az izzadás, a didergés, az koordináció és a mentális állapot megváltozása. A szerotonin szindróma a klinikai jellemzők, azok súlyosságának és időtartamának csoportosulása alapján különböztethető meg az SSRI által kiváltott egyéb mellékhatásoktól. 10 Kerülni kell a szerotonerg gyógyszerek (például 2 SSRI vagy egy SSRI és egy MAOI) együttes alkalmazását. Ezen túlmenően, amikor egy SSRI-t egy másikkal helyettesítenek egy adott betegben, biztosítani kell a megfelelő lemosódási időszakot, amely tükrözi a kicserélendő gyógyszer felezési idejét. 9.

KÖVETKEZTETÉS

Az SSRI-k tolerabilitási profiljuk alapján jelentős előrelépést jelentenek a TCA-kkal szemben a depresszió kezelésében. Bár az SSRI-vel összefüggő egyes mellékhatások elviselhetetlenek vagy aggasztóak lehetnek, a szerotonin-szindróma kivételével, nem jelentenek életveszélyt. Az antidepresszánsok más osztályaihoz hasonlóan az SSRI-k is olyan mellékhatásokat váltanak ki, amelyek a receptori fiziológiával megjósolhatók. Az SSRI-k széles körű tapasztalata révén megnőtt a mellékhatások, például a szexuális diszfunkció és az alvászavarok gyakorisága. Ezért a szerotonerg receptorok szelektivitása nem biztosítja a káros hatásoktól való mentességet. A depresszió kezelésének elmozdulása az alapellátást végző orvosok felé, akik az összes terápiás területen kezelik a súlyos betegtervet, szükségessé tette a depresszió sikeres kezelésének fokozását. Az SSRI-kkel kapcsolatos sok tapasztalat megalapozta az antidepresszánsok következő generációjának színterét, amelyek legalább ugyanolyan hatékonyak, de jobban tolerálhatók és biztonságosabbak, mint elődeik. A varázslövedék keresése folytatódik.

Gyógyszernevek: amitriptilin (Elavil és társai), bupropion (Wellbutrin), citalopram (Celexa), klomipramin (Anafranil és mások), dezipramin (Norpramin és mások), doxepin (Sinequan és mások), fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Luvox), mirtazapin (Remeron), nefazodon (Serzone), nortriptilin (Pamelor és mások), paroxetin (Paxil), protriptilin (Vivactil), szertralin (Zoloft), trimipramin (Surmontil), venlafaxin (Effexor).

Lábjegyzetek

Részben a Merck and Company korlátlan oktatási támogatásával finanszírozta.