Warfarin és K-vitamin bevitele a farmakogenetika korában

Yael Lurie

1 Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Intézet, Chaim Sheba Orvosi Központ, Tel Hashomer, Sackler Orvostudományi Kar, Tel-Avivi Egyetem, Tel-Aviv, Haifa, Izrael

2 klinikai farmakológiai egység, Rambam Healthcare Campus, Bruce Rappaport Orvostudományi Kar, Technion - Izraeli Műszaki Intézet, Haifa, Izrael

Ronen Loebstein

1 Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Intézet, Chaim Sheba Orvosi Központ, Tel Hashomer, Sackler Orvostudományi Kar, Tel-Avivi Egyetem, Tel-Aviv, Haifa, Izrael

Daniel Kurnik

1 Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Intézet, Chaim Sheba Orvosi Központ, Tel Hashomer, Sackler Orvostudományi Kar, Tel-Avivi Egyetem, Tel-Aviv, Haifa, Izrael

Shlomo Almog

1 Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Intézet, Chaim Sheba Orvosi Központ, Tel Hashomer, Sackler Orvostudományi Kar, Tel-Avivi Egyetem, Tel-Aviv, Haifa, Izrael

Hillel Halkin

1 Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Intézet, Chaim Sheba Orvosi Központ, Tel Hashomer, Sackler Orvostudományi Kar, Tel-Avivi Egyetem, Tel-Aviv, Haifa, Izrael

Absztrakt

Az egyének közötti warfarin-dózis-válasz viszony jelentős változékonysága elsősorban annak fő metabolikus (CYP2C9) és cél (VKORC1) enzimjeinek genetikai variációjával magyarázható. A farmakogenetika túlsúlya ellenére a környezeti tényezők is befolyásolják a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinamikáját, és ezeket gyakran figyelmen kívül hagyják. Ezen tényezők közül az étrendi és a kiegészítő K-vitamin-fogyasztás szabályozhatóan hozzájárul a warfarin-érzékenységen belüli és a betegek közötti változékonysághoz. Ebben a kommentárban áttekintjük a K-vitamin jelenlegi szerepét a warfarin antikoagulációs terápiában, a következőkre helyezve a hangsúlyt:

Az étrendi és kiegészítő K-vitamin hatása a warfarin antikoagulációra, a CYP2C9 és a VKORC1 genetikai variabilitásának hatásán túl. Külön foglalkozunk a K-vitamin hatásával a warfarin dózisigényére a terápia indukciója során, szemben a fenntartó terápia során kifejtett antikoagulációs kontroll stabilitására gyakorolt hatásával.

A K-vitamin-kiegészítés szerepe a warfarinnal kezelt, K-vitamin-hiányban szenvedő betegeknél, valamint az instabil warfarin antikoaguláns betegeknél és

A terápiás K-vitamin szerepe warfarin túlzott antikoaguláció esetén.

Bevezetés

Csökkentett K-vitamin (K1-vitamin-dihidrokinon, KH2) az alapvető kofaktor a K-vitamintól függő alvadási faktorok, a prokoagulánsok - II, VII, IX, X faktorok, valamint a C és S antikoaguláns fehérjék transzláció utáni aktiválásához. A reakció során a glutaminsav γ-glutamil-karboxilázzal γ-karboxi-glutaminsavvá alakul, a K1-vitamin pedig K-vitamin epoxiddá alakul át, amelyet a K-vitamin epoxid-reduktáz komplex 1 (VKORC1) gyorsan visszavezet K-vitamin-kinonná. majd a K-vitamin hidrokinonhoz (KH2). A VKORC1 a warfarin által gátolt molekuláris cél, amely antikoaguláns aktivitását a KH2, a K-vitamin aktív (redukált) formájának regenerációjának megszakításával fejti ki, ami a K-vitamintól függő alvadási faktorok karboxilezésének csökkenéséhez vezet, aktivitásvesztéssel [1, 2 ].

A K-vitamin állapotának értékelése egészséges embereknél és warfarinnal kezelt betegeknél.

Az étrendi és a kiegészítő K-vitamin hatása a warfarin adagolására a terápiát kezdő betegeknél, valamint azoknál, akik stabil vagy instabil terápiás egyensúlyi állapotban vannak.

A K-vitamin terápiás alkalmazásának szerepe túlzott antikoaguláció esetén.

A K-vitamin állapotának értékelése

A K-vitamin fogyasztás warfarin terápiára gyakorolt hatásának felmérése egyik fő korlátja a K-vitamin státusának vagy a testraktárak meghatározásának velejáró nehézségeiből fakad [11]. A „K-vitamin” kifejezés egy vegyületcsaládra utal. A K-vitamin elsődleges táplálékforrása a filokinon (K1-vitamin), a vitamin növényi formája, amely zöld leveles zöldségekben és bizonyos növényi olajokban található [11, 12]. A menakinonokat (K2-vitamin) a bélbaktériumok szintetizálják, de csak kis szerepet játszanak a napi emberi szükségletek kielégítésében [11]. A K-vitamin testraktárainak főleg a májban vannak, ahol a forgalom gyors, ami a máj tartalékának kimerülését eredményezi a korlátozott étrendi bevitel után néhány napon belül [11, 13]. Az újonnan leírt CYP4F2 V433M polimorfizmust hordozó betegeknél a megnövekedett máj-K1-vitamin-tartalom a csökkent máj-oxidatív metabolizmus következtében [14] a warfarin megnövekedett dózisigényének magyarázata.

Klinikailag nyilvánvaló K-vitamin-hiány állapota ritka felnőtteknél [11], és felnőtteknél nem jelentettek K-vitamin-fogyasztással járó káros hatásokat, kivéve azokat, amelyek antikoaguláns kezeléssel kapcsolatosak. Hiányoznak a K-vitamin értelmes napi szükségletének meghatározását alátámasztó adatok, ezért az ajánlott étrendi pótlék (RDA) nem határozható meg [15]. A megfelelő bevitelt az egészséges személyek reprezentatív beviteli adatai alapján állapítják meg, amelyeket az NHANES felmérés gyűjtött [16]. Különböző helyettesítő markerekkel értékelték a K-vitamin állapotát emberben. A protrombin idő az egyetlen olyan indikátor, amely káros klinikai hatásokkal jár, de általában érzéketlen a K-vitamin bevitelének kisebb mértékű változásaival szemben, a protrombin idő csak akkor hosszabbodik meg, ha a protrombin koncentrációja a normál 50% -a alá csökken [17, 18].

A filokinon és a menakinon plazmakoncentrációit egyaránt alkalmazták a K-vitamin állapotának felmérésére. A filokinon-koncentráció tükrözi a legutóbbi bevitelt, és bizonyítottan 24 órán belül reagál az étrendi bevitel változásaira [19]. A K-vitamin státusának további javasolt markerei közé tartozik az alulkarboxilezett protrombin (PIVKA II) plazmakoncentrációja, a γ-karboxilezett oszteokalcin százalékos aránya (% UCOC) és a vizelettel történő γ-karboxi-glutamil (Gla) kiválasztódás. Ezek a markerek reagálnak a K-vitamin bevitelében bekövetkező változásokra, de fiziológiai hatásuk egyelőre nem egyértelmű. Sőt, nem nyújtanak megalapozott alapot a megfelelő K-vitamin szükséglet becsléséhez [11, 20–22].

A felnőttek K-vitamin-fogyasztását a Framingham utódok tanulmányának egy alcsoportjában értékelték. Az átlagos étkezési filokinon bevitel férfiaknál 115 µg-nap volt, nőknél 151 µg-nap. Egy átfogó áttekintésben a fiatalabb felnőtteknél jelentett bevitel 60–110 µg nap −1, és 80–210 µg nap −1 volt az 55 évnél idősebbeknél [11]. Az NHANES III [16] adatain alapuló jelenlegi ajánlások a nők esetében 90 µg-nap, a férfiaknál 120 µg-−1. Kutatási célokra a K-vitamin plazmakoncentrációját, a PIVKA II-t, az UCOC% -át és a vizelettel történő Gla-kiválasztást alkalmazzák helyettesítő markerként, de egyetlen marker sem szolgálhat arany standardként [11, 15].

K-vitaminnal és warfarinnal kapcsolatos genotípusok

A K-vitamin bevitelében bekövetkezett változások hatása a warfarin antikoagulációra

Klasszikus a K-vitamin bevitelének bruttó változásainak hatása az antikoagulációra. A warfarin használatának kezdeti évei óta számtalan esetjelentés és esetsorozat írta le a hirtelen túlzott K-vitamin bevitel miatt csökkent antikoaguláns választ. Az okok általában K-vitaminban gazdag, zöldségalapú, súlycsökkentő étrendek és étrend-kiegészítők vagy multivitaminok voltak. Az elfogyasztott K-vitamin vétkes mennyisége 25 és 6000 µg között volt, -1 nap, de a terápiás kudarcok egyéb okait nem mindig zárták ki [28–31]. A túlzott véralvadásgátlást az étrend nem regisztrált módosítása vagy a multivitamin-használat leállítása után is leírták [31, 32].

A K-vitamin állapota és a warfarin-kezelés megkezdése

A K-vitamin bevitelének a warfarin antikoagulációra gyakorolt hatását több megfigyelési és intervenciós vizsgálatban célozták meg konkrétabban a kezelést kezdő betegeknél. A K-vitamin állapota és a warfarin-érzékenység közötti összefüggést a warfarin-kezelést kezdő ortopéd betegeknél vizsgálták. A K-vitamin állapotát a K1-vitamin és a K2-vitamin, a 3 epoxid plazmakoncentrációja és a kérdőíves, becsült étrendi K-vitamin bevitel alapján értékelték. Az átlagosnál magasabb bevitel szignifikánsan összefüggésbe hozta az alulkarboxilezett protrombin lassabb emelkedését, ami azonban nem tükröződött az INR változásában. A magasabb kiindulási plazma K1-vitamin-koncentráció az INR lassabb emelkedésével járt, de nem az alacsonyabb karboxilezett protrombin emelkedésével. A tanulmány nem foglalkozott a K-vitamin bevitel és a terápiás INR eléréséhez szükséges idő közötti lehetséges összefüggéssel [33]. Egy másik vizsgálatban a betegek több mint 250 µg-t fogyasztottak -1-én csökkent érzékenységet mutattak a warfarinnal szemben, ami alacsonyabb 5. napi INR-értékkel és magasabb állandósult warfarin-dózisokkal járt [34].

Ezek a megállapítások ellenére a warfarin adagolása a kezelés megkezdésekor továbbra is főleg próbán és tévedésen alapul. A jelenlegi nagyszabású prospektív vizsgálatok jobb stratégiaként értékelik a genotípus által irányított kezdeti adagolás szerepét. Figyelemre méltó azonban, hogy ezek, valamint a legátfogóbb asszociációs tanulmány [27] (két részből áll: keresztmetszeti asszociációs modell és prospektív validálás független betegcsoportban) nem foglalkoztak a K-vitamin státuszával. Ebben az összefüggésben fontos megjegyezni, hogy sok betegnek a terápia kezdetén még mindig utasítást adnak a K-vitamin fogyasztásának korlátozására, sőt elkerülésére. Ez tükröződhet az alacsony étrendi bevitel vagy a biokémiai K-vitamin-kimerülés arányában, amelyet különböző országokban warfarinnal kezelt betegeknél mutattak ki [31], amelyek hozzájárulnak az INR-válasz hosszú távú kezelésének klinikailag jelentős napi változékonyságához [35].

K-vitamin státus a warfarin fenntartó kezelés alatt

A szokásos K-vitamin bevitel relatív hatása a stabil terápiás warfarin antikoagulációra a vizsgálatok során változó. Korábbi jelentések szerint a K-vitamin fogyasztása az INR válasz független előrejelzője [36, 37]. Ezzel szemben a legutóbbi vizsgálatokban, amelyek a CYP2C9 és VKORC1 genotípusok hatását tartalmazzák a warfarin dózisára egyensúlyi állapotban, a K-vitamin relatív hatása elhanyagolhatónak bizonyult [7, 8]. A gyakorlatban azonban, miután meghatározták az empirikusan optimalizált warfarin fenntartó dózisokat, a genotípusok nem lehetnek a fluktuáló terápiás stabilitás fő tényezői. Ebben a helyzetben várhatóan a K-vitamin státusza hangsúlyosabb szerepet játszik. Ennek megfelelően egy nemrégiben végzett, hosszú távú warfarinnal kezelt betegeket célzó tanulmány kimutatta, hogy a strukturált K-vitamin-étrendi utasításokon alapuló beavatkozás javíthatja az INR-szint visszatérését a terápiás tartományba, a szubterápiás értékek kimutatását követően [35].

Multivitaminok és K-vitamin

A warfarin visszafordításában a K-vitamin túlzott antikoagulációt váltott ki

Étrendi irányelvek

A speciális antikoagulációs klinikákon dolgozó egészségügyi szakemberek általában jól ismerik a warfarin és az étrend lehetséges kölcsönhatását. Azonban nem minden beteg jár speciális klinikákra és az alapellátás területén, a warfarin-táplálkozási interakciók bonyodalmaival kapcsolatban néha hiányzik az ismeret [52]. Még az áttekintő cikkekben is az étrendre vonatkozó utasítások gyakran általánosak vagy homályosak [53].

Sok warfarint szedő beteg K-vitamin-kimerült a K-vitamin bevitelének korlátozására irányuló rutin utasítások eredményeként, az optimális terápiás válasz elérése érdekében. A fent leírtak szerint a K-vitamin-kimerült betegeknél a bevitel apró változásai meghatározó tényezők lehetnek a warfarin-dózis-válasz napi változékonyságában. A warfarinnal kezelt betegeknek megfelelő, alacsony K-vitamin-tartalmú étrendekre vonatkozó régebbi ajánlásokat [54] elavultnak kell tekinteni. A K-vitamin-fogyasztás értékelésének konkrét kérdéseket kell tartalmaznia a multivitaminok és az élelmiszer-adalékanyagok használatával kapcsolatban. Ezt különösen kiemeli az Egyesült Államok felnőtt lakosságának becsült 40% -a, amely rendszeresen használ valamilyen formában multivitamin-kiegészítőket [55]. Az Egyesült Államok lakosságának gyógyszerfogyasztását vizsgáló folyamatban lévő felmérés során a felnőttek 40% -a fogyasztott vitamintermékeket az előző héten, 26% -a multivitaminok formájában [56]. A betegek gyakran nem tekintik a vitaminokat gyógyszereknek, és a klinikai látogatások során nem említik azok használatát vagy abbahagyását.

A warfarint szedő betegek számára a legfontosabb tanács a szokásos étrendi szokások fenntartása és az étrend vagy a multivitamin-használat esetleges tervezett változásainak bejelentése kell, hogy legyen. Azok számára, akiknek változó az INR-válasza nem az instabilitás szokásos ismert okainak tulajdonítható, megfontolható a napi alacsony dózisú orális K-vitamin (100-200 µg) vizsgálata, az INR kezdeti szoros monitorozásával és a warfarin megakadályozza az INR nem kívánt csökkenését.

Összefoglalva, a K-vitamin bevitele fontos és ellenőrizhető tényező a varfarin antikoagulációt befolyásoló komplex tömbben, amely fiziológiai és genetikai tényezőket, valamint betegségállapotokat és egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket is tartalmaz. Noha a farmakogenetika az élen jár a warfarin-dózis-válasz kutatásban, miután az egyes betegeknél megtörtént az empirikus vagy genotípus-alapú dózistitrálás, a K-vitamin bevitelének változásai továbbra is fontos szerepet játszanak a terápiás stabilitás fenntartásában. Ez diktálja a folyamatos betegképzést, kiemelve az állandó bevitel fenntartásának fontosságát. Ezenkívül a warfarin adagolásának jövőbeli tanulmányait továbbra is úgy kell megtervezni, hogy az antikoaguláció megindításakor beépítsék a CYP2C9 és a VKORC1 genotípust a dózisoptimalizáló algoritmusokba. Az antikoaguláció instabilitásának vizsgálata azonban a fenntartó adagolás során (akár a kutatási környezetben, akár a veszélyeztetett beteg esetében) megfelelő hangsúlyt kell fektetnie a K-vitamin státusának változásainak értékelésére, mivel a genotípus nem erősíti meg a ingadozások a terápia ezen „optimalizált” egyensúlyi fázisában.