Zsírsav-oxidáció és inzulinhatás

Amikor a kevesebb több

  1. Deborah M. Muoio és
  2. Christopher B. Newgard
  1. Sarah W. Stedman Táplálkozási és Metabolizmus Központból, Farmakológiai és Rákbiológiai és Orvostudományi Tanszék, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina
  1. Levelező szerző: Christopher B. Newgard, Sarah W. Stedman Táplálkozási és Metabolizmus Központ, Duke University Medical Center, Duke Independence Park Facility, 4321 Medical Park Dr., Suite 200, Durham, NC 27704. E-mail: newga002mcduke.edu

Amikor a kevesebb több

A malonil-CoA-t az acetil-CoA karboxilezésével szintetizálják az acetil-CoA-karboxiláz (ACC), az ACC-1 vagy az ACC-2 izoformái egyikében. Úgy gondolják, hogy az ACC-1 a citoszolban található és elsősorban a lipogenezisben részt vevő malonil CoA-medence szintéziséért felelős, míg az ACC-2 a külső mitokondriális membránon lokalizálódik, ahol a malonil CoA hatékonyan alkalmazható a CPT-1 (4). A malonil CoA-t dekarboxilezzük acetil CoA-vá a malonil CoA dekarboxiláz (MCD) enzimmel, amely különféle módon lokalizálható a mitokondriális mátrixban, a peroxiszómákban vagy a citoszolban (5). Mind az ACC, mind az MCD aktivitását az 5'AMP-aktivált protein-kináz szabályozza, amely energiahiányos körülmények között aktiválódva (például éhgyomorra) foszforilálja az ACC-t, hogy csökkentse aktivitását, miközben egyidejűleg foszforilálja az MCD-t, hogy növelje aktivitását. A nettó hatás a malonil CoA szint gyors csökkenése, a CPT-1 gátlásának enyhítése, a zsírsav oxidáció aktiválása és a lipogenezis leállítása.

oxidáció

Más friss tanulmányok közvetlen betekintést nyújtanak a cukorbetegség kezelésére szolgáló MCD-inhibitorok kifejlesztésének lehetőségeibe és jelentős komplexitásaiba. Így egy nemrégiben végzett tanulmányban az MCD teljes állati kiiktatása rezisztenciát okozott az étrend által kiváltott inzulinhatás károsodásának, amint azt a glükóz tolerancia tesztje is mutatja (6). Másrészt egy korábbi jelentés megállapította, hogy a magas zsírtartalmú étrenddel táplált patkányok májában az MCD túlzott expressziója, nem pedig elnyomása enyhíti az egészállat-, máj- és izom-inzulinrezisztenciát (7). Ezeknek a látszólag ellentmondásos megállapításoknak az utóbbi időben egységes magyarázatot adtak elő (8). Ebben a modellben a magas zsír- és szénhidráttartalmú étrendek elfogyasztása a malonil CoA felhalmozódásához vezet a májban, ami máj steatosist és a felesleges zsírok átalakulását eredményezi a máj inzulinrezisztenciájával összefüggő fajokká, például diacilglicerin és keramidok. Ennek a modellnek megfelelően az MCD túlzott expressziója a magas zsírtartalmú táplálékkal ellátott patkányok májában megoldja a máj steatosisát és csökkenti a keringő zsírsavszintet, miközben megfordítja az inzulinrezisztenciát (7).

Még mindig megválaszolatlan az a kérdés, hogy az izomsejt hogyan érzékeli a zsír és/vagy más üzemanyagok oxidációjának csökkenését a glükózfelvétel és a katabolizmus fokozódása érdekében, különösen akkor, ha az inzulinjelátviteli utak nem javulnak. A metabolikus és molekuláris jelek tisztább megértése, amelyek lehetővé teszik az áthallást az izom mitokondrium és a GLUT4 kereskedelem között, most várakozással tekintenek a jövőbeni vizsgálatra. További vizsgálatot igényel az egész testre kiterjedő knockout vagy az MCD farmakológiai szuppressziójának hatása, mivel ez a manőver súlyosbíthatja a máj steatosisát és veszélyeztetheti a testtűrést, és befolyásolhatja a glükóz-oxidációt és a hasnyálmirigy-szigetek inzulinszekréciójának szabályozását. Mindazonáltal a zsír oxidációjáról és az izom inzulinhatásáról szóló új történet azt sugallja, hogy talán a kevesebb jobb, legalábbis az inaktivitás és a túlzott táplálkozás összefüggésében.

Lábjegyzetek

Lásd a kísérő eredeti cikket. 1508.