A 16p11.2 kromoszóma deléciói: egy újabb darab a gyermekkori elhízás genetikai rejtvényében

Absztrakt

Az iperkalórikus étrend és a csökkent fizikai aktivitás viszonylag rövid időintervallumon belül a gyermekkori elhízás prevalenciájának növekedését eredményezte. A családi és ikertanulmányok arra a következtetésre vezettek, hogy a szülői testtömeg-index (BMI) erős predicitve értéke főleg genetikai, nem pedig környezeti tényezőkből fakad. Míg a gyakori poligénes elhízás akkor jelentkezik, amikor az egyéni genetikai smink hajlamos egy olyan környezetre, amely az energiafogyasztást meghaladóan elősegíti az energiafogyasztást, a monogén elhízás éppen ellenkezőleg, egyetlen génmutációval járó elhízás, amely önmagában elegendő ahhoz, hogy súlygyarapodás bőséges ételekkel összefüggésben. A leptin-melanokortin útvonalban részt vevő gének gyakran mutálódnak ezekben az esetekben. A monogén elhízás kumulatív prevalenciája a súlyos elhízásban szenvedő gyermekek körében körülbelül 5%.

A közelmúltban a 16-os kromoszóma p11.2 régiójában lévő deléciókról, amelyek magukban foglalják az SH2B1 gént, amely részt vesz a leptin és az inzulin szignálozásában, beszámoltak a korán kialakuló súlyos elhízásban szenvedő gyermekek körülbelül 0,5% -ánál. Ezeknél a betegeknél extrém hyperphagia, súlyos inzulinrezisztencia és bizonyos esetekben enyhe fejlődési késés mutatkozik.

Bevezetés

A gyermekkori elhízás különösen riasztónak tűnik, ha figyelembe vesszük az endogén okokból történő korai halálozás megnövekedett arányával való szoros összefüggést, amelyet egy több mint 20 éven át követett amerikai gyermekek kohorszában figyeltek meg.

Az iperkalórikus étrend és a csökkent fizikai aktivitás viszonylag rövid időintervallumon belül a felnőtt és gyermekkori elhízás prevalenciájának növekedését eredményezte [2, 3]. A testtömeg genetikai hozzájárulását a szülő-utód kapcsolatokat vizsgáló családi tanulmányok, valamint az ikrek és az örökbefogadott gyermekek tanulmányozása révén állapították meg. Ezek a tanulmányok arra a következtetésre vezettek, hogy a szülői testtömeg-index (BMI) erős prediktív értéke elsősorban genetikai és nem környezeti tényezőkből fakad. Az ikertanulmányok a családi és az örökbefogadásos vizsgálatokkal összehasonlítva azt mutatták, hogy a populáció BMI-varianciájának 40–70% -a genetikai hatásokkal bővíthető [4–6].

A molekuláris megközelítés számos jelölt gént tárt fel az emberi elhízás szempontjából, és egyértelműen meghatározza a kölcsönhatásokat a genetikai felépítés és a környezet között, hogy megértsék a zsír-tömeg tágulásának mechanizmusait [7–9].

A genetikai szempontokat figyelembe véve az elhízást i) monogén elhízásba sorolják, vagyis egyetlen génmutációhoz kapcsolódó elhízás; ezekben az esetekben egyetlen génváltozat önmagában elegendő ahhoz, hogy elhízást okozzon a táplálékban gazdag társadalmakban; a monogén elhízásban szenvedő betegek általában rendkívül súlyos fenotípusokat mutatnak, amelyeket a gyermekkori elhízás kezdete jellemez, gyakran további viselkedési, fejlődési vagy endokrin rendellenességekkel társulva [10, 11]; ii) szindrómás elhízás (ide tartozik néhány olyan Mendeli-rendellenesség, amelyeknél a betegek klinikailag elhízottak, és emellett megkülönböztetik őket mentális retardációval, diszmorfiás jellemzőkkel és szervspecifikus fejlődési rendellenességekkel) [12] és iii) poligénes elhízás; az elhízásnak ez a nagyon gyakori fajtája, amely az elhízott gyermekek nagy többségét érinti, akkor jelentkezik, amikor az egyéni genetikai smink hajlamos egy olyan környezetre, amely az energiafogyasztás helyett az energiafogyasztást segíti elő [13].

Az egyetlen génhiba által okozott extrém emberi elhízás vizsgálata bepillantást engedett a testtömeg hosszú távú szabályozásába, és kimutatta, hogy a hipotalamusz leptin-melanokortin rendszere kritikus fontosságú az emberi energiamérleg szempontjából, mert ennek az útnak a megzavarása okozza a legtöbbet súlyos elhízási fenotípusok. Röviden: a leptin egy adipocita eredetű jóllakottsági hormon, amely jelzi a zsírraktár nagyságát, amely kölcsönhatásba lép a leptin receptorral a hipotalamusz sejtmagjában. Ezután az alfa-melanocita stimuláló hormonon keresztül továbbítja a jelet a melanocortin-4 receptorhoz, lehetővé téve az étvágycsökkentést és növelve az energiafelhasználást. Az ebben az útban részt vevő gének mutációi az összes gyermekkori súlyos elhízás eseteinek legfeljebb 5% -át teszik ki (1. táblázat). Valójában, míg a leptin (LEP) és a proopiomelanocortin (POMC) gének mutációi ritkák [14, 15], a melanocortin-4 receptor (MC4R) és a leptin receptor (LEPR) gének mindkét mutációjáról kb. A súlyos elhízásban szenvedő gyermekek 2-3% -a [16, 17].

Vita

Az elmúlt években kiderült, hogy az emberek között genetikai különbségek származhatnak a kromoszómák elveszett vagy megkettőzött szegmenseiből, az úgynevezett másolatszám-variánsokból (CNV) [18].

Következtetések

Az emberi genom megismerésében elért haladás és az új genetikai rendellenességek felfedezése lehetővé tette az emberi elhízás orvosi kategóriába sorolását, nem csupán morális kudarcot.

A súlyosan elhízott gyermekek klinikai értékelése egyre kifinomultabbá válik. Nagyon sok gén vonható be az elhízásba, és az elhízott betegek a világon túl sok ahhoz, hogy mindenki számára molekuláris vizsgálatot végezzenek. Hasznos lenne meghatározni azokat a bizonyos fenotípusokat és klinikai jellemzőket, amelyek segíthetnek a vizsgálandó alanyok felismerésében genetikai szűréssel. A súlyos elhízás jelenléte egy kisgyermeknél (

Hivatkozások

Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC: Gyermekkori elhízás, egyéb kardiovaszkuláris kockázati tényezők és korai halál. N Engl J Med. 2010, 362: 485-493. 10.1056/NEJMoa0904130.

Kopelman PG: Az elhízás mint orvosi probléma. Természet. 2000, 404: 635-643.

Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL: A túlsúly elterjedtsége és tendenciái az amerikai gyermekek és serdülők körében, 1999-2000. JAMA. 2002, 288: 1728-1732. 10.1001/jama.288.14.1728.

Maes HH, Neale MC, Eaves LJ: Genetikai és környezeti tényezők a relatív testtömegben és az emberi zsírtartalomban. Behav Genet. 1997, 27: 325-351. 10.1023/A: 1025635913927.

Stunkard AJ, Sørensen TI: Elhízás és társadalmi-gazdasági helyzet, összetett összefüggés. N Engl J Med. 1993, 329: 1036-1037. 10.1056/NEJM199309303291411.

Hebebrand J, Wulftange H, Goerg T, Ziegler A, Hinney A, Barth N, Mayer H, Remschmidt H: Járványos elhízás: genetikai tényezők vesznek részt a megnövekedett szortimentális párzás arányában? Int J Obes Relat Metab Disord. 2000, 24: 345-253. 10.1038/sj.ijo.0801135.

Barsh GS, Farooqi IS, O'Rahilly S: A testtömeg-szabályozás genetikája. Természet. 2000, 404: 644-651.

Comuzzie AG: Az emberi elhízás genetikai hozzájárulásának kialakulóban lévő mintája. Legjobb gyakorlat Res Clin Endocrinol Metab. 2002, 16: 611-621. 10.1053/beem.2002.0224.

Hunter DJ: Gén-környezet kölcsönhatások emberi betegségeknél. Nat Rev Genet. 2005, 6: 287-298. 10.1038/nrg1578.

Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Argyropoulos G, Walts B, Pérusse L, Bouchard C: Az emberi elhízás géntérképe: a 2005. évi frissítés. Elhízottság. 2006, 14: 529-644. 10.1038/oby.2006.71.

Bell CG, Walley AJ, Froguel P: Az emberi elhízás genetikája. Nat Rev Genet. 2005, 6: 221-234. 10.1038/nrg1556.

Farooqi IS: Monogén emberi elhízás. Front Horm Res. 2008, 36: 1–11. teljes szöveg.

Hetherington MM, Cecil JE: A gén-környezet kölcsönhatások az elhízásban. Fórum Nutr. 2010, 63: 195-203. teljes szöveg.

Mutch DM, Clément K: Az emberi elhízás genetikájának feltárása. PLoS Genet. 2006, 2: e188-10.1371/journal.pgen.0020188.

O'Rahilly S, Farooqi IS: Az elhízás genetikája. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006, 361: 1095-1105. 10.1098/2006.1850.

Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, Kimber W, Matarese G, Keogh JM, Lank E, Bottomley B, Lopez-Fernandez J, Ferraz-Amaro I, Dattani MT, Ercan O, Myhre AG, Retterstol L, Stanhope R, Edge JA, McKenzie S, Lessan N, Ghodsi M, De Rosa V, Perna F, Fontana S, Barroso I, Undlien DE, O'Rahilly S: A leptin receptor veleszületett hiányának klinikai és molekuláris genetikai spektruma. N Engl J Med. 2007, 356: 237-247. 10.1056/NEJMoa063988.

Santoro N, Cirillo G, Xiang Z, Tanas R, Greggio N, Morino G, Iughetti L, Vottero A, Salvatoni A, Di Pietro M, Balsamo A, Crinò A, Grandone A, Haskell-Luevano C, Perrone L, Miraglia del Giudice E: A patogenetikus MC4R mutációk előfordulása korán megjelenő elhízással, magas testalkattal és elhízás családi kórtörténetében szenvedő olasz gyermekeknél. BMC Med Genet. 2009, 12: 10-25.

Sha BY, Yang TL, Zhao LJ, Chen XD, Guo Y, Chen Y, Pan F, Zhang ZX, Dong SS, Xu XH, Deng HW: A genom egészére kiterjedő asszociációs tanulmány szerint a másolatszám-variáció társulhat a testtömeg-indexhez a kínai lakosság. J Hum Genet. 2009, 54: 199-202. 10.1038/jhg.2009.10.

Bochukova EG, Huang N, Keogh J, Henning E, Purmann C, Blaszczyk K, Saeed S, Hamilton-Shield J, Clayton-Smith J, O'Rahilly S, Hurles ME, Farooqi IS: súlyos ritka kromoszóma deléciók korán megjelenő elhízás. Természet. 2010, 463: 666-670. 10.1038/nature08689.

Ren D, Zhou Y, Morris D, Li M, Li Z, Rui L: A neuronális SH2B1 elengedhetetlen az energia és a glükóz homeosztázis szabályozásához. J Clin Invest. 2007, 117: 397-406. 10.1172/JCI29417.

Li M, Ren D, Iseki M, Takaki S, Rui L: Az SH2-B és APS differenciális szerepe az energia és a glükóz homeosztázis szabályozásában. Endokrinológia. 2006, 147: 2163-2170. 10.1210/en.2005-1313.

Ren D, Li M, Duan C, Rui L: Az SH2-B azonosítása a leptinérzékenység, az energiaegyensúly és a testsúly kulcsszabályozójaként egerekben. Cell Metab. 2005, 2: 95-104. 10.1016/j.cmet.2005.07.004.

Li Z, Zhou Y, Carter-Su C, Myers MG, Rui L: Az SH2B1 fokozza a leptin jelátvitelt mind a Janus kináz 2 Tyr813 foszforiláció-függő, mind pedig a független mechanizmusok révén. Mol Endocrinol. 2007, 21: 2270-2281. 10.1210/me.2007-0111.

Nishi M, Werner ED, Oh BC, Frantz JD, Dhe-Paganon S, Hansen L, Lee J, Shoelson SE: Kináz aktiváció humán SH2-B dimerizálásával. Mol Cell Biol. 2005, 25: 2607-2621. 10.1128/MCB.25.7.2607-2621.2005.

Rui L, Carter-Su C: Az SH2-béta azonosítása a tirozin-kináz hatásos citoplazmatikus aktivátoraként Janus kináz 2. Proc Natl Acad Sci USA. 1999, 96: 7172-7177. 10.1073/pnas.96.13.7172.

Ren D, Zhou Y, Morris D, Li M, Li Z, Rui L: A neuronális SH2B1 elengedhetetlen az energia és a glükóz homeosztázis szabályozásához. J Clin Invest. 2007, 117: 397-406. 10.1172/JCI29417.

Walters RG, Jacquemont S, Valsesia A, de Smith AJ, Martinet D, Andersson J: Az elhízás új, nagyon behatoló formája a 16p11.2 kromoszómán lévő deléciók miatt. Természet. 2010, 463: 671-675. 10.1038/nature08727.

Wojcicki JM, Heyman MB: Haladjunk: a gyermekkori elhízás megelőzése terhességtől és csecsemőkortól kezdve. N Engl J Med. 2010, 362: 1457-1459. 10.1056/NEJMp1001857.

Szerzői információk

Hovatartozások

"F. Fede" Gyermekgyógyászati Osztály Seconda Università degli Studi di Napoli, Via Luigi De Crecchio 2, 80138, Napoli, Olaszország

Laura Perrone, Pierluigi Marzuillo, Anna Grandone és Emanuele Miraglia del Giudice

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre

Levelezési cím

További információ

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők hozzájárulása

Az LP, a PM és az AG részt vett a kézirat elkészítésében, az EMdG kritikusan átdolgozta. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

A szerzők eredeti fájljai fájlokhoz

Az alábbiakban mutatjuk be a linkeket a szerzők eredeti képfájljaihoz.