2-es típusú cukorbetegség és a hepatocelluláris karcinóma kockázata: az alkoholmentes zsírmáj betegség reflektorfényében

Alessandro Mantovani, Giovanni Targher

Hozzászólások: (I) Koncepció és tervezés: Minden szerző; (II) Adminisztratív támogatás: Minden szerző; (III) Tanulmányi anyagok vagy betegek biztosítása: Minden szerző; (IV) Adatok gyűjtése és összegyűjtése: Minden szerző; (V) Adatok elemzése és értelmezése: Minden szerző; (VI) Kéziratírás: Minden szerző; (VII) A kézirat végleges jóváhagyása: Minden szerző.

Kulcsszavak: Cukorbetegség; rák; hepatocelluláris carcinoma (HCC); alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD)

Beküldve 2017. március 27-én. Elfogadva közzétételre 2017. április 10-én.

Bevezetés

Theodore Tuffier, a francia sebész valószínűleg elsőként feltételezte, hogy fennáll a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) és a rák kockázata közötti kapcsolat a XIX. Század második felében (1,2). Megfigyelte, hogy a megállapított T2DM-ben szenvedő betegek nagyobb kockázatot mutatnak bizonyos rákos megbetegedésekben, mint a cukorbetegek (1,2). Következésképpen a következő kulcsfontosságú kérdéseket fogalmazta meg: (I) befolyásolhatja-e a cukorbetegség a rák előfordulását? (II) befolyásolhatja-e a cukorbetegség a rák természetes kórtörténetét? és (III) befolyásolhatja-e a rák a cukorbetegség természetes történetét? (1,2).

Tekintettel a T2DM, a NAFLD és a HCC globális előfordulásának meredek emelkedésére, nem meglepő, hogy a klinikai gyakorlatban a diabetológusoknak gyakran kezelniük kell a cukorbetegséget a HCC-vel kezelt betegeknél, és az onkológusoknak/gasztroenterológusoknak egyre inkább meg kell tervezniük a rák kezelését. korábban cukorbetegségben szenvedő betegek. Ezért nagyon fontos, hogy a diabetológusok, onkológusok, gasztroenterológusok, valamint a háziorvosok is tisztában legyenek a T2DM és az incidensek HCC közötti szoros kapcsolatával.

Ebben a klinikai áttekintésben megvizsgáljuk a T2DM, a NAFLD és a HCC közötti kapcsolat bizonyítékait epidemiológiai és patofiziológiai szempontból. Ezenkívül röviden megvitatjuk egyes hipoglikémiás szerek lehetséges hatását a HCC kockázatára.

Epidemiológiai vizsgálatok, amelyek összekapcsolják a T2DM-et a rák kockázatával

Epidemiológiai vizsgálatok, amelyek összekapcsolják a T2DM-et a HCC kockázatával

Epidemiológiai vizsgálatok, amelyek összekapcsolják a NAFLD-t a HCC kockázatával

Az elmúlt években egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a NAFLD szorosan kapcsolódik a HCC előfordulásának fokozott kockázatához. Például egy amerikai populáció-alapú kohorsz vizsgálatban 4406 HCC-esetet követtek körülbelül 6 éven keresztül, Sanyal és mtsai. számolt be arról, hogy a HCC leggyakoribb kockázati tényezője a NAFLD volt, amelyet a T2DM és a HCV krónikus fertőzés követett (46). Szinte azonos eredményeket találtak egy kisebb tanulmányban, amely azt mutatta, hogy a NAFLD volt a HCC leggyakoribb etiológiája, megelőzve ezzel a krónikus vírusos hepatitist és az alkoholos májbetegséget (47).

Tekintettel arra, hogy a NAFLD-t a metabolikus szindróma „máj megnyilvánulásának” tekintik, nem meglepő, hogy számos epidemiológiai tanulmány szoros összefüggést jelentett más metabolikus szindróma jellemzői, például a túlsúly vagy az elhízás, valamint a HCC kialakulásának kockázata között. Az elmúlt évtizedben néhány nagy metaanalízis dokumentálta, hogy a túlsúlyos vagy elhízott egyének 50-85% -kal növelték a HCC előfordulásának kockázatát a nem elhízott egyénekhez képest (61-63). Hasonlóképpen, egy nagy nyomonkövetési tanulmányban, amelyen közel 360 000 személy vett részt a rák és táplálkozás vizsgálatának perspektívájában, Schlesinger és mtsai. erős és pozitív összefüggésről számoltak be a hasi elhízás és a HCC előfordulása között egy átlagos 8,6 éves követési időszak alatt (64).

Feltételezett biológiai mechanizmusok, amelyek összekapcsolják a T2DM-et és a NAFLD-t a HCC kockázatával

A T2DM-et, a NAFLD-t és a HCC-t összekötő pontos patofiziológiai mechanizmusok nem teljesen ismertek. Bár ezek az asszociációk alapjául szolgáló patofiziológia nem teljesen világos, a HCC patofiziológiájának megértése ebben az összefüggésben javult az elmúlt években.

Az 1. ábra vázlatosan összefoglalja azokat a feltételezett patofiziológiai mechanizmusokat, amelyek összekapcsolhatják a T2DM-et, a NAFLD-t és a HCC-t.

Köztudott, hogy a T2DM és a NAFLD szorosan összefügg a megnövekedett máj/perifériás inzulinrezisztenciával, lipotoxicitással, fokozott oxidatív stresszel és krónikus alacsony fokú gyulladásos állapottal. Például, amikor az inzulinrezisztencia és a lipotoxicitás kialakul, több gyulladásgátló citokin (pl. C-reaktív fehérje, interleukin-1, interleukin-6, alfa tumor nekrózis faktor, béta tumor növekedési faktor) fokozott felszabadulású, vazoaktív faktorok és prooxidáns molekulák a véráramba (13,14,19,65). Számos tanulmány azt sugallja, hogy ezek a tényezők hozzájárulhatnak a HCC kialakulásához azáltal, hogy elősegítik a máj sejtnövekedését/proliferációját és gátolják a sejtek apoptózisát (65-71). Ezen túlmenően, inzulinrezisztencia jelenlétében az inzulin koncentrációja emelkedik a vérben, ami megnövekedett inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) termelést eredményez, azaz egy jól ismert hormon, amely képes stimulálni a máj sejtjeinek növekedését/proliferációját és gátolják a máj apoptózisát. A hiperinsulinémia stimulálja az inzulinreceptor-1 szubsztrátot (IRS-1) is, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a máj karcinogenezisében szerepet játszó egyes intracelluláris citokin jelátviteli utak aktiválásában (65,72).

A T2DM és a NAFLD egyaránt fokozott oxidatív stresszel és a reaktív oxigénfajok (ROS) felszabadulásával jár (64,70,72). Kísérleti tanulmányok arról számoltak be, hogy amikor a hepatociták szteatotikusak, képesek ROS-t termelni (65,73-76). Ismeretes, hogy a megnövekedett ROS és az oxidatív stressz számos ráktípus, így a HCC (65,71,73-76) kialakulását is elősegítheti. Valójában a ROS citotoxicitáshoz, DNS károsodáshoz, valamint több olyan gén aktivációjához és szuppressziójához vezethet, amelyek potenciálisan szerepet játszhatnak a sejtek proliferációjában és növekedésében (pl. C-Jun amino-terminális kináz 1 [c-JNK], p53, D-ciklin, c-Fos, c-RAS és c-Myc), ezáltal tovább elősegítve a máj karcinogenezisét (65,71,73-76). Ezenkívül a ROS termelésének megnövekedése a mitokondriális diszfunkciónak (azaz strukturális mitokondriális elváltozásoknak, a légzési lánc enzimek csökkent aktivitásának és a kóros mitokondriális béta-oxidációnak) köszönhető (65,71,73-76). Érdekes módon sok kísérleti tanulmány arról számolt be, hogy a T2DM és a NAFLD összefügg a mitokondriális diszfunkció jelenlétével, ami megnövekedett ROS-termelést eredményez (65,71,73-76). A NAFLD által kiváltott hepatocarcinogenezis molekuláris mechanizmusainak naprakész áttekintése érdekében az érdeklődő olvasókat Zoller és mtsai. (14).

A közelmúltban a felhalmozódó bizonyítékok arra is utalnak, hogy a bél mikrobiota változásai szerepet játszhatnak a T2DM, az elhízás és a NAFLD patogenezisében (77-80). Megjegyzendő, hogy most vannak olyan bizonyítékok, amelyek arra utalnak, hogy a megváltozott bél mikrobiota a máj karcinogenezisében is szerepet játszhat (77-80). A feltételezett patofiziológiai folyamatok, amelyek összekapcsolják a megváltozott bél mikrobiotát és a HCC fejlődést, összetettek, de tartalmazhatnak rendellenességeket a Toll Like Receptorokban (TLR), a bél bakteriális metabolitjainak megnövekedett szintjét, a szekunder epesavak fokozott szintjét, majd a bél dysbiosisának kialakulásával (77- 80). A bél dysbiosisát illetően például egy nemrégiben végzett esetkontroll-vizsgálatban 150 HCC-s beteget (105 korai HCC-t és 45 előrehaladott HCC-t) és 131 kontroll egyént vettek figyelembe Ren és mtsai. számolt be arról, hogy a megváltozott bél mikrobiota (amelyet a Bacteroidetes csökkenése, valamint a Proteobacteriumok és Fusobacteriumok növekedése jellemez) előrehaladottabb HCC-vel társult (81). Valószínű feltételezni, hogy a bél mikrobiotájának változásai elősegíthetik a fibrotikus, gyulladásos és rákos növekedési mediátorok fokozott termelését a májcsillagsejtek által (77-80).

Epidemiológiai vizsgálatok összekapcsolják bizonyos glükózcsökkentő gyógyszerek alkalmazását a HCC kockázatával

Ennek ellenére azt is fontos hangsúlyozni, hogy más megfigyelési tanulmányok ellentmondásos eredményeket hoztak. Egy retrospektív kohorszvizsgálat során közel 96 000 T2DM-es egyén vett részt, akik a diagnózis felállításától számított 12 hónapon belül metformint vagy más orális glükózcsökkentőt szedtek, Tsilidis és mtsai. kimutatta, hogy a szulfonilureák vagy a metformin használói hasonló gyakorisággal rendelkeztek a teljes rákos megbetegedésekről a követés 5 éve alatt (98). Hasonló eredményeket találtak akkor is, amikor az elemzés a különböző típusú rákok, például HCC, vastagbél-, prosztata-, tüdő- és emlőrák előfordulási arányára korlátozódott (98). Érdekes módon az ADOPT (A Diabetes Output Progression Trial) és a RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Glycaemia in Diabetes) vizsgálatok post-hoc elemzésében Home et al. kimutatta, hogy a rák előfordulási arányai nem támasztják alá azt a bizonyítékot, hogy a metformin alkalmazása különleges védelmet nyújtott a rák kockázatával szemben a roziglitazonnal szemben (99). Ezenkívül más vizsgálatok nem támasztották alá azt a következtetést, hogy a metformin csökkentheti a rák előfordulásának gyakoriságát a megállapított T2DM-ben szenvedő betegek körében (100–102).

Összességében továbbra is bizonytalan, hogy a cukorbetegség kezelésére alkalmazott hipoglikémiás gyógyszerek növelhetik-e vagy csökkenthetik-e a HCC előfordulásának kockázatát, vagy akár befolyásolhatják-e a rák prognózisát. A legtöbb megfigyelési tanulmány azt sugallja, hogy a metformin használatának bármilyen kemo-megelőző hatása lehet a HCC-vel szemben, és létezik biológiailag is elfogadható mechanizmus (ez a gyógyszer aktiválja az AMP-aktivált protein-kinázt (AMPK) és gátolja a PI3K/AKT/mTOR jelátviteli utat, amely fontos a sejtciklus szabályozása) (1,14,96). Ezzel szemben bizonytalan, hogy az inzulin okozta HCC-kockázat növekedése összefüggésben áll-e a gyógyszeres kezeléssel járó toxicitással, vagy egyszerűen csak a súlyosabb cukorbetegségben szenvedő betegeknél a megnövekedett HCC-kockázat tükrözi. További nagyobb randomizált klinikai vizsgálatokra van szükség a metformin HCC-kockázatra gyakorolt lehetséges kemo-protektív hatásának igazolásához, valamint a T2DM-ben szenvedő egyének új metabolikus megközelítésének megtalálásához.

Következtetések

A HCC előfordulása világszerte gyorsan növekszik, és ez valószínűleg a T2DM, a NAFLD és a metabolikus szindróma növekvő gyakoriságával függ össze. Most már szilárd bizonyíték van a T2DM és a HCC fejlesztése közötti kapcsolatra. A HCC kialakulásának patofiziológiája ebben az összefüggésben összetett, és valószínűleg magában foglalja a NAFLD-t (különösen a NASH-t változó mennyiségű májfibrózissal), megnövekedett máj/perifériás inzulinrezisztencia hiperinsulinémiát, fokozott gyulladásgátló mediátorokat, oxidatív stresszt, JNK-1 aktivációt, fokozott IGF-1 aktivitás, megváltozott bél mikrobiota és immunmoduláció. Az alapul szolgáló patofiziológia jobb megértése azonban segíthet a racionális, célzott kezelések jövőbeni fejlesztésében mind a HCC-ben, mind a T2DM-ben szenvedő betegek számára.

A klinikai gyakorlatban a klinikusoknak egyre nagyobb szükség van mind a T2DM-ben, mind a HCC-ben szenvedő betegek kezelésére és kezelésére. Bár ismereteinkben még mindig vannak fontos hiányosságok, a metformin alkalmazása a HCC alacsonyabb előfordulásával járhat. A metformintól eltérő glükózszint-csökkentő gyógyszerek HCC-prognózisra gyakorolt hatásáról szóló tanulmányok mind a mai napig szűkösek és nehezen értelmezhetők, a T2DM farmakoterápiájának bonyolultsága és sokféle elfogultsági forrás miatt, amelyet ez a komplexitás generálhat. További kutatások szükségesek azoknak a változóknak a tisztázására, amelyek hozzájárulnak a T2DM, a hiperglikémia, a cukorbetegség kezelése és a HCC kockázata közötti összefüggések összetettségéhez.

Tekintettel arra, hogy a klinikusok egyre gyakrabban találkoznak együttélő T2DM és HCC betegekkel, kívánatos, hogy az onkológia új gyógyszerjelöltjeinek következő randomizált klinikai vizsgálata ne zárja ki a T2DM-ben szenvedő embereket annak érdekében, hogy jobban megértsék a T2DM-et és a HCC-t összekötő patofiziológiai mechanizmusokat, és új a HCC megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek ezeknél a betegeknél.

Köszönetnyilvánítás

A G Targher-t részben az olaszországi Veronai Egyetem Orvostudományi Karának támogatásai támogatják.

Lábjegyzet

Érdekkonfliktusok: A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.