A barna adipocita fejlődésének és működésének öregedéssel összefüggő károsodásának mechanizmusai

Tim J. Schulz, PhD

barna

Német Emberi Táplálkozási Intézet Potsdam-Rehbrücke

DE-14558 Nuthetal (Németország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Bevezetés

A hidegnek való kitettségről ismert, hogy a szimpatikus idegrendszeren keresztüli stimuláció révén fokozza a barnulást, konkrétan a noradrenalin neurotranszmitternek a β3-adrenerg receptorhoz való kötődésén keresztül [16]. Ezenkívül számos szekretált tényezőt, amely egyedül vagy a szimpatikus stimulációval együtt elősegíti a barnulást, másutt részletesebben áttekintették [18].

A BAT metabolikus jelentőségét az emberi energiamérlegben és az elhízásban csak nemrégiben állapították meg. Egy tanulmányban a humán vizsgálat résztvevőinek enyhe hideggel történő ismételt expozíciója növelte az energiafelhasználást, és szignifikáns összefüggést figyeltek meg a BAT fokozott, hideg okozta aktivitása és a testzsírtartalom csökkenése között [19]. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a BAT aktivitása korrelál a metabolikus betegségek, például a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának genetikailag meghatározott érzékenységével is. A dél-ázsiai származású egyének, a 2-es típusú cukorbetegség magas prevalenciájú etnikai csoportja a teljes BAT-mennyiséget csökkentette a kaukázusi tanulmány résztvevőihez képest. A szerzők azt sugallták, hogy a BAT-on keresztüli nem rezgő termogenezis nagyobb képessége ellenállást kölcsönözhet a metabolikus zavaroknak a kaukázusiaknál a dél-ázsiai tanulmány résztvevőihez képest [20]. Noha ezek az eredmények nagy érdeklődésre tartanak számot, további elemzésekre lesz szükség annak megállapításához, hogy az emberi barna zsír tömegének és aktivitásának változásai okozati összefüggésben vannak-e a cukorbetegség előfordulásával különböző fiziológiai körülmények között.

A BAT életkorral kapcsolatos atrófiájának mechanizmusai: A regeneráció károsodása

Tekintettel arra, hogy az öregedés fokozott zsírbetegséggel jár, csábító feltételezni, hogy a BAT életkorral összefüggő csökkenése súlyosbíthatja ezt a hatást. Az öregedést az emberi BAT tömeg és aktivitás erős negatív meghatározójaként állapították meg [5,10,21]. Noha nincs teljesen megállapítva, hogy a BAT melyik típusa gyakoribb a felnőtt emberekben, valószínűnek tűnik, hogy az öregedés negatívan befolyásolja mindkét típusú barna zsír kialakulását, azaz a klasszikus, valamint a brit/bézs zsírsejteket, mivel lényegében az összes vizsgált anatómiai hely megmutatja a barna zsírsejtek életkorfüggő vesztesége [10]. Rágcsálóknál a megnövekedett életkor mindkét BAT-típus csökkenéséhez vezet. A klasszikus BAT funkcionális csökkenést mutat, amely az UCP1 kulcsfunkcionális marker csökkent expressziójával jár együtt [22]. Hasonlóképpen a WAT ​​barnulása az életkor előrehaladtával csökken [23]. A kalóriakorlátozás, az étrend, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a teljes várható élettartamot, enyhíti ezeket a hatásokat a klasszikus BAT-ban, bár ez legalább részben annak tudható be, hogy a teljes DNS-tartalom az életkorral összefüggő általános csökkenése miatt ezt a tanulmányt normalizálásra használták [ 24]. Hasonlóképpen, a kalóriakorlátozás részben helyreállította a brit adipocita markerek expresszióját az öregedő szubkután WAT-ban (scWAT) [23].

Az egész életen át az adipociták a mesenchymalis progenitor sejtek készletéből regenerálódnak, amelyek képesek az önmegújulásra, az expanzív proliferációra és az azt követő érett adipocitákra történő differenciálódásra. A WAT-ban ez a folyamat tompul a megnövekedett korral, és összekapcsolható a diszfunkcionális fehér adipocita ős/progenitor sejtekkel [25]. Valószínűnek tűnik, hogy hasonló folyamat fordul elő a BAT-ban: a hideg expozícióra adott válaszként a proliferáció és az UCP1 fehérje felhalmozódásának indukciója az öregedő klasszikus BAT-ban lényegében hiányzik [26]. Érdekes módon a szerzők feltételezték, hogy az extracelluláris trofikus faktorok megváltozása szerepet játszhat ebben a funkcionális csökkenésben, mivel a fiatal és az öreg BAT-ból gyűjtött sejtek in vitro tenyésztési körülmények között tenyésztve már nem mutattak proliferatív hibát [27]. Bár ez némileg ellentétes a WAT ​​által közölt megállapításokkal, ahol az öregedés a progenitor proliferáció és differenciálódás hibájával járt együtt in vivo és in vitro [25], hasonló mechanizmusok ronthatják a barna és fehér zsír életkorral kapcsolatos regenerációját.

A brite/bézs színű adipogenezis esetében a helyzet némileg összetettebb, mivel ezek az adipociták többnyire transzdifferenciálódnak a már létező érett fehér adipocitáktól [16]. Amint arról Wu et al. [17], a CD137 és TMEM26 felületi markert expresszáló WAT-rezidens progenitorok külön alcsoportja nagyobb potenciállal rendelkezik adipociták előidézésére, amelyek képesek transzdifferenciálódni brit/bézs adipocitákká. A brite/bézs színű adipociták csökkent képződése tehát ennek az őssejtpopulációnak a veszteségéből vagy a szaporodás és differenciálódás hibás képességéből adódhat. Alternatív megoldásként továbbra is meg kell határozni, hogy a barnulást elősegítő specifikus endokrin jel életkorral összefüggő csökkenése felelős-e az életkor előrehaladtával a brit zsírsejtek elvesztéséért, ami összhangban lenne azzal a megfigyeléssel, hogy a trofikus tényezők változásai szabályozzák a szaporodást az öregedő klasszikus BAT-ban [27].

Összefoglalva, az ős- és/vagy progenitorsejtek szintjének hiánya hozzájárulhat a brite/bézs és a klasszikus barna adipocyták diszfunkcionális regenerációjához idős egyéneknél. Ez összefüggésben lehet a sejtek belső különbségeivel és/vagy a különböző ős/progenitor sejtek érési szakaszainak eloszlásában jelenleg ismeretlen változásokkal a klasszikus BAT és WAT (mint a brite/bézs adipociták forrása) belül. Amint azt korábban megjegyeztük, az öregedés a BAT proliferatív hibájához is vezet, amelyet legalább részben a külső oktató jelek változásai okoznak [27]. Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az őssejt-fülkeként is ismert mikrokörnyezet kulcsfontosságú szerepet játszik az ős/progenitor sejtek fenntartásában és a barna adipociták regenerálásában (1. ábra). Itt összefoglaljuk és megvitatjuk azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyeket javasoltak a barna zsír elvesztésének az öregedési folyamat során történő magyarázatának magyarázatára, és hogy ez hogyan kapcsolódhat az ős/progenitor sejtek működéséhez. Ezek közül (1) a mitokondriális biogenezis és a bioenergetika általános defektusát, (2) a szimpatikus tónus, az adrenerg érzékelés vagy a neuropeptid szint neuronális változásait és (3) az endo-/para-/autokrin mikrokörnyezet változását javasolták ( 1. ábra).

1. ábra

A barna adipogén ős/progenitor sejtek működésének károsodása csökkenti a BAT regenerációs potenciálját. A mögöttes mechanizmusok magukban foglalják a sejt-autonóm hibákat, például csökkent mitokondriális funkciót, vagy a mikrokörnyezet endokrin egyensúlyának változásait, például hormonális és proinflammatorikus jeleket, vagy mindkettő kombinációját, mint például a szimpatikus idegrendszer megváltozott bemenete vagy lokálisan csökkent az ős/progenitor sejtek adrenerg érzékenysége.

A mitokondriális biogenezis és a bioenergetika károsodása

Összefoglalva: a mitokondriális energia-anyagcsere csökkenése és az mtDNS-mutációk felhalmozódása fontos tényezők az emberi öregedésben. A mitokondriális funkció csökkenéséről a BAT-ban is beszámoltak, és ez egybevág a többi szövet hasonló megfigyeléseivel [24]. Az oxidatív stressz szerepe ebben a folyamatban vita tárgyát képezte, és a BAT-ban uralkodó, független légzés összefüggésében nem világos, hogy a ROS kiemelkedő szerepet játszik-e a barna adipociták öregedésében.

Csökkent érzékenység a szimpatikus hangokkal szemben az életkorral csökkentheti a BAT kialakulását

A barna adipociták toborzása és a termogén aktivitás BAT révén β3-adrenerg receptor stimulálást igényel [4]. A WAT-hoz képest a BAT-ot nagyfokú szimpatikus beidegződés jellemzi. Az efferens rostok felszabadítják a noradrenalint, amely viszont a plazmamembránon kötődik az adipocita-specifikus β3-adrenerg receptorhoz, egy GTP-kötő fehérje (G fehérje) kapcsolt receptorhoz. Ez a folyamat fokozza a BAT termogén aktivitását és kapacitását a β3-adrenerg receptor stimuláló alegységének, azaz a G-fehérje GS-nek az aktiválása miatt, ami adenilát-cikláz-aktivációt eredményez. Ezt követően az adenilát-cikláz katalizálja az ATP átalakulását ciklikus AMP-vé (cAMP), ezáltal aktiválva a protein-kináz A-t (PKA). Ez a kináz több olyan fehérje szubsztrátot foszforilez, amelyek elősegítik az UCP1 gén expressziójának és aktivitásának összehangolt indukcióját, lipolízist és a termogenezishez szükséges egyéb folyamatokat.

Összefoglalva: a tudás jelenlegi állása arra utal, hogy a szimpatikus hangnem az életkor előrehaladtával változatlan, sőt megnő. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a norepinefrin érzékelésének károsodott képessége a zsírszövetraktárakban hozzájárulhat a barna adipociták elvesztéséhez. Ezenkívül a korral összefüggő neuropeptidszintek, mint például az orexin vagy az NPY, hatással lehetnek a barna zsírsejtek anyagcseréjére és az energiafelhasználásra lokálisan, vagy módosíthatják a zsírszövet szimpatikus inputjának minőségét az életkor előrehaladtával.

Az öregedéssel kapcsolatos változások a BAT-képződés endokrin kontrolljában

Nemrégiben felvetették, hogy az emberi BAT termogén aktivitásának életkorral összefüggő csökkenése a glükokortikoidok gátló hatásai és a nemi hormonok termogenezist elősegítő hatása közötti egyensúlyhiány következménye [42]. Ebben a sorban kimutatható volt, hogy a glükokortikoidok, például a dexametazon, csökkentik az UCP1 norepinefrin által kiváltott expresszióját [43]. Ezzel szemben mind az androgének, mind az ösztrogének jótékony hatással vannak a barna adipocita képződésére és működésére [44]. Ennélfogva fiatalon a glükokortikoidok BAT-ra gyakorolt ​​általában gátló hatását ellensúlyozhatja ezen nemi hormonok viszonylag magas szintje. Míg a nemi hormon szintje az életkor előrehaladtával csökken, a glükokortikoid szintje viszonylag stabil marad [42]. Ennek az endokrin váltásnak a következményeként a barna adipociták a csökkent energiafelhasználás miatt fehér-adipocita-szerű fenotípust feltételeznek, amely folyamat súlyosbíthatja az életkorral összefüggő elhízást. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy a nőstény patkányok a megnövekedett életkorban jobban képesek fenntartani termogén képességüket, mint a hím állatok. Ez a hatás korrelál a nemi hormonok és a T3 pajzsmirigyhormon szérumszintjével, amelyek legalább részben hozzájárulhatnak a BAT funkcionális hanyatlásának szexuális dimorfizmusának magyarázatához az életkorral [45].

Következtetés

Az életkor negatív hatása a barna zsírsejtekre vitathatatlan. Itt tárgyaljuk azt a hipotézist, amely szerint a károsodott regeneráció és így a barna adipogén progenitor sejtek hibája fontos paraméter a termogén kapacitás ezen nyilvánvaló elvesztésében. Az itt tárgyalt bizonyítékok arra utalnak, hogy a sejtek autonóm és külső jelek is hozzájárulnak ehhez a folyamathoz. A szenzáció csökkentheti a mitokondriális biogenezist, ami viszont rontja a termogén barna adipociták képződését. Ezenkívül, bár a perifériás szövetekben a szimpatikus tónus nem változik, sőt nem növekszik, a szimpatikus stimuláció érzékelésének és reagálásának képessége eltompulhat a BAT progenitorokban. Végül a külső tényezők, például az endokrin jelek és a mikrokörnyezet összetétele változása fontos gátló hatást fejthet ki a barna adipogenezisre, ami tovább súlyosbíthatja a barna adipogén prekurzor sejtek romlását. További vizsgálatokra van szükség a célpontok azonosításához, hogy megakadályozzák vagy akár visszafordítsák a barna zsírsejtek veszteségét, és ezáltal csökkentik az öregedéssel összefüggő túlsúly és egyéb metabolikus szövődmények kialakulását.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Német Kutatási Alapítvány (DFG; SCHU 2445/2-1 támogatásszám) és az Európai Kutatási Tanács (ERC StG ​​311082 sz.) Támogatásával támogatták. Az 1. ábra egy részét a Servier Medical Art (http://www.servier.com) segítségével állítottuk elő.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.