A cirkadián óra és a zsíranyagcsere összekapcsolódik az újonnan felfedezett mechanizmus révén

A Nocturnin enzim, amely a napi feladatokat, például a zsíranyagcserét és az energiafelhasználást irányítja, teljesen más módon működik, mint azt korábban gondolták - jelentette a Princetoni Egyetem kutatócsoportja. Az újonnan felfedezett mechanizmus feltárja az enzim napi ingadozásai és a szervezet energiaszabályozó szerepe közötti molekuláris kapcsolatot - derült ki a Nature Communications héten megjelent tanulmányából.

cirkadián

"Az a felismerés, hogy a Nocturnin ilyen módon működik, irányítja az alvásról, az oxidatív stresszről és az anyagcseréről való gondolkodásunkat, és végül lépésként szolgálhat az anyagcsere-betegségek jobb kezelésének megtalálása felé" - mondta Alekszej Korennykh, a molekuláris biológia docense a Princetonban. aki vezette a munkát.

A nokturnin a cirkadián óra része, amely megváltoztatja az élő szervezetek anyagcseréjét és viselkedését, hogy megfeleljen a test igényeinek a nap különböző szakaszaiban. Például a nokturnin szintje a nap folyamán ingadozik, és drámaian tetőzik, amikor a test először felébred. A nokturnin az anyagcsere kritikus szabályozója is; a szokásos egerekhez képest, az enzim nélküli egerek kevesebb inzulint termelnek, védettek a zsíros májbetegségektől és kevésbé érzékenyek a súlygyarapodásra.

A Nocturnin pontos funkciója a sejtekben azonban nem tisztázott. Sok éven át úgy gondolták, hogy az enzim be- és kikapcsolja a sejtek anyagcseréjét azáltal, hogy lebontja bizonyos ribonukleinsavból vagy mRNS-ekből származó sejtes üzeneteket. Tavaly azonban három kutatócsoport - egy csoport a Michigani Egyetemen, egy csoport a Minnesotai Egyetemen és Korennykh csapata - felfedezte, hogy a Nocturnin nem képes lebontani az RNS-eket.

Annak kiderítése érdekében, hogy a Nocturnin milyen nagy hatással lehet a szervezet anyagcseréjére, Korennykh összefogott Princetoni Joshua Rabinowitz-zal, a kémia professzorával és a Lewis-Sigler Integratív Genomikai Intézettel, valamint Paul Schedl-vel, a molekuláris biológia professzorával. A vizsgálatot Michael Estrella posztdoktori munkatárs és Jin Du az Alexei laboratóriumi hallgató, valamint Li Chen posztdoktori munkatárs vezette a Rabinowitz laboratóriumban.

A Rabinowitz által úttörő módszerekkel a szövetek metabolitok jelenlétének szűrésére a kutatók felfedezték, hogy a nokturnin sokkal közvetlenebb szerepet játszik az anyagcserében, mint azt korábban felismerték. Az mRNS-ek lebontása helyett az enzim olyan specifikus metabolitokat szabályoz, amelyek elősegítik az energiatermelést és megvédik a sejteket a károsodástól. A tanulmány megállapította, hogy a nokturnin a sejt energiatermelő struktúráiban, a mitokondriumokban található, ami arra utal, hogy az enzim itt látja el funkcióját.

A csoport megállapította, hogy a nokturnin eltávolítja a foszfátcsoportot az anyagcserében fontos két molekulából, az úgynevezett NADP + és NADPH. Ezek a molekulák lehetővé teszik a sejt számára, hogy modulálja a reaktív oxigénfajok szintjét, amelyek egyszerre működnek káros anyagként és káros anyagként, valamint jelző molekulaként, amelyek szabályozzák az anyagcserét és a zsírraktározást. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a nokturnin az első ismert enzim, amely ezt a reakciót a mitokondriumokban lévő NADP + és NADPH-on hajtja végre.

A foszfátcsoportok eltávolítása a NADP + és a NADPH-ból két különböző, de ugyanolyan fontos molekulát, a NAD + és a NADH-t eredményez, amelyek elengedhetetlenek a metabolikus enzimek működéséhez - a molekuláris gépek, amelyek energiában gazdag biomolekulák, például glükóz lebontásával termelnek energiát.

A nokturnin újraszabályozása, amikor egy állat először felébred, a NAD + és NADH biztosításával magas fokozatba lendítheti a test energiatermelését. "Csábító azt javasolni, hogy a Nocturnin egyik fiziológiai funkciója az lehet, hogy maximalizálja az energiatermeléshez rendelkezésre álló NAD + és NADH mennyiséget az élelmiszer-keresés során, felhasználva az állatok ébredéskor megemelkedett vércukorszintjét" - mondta Korennykh.

Korennykh és munkatársai megfejtették az emberi Nocturnin NADPH-hoz kötött kristályszerkezetét is, atomi szinten bemutatva, hogy a Nocturnin által közvetített reakció hogyan történik. A NADPH tökéletesen illeszkedik a Nocturnin aktív helyébe, így az enzim könnyen eltávolíthatja a molekula foszfátcsoportját.

Végül a kutatók megállapították, hogy a Nocturnin gyümölcslégy változata, amely Curled néven ismert, szintén nem képes hasítani az RNS-t. Ehelyett a Curled ugyanazt a mechanizmust használja, mint az emberi Nocturnin, és megcélozza a NADP + és a NADPH-t. A Curled gént több mint 100 évvel ezelőtt írta le először Thomas Hunt Morgan, az úttörő genetikus, aki Nobel-díjat nyert azért, hogy bizonyítsa, hogy a géneket kromoszómák hordozzák. Bár a Curled-t azóta a gyümölcslégy kutatói tanulmányozták, biokémiai mechanizmusa eddig rejtély volt.

"Munkánk azt mutatja, hogy a genomika és a személyre szabott orvoslás korában is meg kell érteni az alapbiológiát" - mondta Korennykh. "A Nocturnin és a Curled példáján az anyagcsere legfontosabb molekuláinak néhányat szabályozó útvonalat az elmúlt 100 év alatt jól elrejtették."