COVID-19 és elhízás: Veszélyes kapcsolattartók

Grazia Caci

1 Belgyógyászat, Luzerner Kantonsspital, LUKS, 6000 Luzern 16, Svájc; [email protected]

Adriana Albini

2 Tudományos és technológiai pólus, IRCCS MultiMedica, 20138 Milánó, Olaszország; [email protected] (A.A.); [email protected] (D.M.N.)

Mario Malerba

3 Traslational Medicine Department, Eastern Piedmont University (UPO), 13100 Novara, Olaszország; [email protected]

4 légzőegység, St. Andrea Kórház, 13100 Vercelli, Olaszország; [email protected]

5 Kiválósági Központ a HArm-redukció gyorsulásához (CoEHAR), Cataniai Egyetem, 95124 Catania, Olaszország

Douglas M. Noonan

2 Tudományos és technológiai pólus, IRCCS MultiMedica, 20138 Milánó, Olaszország; [email protected] (A.A.); [email protected] (D.M.N.)

6 Biotechnológiai és Élettudományi Tanszék, Insubria Egyetem, 21100 Varese, Olaszország

Patrizia Pochetti

4 légzőegység, St. Andrea Kórház, 13100 Vercelli, Olaszország; [email protected]

Riccardo Polosa

5 Kiválósági Központ a HArm-redukció gyorsulásához (CoEHAR), Cataniai Egyetem, 95124 Catania, Olaszország

7 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Cataniai Egyetem, 95124 Catania, Olaszország

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A 2019-es koronavírus betegség (COVID-19) kezdeti „hivatalos” eseteit 2019 decemberében a kínai Hubei tartományban, Wuhan városában jelentették be [1]. A járvány a súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS) vírussal kapcsolatos új béta koronavírushoz kapcsolódott [2]. 2020. július 31-ig globálisan több mint 17 millió SARS koronavírus-2 (SARS-CoV-2) esetet igazoltak, és 669 231 COVID-19-hez kapcsolódó haláleset történt (https: //coronavirus.jhu. edu/map.html). Az előrehaladott életkor, a férfi nem és a többszörös társbetegségek jelenléte egyértelműen a súlyos COVID-19 kialakulásának fő kockázati tényezőjeként lett meghatározva [3,4,5], míg az ellentmondó intuitív bizonyítékok azt mutatják, hogy csökkent a COVID-19 kórházi ápolásának dohányzók között [ 6,7,8].

Most újabb bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a COVID-19 és súlyossága túlsúlyhoz és elhízáshoz kapcsolódik. Ez nem váratlan. Jelentős összefüggést jelentettek az elhízás, a betegség súlyossága és a halálozás között más légzőszervi vírusjárványok, köztük a 2009-es H1N1 influenza esetében [9,10].

Kaliforniában a 2009-es influenza A (H1N1) miatt kórházba került 268 felnőtt 58% -a elhízott (testtömeg-index (BMI) ≥30), a kóros elhízás (BMI ≥ 40) leggyakrabban a betegség halálozásával jár [9]. Egy későbbi mexikói tanulmány nemcsak megerősítette ezeket a megfigyeléseket, amelyek szerint az influenza-pozitív felnőttek nagyobb valószínűséggel kerülnek kórházba, ha elhízottak (főleg ha kórosan elhízottak), de kiterjesztették ezeket az eredményeket számos más vírusos kórokozóval (beleértve a koronavírust, metapneumovírust, parainfluenzát és rhinovírust) [10]. A Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok szerint az emberek, akiknek BMI-értéke ≥ 40 kg/m 2, veszélyeztetettek az influenza szövődményei szempontjából [11]. A magasabb BMI az egészségügyi kiadások megnövekedésével jár együtt, mivel a kórházi és egészségügyi szolgáltatások az elmúlt 6 hónapban fokozottabban vesznek igénybe [12]. Az elhízott betegek gyakrabban szenvedhetnek kardiovaszkuláris diszfunkciótól és magas vérnyomástól, és sok elhízott beteg 2-es típusú cukorbetegségben szenved. Következésképpen az elhízás fontos kockázati tényező lehet a súlyos SARS-CoV-2 betegség kialakulásában.

A COVID-19 eredmények és a túlsúly/elhízás közötti kialakuló összefüggés biológiai és fiziológiai elfogadhatósággal bír. Túlsúly és elhízás esetén a zsírszövetekben lévő makrotápanyagok feleslege stimulálja az adipocitákat a tumor nekrózis faktor α (TNF-α), az interleukin 6 (IL-6) és más gyulladáscsökkentő mediátorok felszabadítására és a gyulladásgátló adiponektin termelésének csökkentésére, így hajlamos a gyulladáscsökkentő állapotra és az oxidatív stresszre [13]. Sőt, az elhízás önmagában is kimutatta, hogy károsítja az immunválaszokat, és összességében negatív hatást gyakorol a kórokozó védekezés hatékonyságára [14]. Figyelembe véve, hogy az elhízott emberek hajlamosak a gyulladáscsökkentő állapotra, az oxidatív stresszre és az immunitás romlására, a vírusos gyulladásos válaszok felgyorsulása a COVID-19-ben és a legkedvezőtlenebb COVID-19-prognózisokban valószínűleg ezeknél az egyéneknél fordul elő. Ezenkívül az elhízásnak a csökkent tüdőfunkcióval és a mechanikus lélegeztetésre adott rossz reakcióval kapcsolatos jól ismert összefüggése miatt az elhízott embereket súlyos betegség és halálozás veszélye fenyegeti a COVID-19 miatt.

Itt áttekintjük azokat a bizonyítékokat, amelyek arra utalnak, hogy a túlsúlyosak/elhízottak a leginkább ki vannak téve a COVID-19-nek, és megvitatjuk a lehetséges patofiziológiai mechanizmusokat.

2. Epidemiológiai adatok

Bár a túlsúly és az elhízás COVID-19 kimenetelére gyakorolt hatását még nem írták le jól, a korábbi H1N1 influenza tapasztalatok egyértelműen illusztrálták, hogy a súlyos elhízásban szenvedő betegeknél volt a legnagyobb a kockázat a betegség előrehaladásának és az influenza szövődményei okozta halálozásnak [9,10] . A COVID-19 sem kivétel.

Egy kis esetsorozatban Olaszországból, Németországból és Kínából: Az elhízás a betegek 31% -ánál volt jelen, további 58% -uk túlsúlyos volt Olaszországban a súlyos betegek körében [27]. Németországban az akut respirációs distressz szindrómában (ARDS) szenvedő betegek gyakrabban voltak túlsúlyosak vagy elhízottak (83%), szemben a normál BMI-vel (42%) [28]. Kínában a túlsúlyos/elhízott betegeket nagyobb valószínűséggel hosszabb kórházi kórházba szállították, mint a normál BMI-vel rendelkezőket [29]. Ezért az elhízás összefüggésbe hozható a COVID-19 morbiditásával és mortalitásával, függetlenül az idősebb kortól és a társbetegségek jelenlététől. Az elhízás a COVID-19 kimenetelének kockázati tényezőként jelenik meg kortól és komorbiditástól függetlenül [30,31,32] arra utal, hogy még a fiatalokat is súlyos betegség fenyegeti, ha a BMI megemelkedik. Egy amerikai tanulmányban, amelyben COVID-19 elhízással kórházba került gyermekeket és serdülőket vontak be, szignifikánsan összefüggésben volt a betegség súlyosságával [33]. A COVID-19-ben szenvedő fiatal kínai betegek retrospektív eset-kontroll vizsgálata azt mutatta, hogy az elhízás volt a legfontosabb kritikus tényező, amely hozzájárult halálukhoz [34].

Az elhízás potenciális szerepének a COVID-19 okozta morbiditás és mortalitás kockázati tényezőként való értelmezésekor a szív- és érrendszeri betegségek, a magas vérnyomás és a cukorbetegség szerepét nem lehet elvetni, mivel az elhízás szorosan kapcsolódik ezekhez az állapotokhoz, és mindegyikről beszámoltak hogy a COVID-19 súlyosabb esetével társuljon. Az elhízás egyik fő középtávú következményét, amelyet a felnőttkori szív- és érrendszeri megbetegedésekre hajlamosító egyik legfontosabb kockázati tényezőként tartják számon, a vérnyomásértékek emelkedése képviseli. Az elhízás előbb hyperinsulinizmust és utána inzulinrezisztenciát indukál, majd 2-es típusú diabetes mellitus következik.

3. Bevont utak

Az angiotenzin-konvertáló enzim-2 (ACE2) extracelluláris doménjét kezdetben a SARS-CoV tüske (S) fehérjéjének receptoraként [35], újabban pedig a SARS-CoV-2 receptoraként azonosították. A SARS-CoV-2 sejtbe jutás az ACE2-től és a TMPRSS2-től (egy androgén által indukált transzmembrán proteáz) függ [36,37,38,39]. Számos tanulmány az elhízás és a renin – angiotenzin rendszer (RAS) közötti összefüggésre összpontosít, amely enzimatikus reakciók sorozatából áll, amelyek különböző angiotenzin peptidek előállításához vezetnek [40,41,42]. A renin az angiotenzinogén proteolitikus hasítását indukálja angiotenzin I-vé, amelyet az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására angiotenzin II-vé alakítanak át, amely ezután két 1-es típusú angiotenzin (AT1R) és 2-es típusú (AT2R) receptorra hat. Az ACE-knek azonban két típusa, nevezetesen az ACE1 és az ACE2 ismert. 2000-ben az ACE2, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gén homológja, a kódolt fehérje arról számolt be, hogy negatívan szabályozza a RAS-t az angiotenzin (Ang) -II Ang-1-7-be történő átalakításával [40,41]. Az ACE1 hatása vazokonstrikciót, proliferációt és gyulladást, valamint fibrózist vált ki, míg az ACE2 Mas-receptorok aktiválásával kifejtett hatása tágulást, gyulladáscsökkentő és anti-fibrotikus hatást vált ki, sőt védettnek bizonyul a szepszis ellen is [43, 44,45].

Az ACE2 széles körben eloszlik szervezetünkben [42], és adipocitákban is kifejeződik; expresszióját az egerek magas zsírtartalmú étrendje által kiváltott elhízásra reagálva szabályozzák [43]. Az ACE2/Ang 1–7/MasR tengely az ACE/Ang II/AT1 receptor (AT1R) tengely negatív szabályozója. Az angiotenzinogént az érett adipociták expresszálják és konstitutív módon kiválasztják a zsírszövetekből mind emberben, mind kísérleti állatmodellekben [46]. Az 1-es típusú angiotenzin (AT1R) és a 2-es típusú (AT2R) receptorok közvetíthetik az Ang II hatását, és a zsírszöveti lipogenezis (AT2R-en keresztül közvetítve) és a lipolízis (AT1R-en keresztül közvetített) csökkentésének szabályozását okozhatják [47]. Az elhízott betegek magas vérnyomása nem szabályozta a RAS utakat [42,48].

Az elhízás mérsékelt krónikus gyulladás állapotát váltja ki (1. ábra), az IL-6 és a TNF-a következetesen megnövekszik az elhízott emberek és az egér modelljeinek keringésében [49,50]. Gyulladásos állapotot vált ki a zsírszövetbe történő makrofágok beszivárgásának növekedésével, a makrofágok polarizációs állapotával, valamint a citokinek és kemokinek fokozásával [51,52,53]. Az IL-6 és a STAT3 jelátvitel kritikus meghatározóként hat az elhízott modelleknél [49,50], és előremenő hurkot alkotnak. Az IL-6 és a TNF-α szérumszintek függetlenek maradtak, és szignifikáns előrejelzői voltak a betegség súlyosságának és a COVID-19 betegek halálának [54,55].

Az elhízott betegeknél magas az interleukin 6 (IL-6) és a tumor nekrózis faktor α (TNF-α) szintje. A természetes gyilkos (NK) sejtek elhízott betegeknél nem citotoxikusakká polarizálódnak. Az adipociták sejtfelületén angiotenzin-konvertáló enzim-2 (ACE2) és elhízott betegeknél hiperaktiválódik a rapamicin emlős célpontja (mTOR), ami megnöveli a vírus leadásának időtartamát.

Az angiotenzinogén és az ACE1 megnövekedett az elhízott egyéneknél és egereknél [50], az ACE2 azonban nem. Különböző tanulmányok rámutattak az angiotenzin (Ang) -1–7 szerepére a metabolikus szabályozásban, mivel az Ang-1–7 fontos szerepet játszik az elhízás elleni küzdelemben [43]. Az ACE2 elhízás elleni hatást fejt ki [56] az Ang- (1–7) és a Mas-receptor [57] termelésével. Az Ang- (1–7) elhízás-ellenes hatással rendelkezik: 1) a magas Ang- (1–7) szinttel rendelkező transzgén patkányok soványabbak és nem alakult ki diétával kiváltott elhízás [57], 2) egerekben, A szájon át adott Ang- (1–7) csökkenti a testtömeget és a zsírtömeget [58,59], 3) Mas-hiányos egereknél a dyslipidaemia, a hasi zsírtömeg növekedett, glükóz-intoleranciával és csökkent inzulinérzékenységgel [45]. Az ACE2-t kizáró egerek fokozzák az inzulinrezisztenciát és a gyulladást, és pro-gyulladásos fenotípust idéznek elő a makrofágokban és a tüdő patológiájában [40,41].

A természetes gyilkos (NK) sejtek a veleszületett immunrendszer effektor limfocitái, az ILC család tagjai (veleszületett limfoid sejtek), és elengedhetetlenek az alacsony vagy kimutathatatlan MHC I szintet (fő hisztokompatibilitási komplex) vagy magas a stressz-ligandumok expressziója, mindkettő vírusfertőzéssel jár [60,61]. Az elhízott betegek az NK-sejtek citotoxikus aktivitásának jelentős csökkenését mutatják [51,52,53], amely ember- és állatmodellekkel is összefüggésben van, fokozottan hajlamosak a vírusfertőzésekre [51,52,53]. A túlsúlyos és elhízott betegek in vitro csökkentették az ADCC-t (antitestfüggő sejtes citotoxicitás) az NK-sejtekben [62]. A COVID-19 betegek, különösen azok, akik intenzív terápiát igényeltek (ICU), csökkent keringő T CD4 +, T CD8 + számot mutattak, ugyanakkor csökkent antivirális citokin termelési képességet mutattak [63]. Ezeknek az ICU-betegeknek megemelkedett a szérum IL-6 szintje, amely korrelált a granzimet expresszáló NK sejtek csökkent gyakoriságával és a csökkent citotoxikus potenciállal. A tocilizumabbal, egy anti-IL-6 monoklonális antitesttel nem kezelt kezelés helyreállította az NK-sejtek citotoxikus potenciálját [63].

Az elhízás a T-sejt receptorok sokféleségének csökkenéséhez kapcsolódik, és kimutatták, hogy a nyirokcsomó méretének csökkenését, a T-sejtek számának gátlását a nyirokcsomókban és az immunrendszer csökkent képességét a felismerésre és hatékonyan foglalkozik a külföldi antigénekkel [64]. Az elhízás okozta adipociták expanziója elnyomja a gyulladáscsökkentő utakat, és az antigének DC-k általi állandó bemutatása végül T-sejtek kimerüléséhez és krónikus gyulladáshoz vezethet [64].

Az elhízott embereknél magasabb a leptin szintje, amely gyulladásgátló adipokin, és alacsonyabb az adiponektin koncentrációja, amely gyulladáscsökkentő adipokin. Ez a diszreguláció szerepet játszhat az immunmodulációban is, és megmagyarázhatja a SARS-CoV-2 betegek komplikációihoz való hozzájárulását [23].

4. Hogyan lehet az elhízás összefüggésben a SARS-CoV-2 betegség patofiziológiájával és súlyosságával

Az elhízás olyan állapot, amely túlzott táplálékfelvétel vagy megváltozott energiafelhasználás következménye lehet; ez egy olyan állapot, amely számos más betegségben is érintett, mint például az érelmeszesedés, a máj steatosis (alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), a NASH prekurzora, alkoholmentes steatohepatitis) és metabolikus szindróma, fokozott inzulinrezisztenciával, amely kialakulhat 2-es típusú diabetes mellitusba. Az elhízást nemcsak rizikófaktornak, hanem betegségnek kell tekinteni, a COVID-19-et pedig ennek okaként kell meghatározni [67].

Az elhízásról ismert, hogy krónikus gyulladást és a keringésben lévő, gyulladáscsökkentő citokinek növekedését okozza, amelyek szerepet játszhatnak a COVID-19 kimenetelének romlásában. Az IL-6 például mind az elhízási betegeknél [49,50], mind a SARS-CoV-2-ben szenvedő intenzív osztályon emelkedett [63]. Úgy tűnik, hogy mind a SARS-CoV-2 fertőzés, mind az elhízás közös metabolikus és gyulladásos reakcióutakat mutat [68]. A magasabb BMI nem csak növeli a fertőzés és a szövődmények kockázatát egyetlen elhízott ember esetében, de a legfrissebb bizonyítékok azt mutatják, hogy a nagy elhízott populáció növeli a virulensebb vírustörzs megjelenésének esélyét, meghosszabbítja a vírusok elterjedését az egész populációban, és végül növelheti az influenzajárvány általános halálozási arányát [76]. Ebben az összefüggésben a „MicroCLOTS” (mikrovaszkuláris COVID-19 tüdőerek obstruktív tromboinflammatorikus szindróma) rövidítés szintén alkalmazható egy progresszív pulmonalis endotheliális szindróma és mikrovaszkuláris trombózis leírására, amely szintén magyarázza az alvadásban szerepet játszó tényezők aktiválódását (növekedés D-Dimer) [33,55,77].

5. Milyen következményei vannak a megállapításoknak?

Figyelembe véve a hatás nagyságát, fontolóra kellene venniük az embereknek a diétát, amíg a pandémia alábbhagy? Természetesen egy ilyen erősen provokatív javaslat nem praktikus. Mindazonáltal a koronavírus-járvány terjedésének gátlására, valamint a COVID-19 morbiditásának és mortalitásának korlátozására irányuló új terápiák keresése során ezek a megállapítások eltérő következtetésekhez vezethetnek. Közismert bizonyítékok vannak a krónikus testmozgás jótékony szerepére a betegségek megelőzésében, krónikus betegségek adjuváns kezelésében és a pszichológiai jólétben [78]. Ezenkívül a rendszeres mérsékelt testmozgás a fertőzés gyakoriságának csökkenésével jár együtt a teljesen mozgásszegény állapothoz képest [79]. Ezzel szemben a hosszan tartó, megerőltető testmozgás egyetlen, akut ütemezése átmenetileg depressziós hatást gyakorol az immunfunkcióra [79], ezért akut körülmények között az elhízott betegek testmozgását csak akkor szabad megtervezni, ha a COVID-kezelés után tüdő-rehabilitációs programba integrálják, és kisülés.

Az elhízás szintén a szegénység és ezért a magas színvonalú egészségügyi ellátáshoz való hozzáférés képtelensége [80]. Az elhízás fiziológiai következményei, például a gyulladás, hozzájárulnak a COVID-19 súlyosságához magas BMI-vel rendelkező embereknél. Az elhízás jelzi az egészséget meghatározó társadalmi tényezőket, és ezt figyelembe kell venni az egészség-egyenlőtlenségi helyzetek és a betegség önmagában, elemezve a fajra, az anyagi helyzetre, az oktatásra, valamint az egészségügyi ellátáshoz való hozzáférésre és a megelőzésre vonatkozó adatokat is [80].

6. Következtetések

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az intenzív osztályon felvett COVID-betegek körében magas az elhízás gyakorisága, a SARS-CoV-2 betegség súlyossága a BMI-vel együtt növekszik, a súlyos elhízás pedig egyéb szövődményekhez, például szívelégtelenséghez és veseelégtelenséghez, valamint vesetámogatáshoz és fejlett légzési ellátáshoz vezethet. Ez a hipotézis az epidemiológiai bizonyítékok, valamint az elhízás és a COVID-19 patofiziológiai mechanizmusainak hozzáférhető összefoglalásán alapul. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az elhízott embereknek meg kell védeniük magukat a vírusos expozíciótól, fokozva a védelmi eljárásokat a SARS-CoV-2 világjárvány idején. Az elhízott betegeket [17,69] és a súlyosan elhízott betegeket [18,23] fiatalabb korban [16,30] a pozitív SARS-CoV-2 pillanatában „magas kockázatúnak” kell jelölni, hogy az egészségügyi szolgáltatók fordítson külön figyelmet erre a lakosságra.

Szerző közreműködései

Fogalomalkotás, R.P .; formális elemzés, R.P., A.A. és D.M.N .; írás - eredeti vázlatkészítés, G. C., M. M., P. P. és R. P.; írás - áttekintés és szerkesztés, G. C., A. A. és D. M. N.; forrásszerzés, R.P., A.A. és D.M.N. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás

Ezt a munkát az olasz egészségügyi minisztérium, Ricerca Corrente – IRCCS MultiMedica és a Ministero della Salute támogatta COVID-2020-12371849.