A diffúz szívizomfibrózis és a szívmágneses rezonancia T1 feltérképezése és a szívizom diszfunkció közötti összefüggés cukorbeteg nyulak között

Tárgyak

Absztrakt

A tanulmány célja a diffúz fibrózis képalkotóinak és a szívizom diszfunkciójának kapcsolatának értékelése volt. Harminchat új-zélandi fehér nyulat két csoportba soroltak: egy kontroll csoportba (n = 18) és egy alloxan által kiváltott diabetes mellitus (DM) csoportba (n = 18). Valamennyi nyúl esetében hagyományos ultrahangvizsgálatot, kétdimenziós foltkövetést és kardiális mágneses rezonancia (CMR) T1 térképezést végeztek; az összes nyulat feláldozták Masson festésére. Az extracelluláris térfogatot (ECV) a kontraszt előtti és utáni T1 értékekből számoltuk ki, és hasonlítottuk össze echokardiográfiával mért szívizom funkcióval, Pearson korrelációjával. A DM-csoportban az ECV nőtt a cukorbetegség időtartamának növekedésével, összhangban a szívizom fibrózisának patológiával igazolt változásaival. Ezenkívül az ECV szoros összefüggésben volt a korai diasztolés törzsrátával (r = −0,782, p

Bevezetés

A cukorbetegség (DM) strukturális szívváltozásokat és szívizom-diszfunkciókat eredményezhet, ami szívelégtelenséghez vezethet 1,2. A szívizomkárosodásban szenvedő betegek 9 éves követő epidemiológiai vizsgálata kimutatta, hogy a cukorbetegek morbiditása és halálozási aránya magasabb, mint a cukorbetegeké 3. Bár a diabéteszes szívizom károsodásának potenciális patogenezise 4 multifaktoriális lehet, végül felgyorsult sejtes apoptózis és nekrózis lép fel, ami megnövekedett diffúz szívizom intersticiális fibrózist eredményez 1. A fibrózis hozzájárulhat a szívizom diszfunkciójához, mivel potenciálisan összefügg a hiperglikémiával 5. A szívizom diszfunkciója a korai stádiumban azonban inkább a kóros miocita működésből és a hipertrófiából eredhet, mint a fibrózisból 6. Ezért a fibrózis és a szívizom diszfunkciója közötti kapcsolat továbbra is ellentmondásos.

A kétdimenziós (2D) foltkövetés fejlett, rendkívül érzékeny echokardiográfiai technika a finom diabéteszes szívizom diszfunkció korai felismerésére 7. Technikai korlátai miatt azonban a diffúz szívizomfibrózis kimutatására integrált visszaszórási ultrahang technika alkalmazásának számos korlátja van 8. A közelmúltban fejlesztették ki a szívmágneses rezonancia (CMR) T1 leképezését, amely inverzió-helyreállítási, telítettségi helyreállítási és Look-Locker módszereket használ. A CMR T1 leképezés jobb térbeli és időbeli felbontással rendelkezik, és nem invazív módon képes detektálni a diffúz szívizom fibrózist 9, 10. Mivel a különböző szövetek meghatározott T1 értéktartományokkal rendelkeznek egy adott mágneses térerősség mellett, a CMR T1 leképezés számszerűsítheti a fibrózis mértékét az extracelluláris térfogat (ECV) pontos mérésével, amelyet a kontraszt előtti és utáni T1 értékekből számolnak 11,12 .

A diabéteszes nyulakról ismert, hogy a miokardiális fibrózis 13,14. Ezért ebben a tanulmányban létrehoztunk egy diabéteszes nyúlmodellt, és folyamatosan figyeltük a szívműködés változását és a diffúz intersticiális fibrózis mértékét. Hipotézisünk az volt, hogy a cukorbetegség kiváltása után a nyulaknál diffúz szívizomfibrózis alakul ki, amely myocardialis diszfunkcióhoz vezethet.

Eredmények

Jellemzők

A DM csoportba tartozó nyulak fokozatosan folytatták étrendjüket. A DM csoportban 1 nyúl pusztult el az alloxan injekciót követő 8 órán belül, 3 nyúl pusztult el a modell indukció után, és 2 másik nyúl vércukorszintje fokozatosan normalizálódott. Így a DM és a kontroll csoportokban összesen 36 nyulat vontak be az elemzésbe, és mindegyik alcsoport 6 nyulat tartalmazott.

Echokardiográfia

A bal kamra (LV) morfológiáját és működését hagyományos echokardiográfiával értékeltük mind a DM, mind a kontroll csoportban (1. táblázat). A két csoport között nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az ejekciós frakcióban (EF) (p> 0,05). Ezenkívül a 2D-s foltkövetés azt mutatta, hogy 3 hónap múlva nincs különbség a radiális szisztolés csúcs törzsben (SR) (t = −0,535, p = 0,604) és a korai diasztolés törzs arányában (SrR) (t = −0,260, p = 0,800) a két csoport között megtalálható. A 6. hónapban még mindig nem volt különbség az SR-ben (t = 0,143, p = 0,889), de szignifikáns különbség az SrR-ben (t = 2,401, p = 0,037) nyilvánvaló volt a két csoport között. Ezenkívül a 9. hónapban szignifikáns különbségeket azonosítottak mindkét SR-ben (t = −5,052, p 1. táblázat: Ultrasonográfiai és CMR paraméterek).

CMR és összefüggése az echokardiográfiával

A CMR T1 leképezési eredményeket az 1. ábra mutatja. Az ECV-t a T1 értékekből számítottuk kontraszt beadása előtt és után. Az ECV szignifikánsan különbözött a DM és a kontroll csoportok között (t = 2,46, p = 0,034) a 3. hónapban; ez korábbi, mint az az időpont, amikor jelentős eltéréseket lehet kimutatni az SR és az SrR között. Jelentős különbségek az ECV-ben a DM és a kontroll csoport között 6 hónapnál is fennmaradtak (t = 7,26, p 1. ábra: Reprezentatív T1 térképek egy tipikus nyúlra a 6 hónapos cukorbetegségben.

(A) Kontraszt előtti T1 térkép. Az ROI 1 a T1 pre-kontrasztos szívizom idejét mutatja: 1 330 ± 86 ms, a ROI 2 pedig a T1 kontraszt előtti véridőt mutatja: 1876 ± 27 ms. (B) Kontraszt utáni T1 térkép ugyanarról a szintről. Az ROI 1 a T1 kontraszt utáni szívizom időtartamát mutatja: 513 ± 16 ms, a ROI 2 pedig a T1 kontraszt utáni véridőt mutatja: 408 ± 6 ms. Hematokrit: 42%. A kontraszt előtti és utáni T1 térképek alapján számított ECV 36,2%.

(A) Összefüggés az ECV és az SR között; (B) Összefüggés az ECV és az SrR között.

Szövettan

A 3. ábra a nyúl szívizom szövettani eredményeit mutatja a kontroll és a DM csoportokban. A DM csoportban a cukorbetegség időtartamának növekedésével kiterjedtebb szívizomfibrózist figyeltek meg. A 4. ábra a kollagén térfogat-frakció (CVF) oszlopdiagramját mutatja be a DM és az életkornak megfelelő kontroll csoportokban. A CVF értékek a modellindukció után 3, 6 és 9 hónappal 8,7 ± 1,6%, 14,3 ± 2,6% és 23,8 ± 2,5% voltak. A kontroll csoportban nem figyeltünk meg szignifikáns változást a szívizom fibrózisában 3 és 9 hónap között. A CVF-értékek a kontrollcsoportban 3, 6 és 9 hónapban 4,5 ± 1,1%, 4,4 ± 0,8%, illetve 4,2 ± 0,8% voltak. A CVF mind a 3 időpontban szignifikánsan különbözött a DM és a kontroll csoportok között (3 hónap: t = 5,28, p 3. ábra: A miokardiális elváltozások szövettani értékelése az interventricularis septum myocardium MR ROI területeinek megfelelően.

Masson festése (kék = fibrózis, vörös = szívizomsejtek) a kontroll és DM nyulak szívén. A kontroll csoporthoz képest a diffúz intersticiális fibrosis súlyossága nőtt, mivel a cukorbetegség időtartama nőtt a DM csoportban.

CVF: kollagéntérfogat-frakció; DM: diabetes mellitus.

Vita

Bár korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a cukorbetegség korai stádiumban okozhatja a szívizom diszfunkcióját, tanulmányunk kimutatta a diffúz szívizomfibrózis jelenlétét a különböző szakaszokban. Szövettani értékelés alapján összefüggést is megállapítottunk a fibrózis és a szívizom diszfunkció között diabéteszes nyúlmodellekben. Főbb megállapításaink a következők: (1) Az ECV változásai korábban következtek be, mint a szívműködési zavar egyéb markereinek változásai. (2) A cukorbeteg nyulakban az ECV szignifikánsan magasabb, mint a kontroll csoportban, és az ECV emelkedése összefüggésben állt a nyúl diabéteszének időtartamával. (3) Az ECV szorosan korrelált a diasztolés diszfunkcióval, és közepesen korrelált a szisztolés diszfunkcióval.

Sikeresen hoztuk létre a folyamatos diabéteszes nyúl modellt a fibrózis folyamatának dinamikus monitorozásával in vivo. A patológiai eredmények megerősítették, hogy az ECV hatékony helyettesítő marker a szívizom diffúz fibrózisának terhére, és hogy szorosan összefügg a diasztolés diszfunkcióval. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy az AGE myocardialis merevséghez vezetett a fibrosis kollagén 30 növelésével. A szisztolés diszfunkció kevésbé szorosan korrelál a fibrózissal, mint a diasztolés diszfunkció, valószínűleg a hiperglikémia hátterében megnövekedett AGE miatt, amely nemcsak megváltoztatja az extracelluláris mátrix összetételét, hanem befolyásolja az enzimatikus aktivitást és a szívizomsejtek anyagcseréjét is, ezáltal rontja a szívizom sejtjeinek mozgóképességét 31 .

Következtetések

Az ECV hatékony CMR képalkotó helyettesítő a szívizom diffúz fibrózisához. A magasabb ECV-értékek a szívizom diasztolés funkciójának súlyosabb károsodásával járnak cukorbeteg nyulaknál.

Mód

Kísérleti modell

CMR képalkotás

Echokardiográfia

Szövettani elemzés

CMR és ultrahangvizsgálat után mind a DM, mind a kontroll csoportban lévő nyulakat leöltük. A szívizom rögzítésére 10% -os formalin oldatot használtunk. Dehidratálás és beágyazás után az interventricularis septum myocardiumban a CMR pásztázási területnek megfelelő kóros szakaszokat választottuk ki. A szelet vastagsága 5 μm volt, és a szeleteket Masson festettük. A műtárgyak és a szívburokszövet eltávolítása után 12 fénymikroszkópos mezőt választottunk a CVF kiszámításához a következő képlet segítségével: CVF = teljes kollagénterület/a teljes képterület. Ezután kiszámítottuk az egyes szeletek kollagéntartalmának átlagos CVF-jét.

Statisztikai analízis

Valamennyi adatot átlag ± szórásként fejezzük ki. Az echokardiográfiai és CMR paraméterek közötti különbségeket a DM és a kontroll csoport között kétfarkú, párosítatlan Student t-teszttel határoztuk meg. Az ECV és az SR vagy az SrR közötti összefüggéseket Pearson korrelációs elemzésével értékeltük. Az összes statisztikai elemzéshez az SPSS 17.0 szoftvert használtuk. Minden összehasonlításhoz p

további információ

Hogyan lehet idézni ezt a cikket: Zeng, M. et al. A diffúz szívizomfibrózis és a szívmágneses rezonancia T1 feltérképezése és a szívizom diszfunkció közötti összefüggés cukorbeteg nyulak között. Sci. ismétlés. 7, 44937; doi: 10.1038/srep44937 (2017).

Kiadói megjegyzés: A Springer Nature semleges marad a közzétett térképeken és az intézményi kapcsolatokban szereplő joghatósági igények tekintetében.

Hivatkozások

Aneja, A. és mtsai. Diabéteszes kardiomiopátia: betekintés a patogenezisbe, a diagnosztikai kihívásokba és a terápiás lehetőségekbe. Am J Med 121, 748–757 (2008).

Maya, L. & Villarreal, F. J. A diabéteszes kardiomiopátia és a szívizom fibrózisának diagnosztikai megközelítései. J Mol Cell Cardiol 48, 524–529 (2010).

Dandamudi, S. és mtsai. A diabéteszes kardiomiopátia prevalenciája: populációs alapú vizsgálat a minnesotai Olmsted megyében. J Card Fail 20, 304–309 (2014).

Shivu, G. N. és mtsai. A koszorúér mikrovaszkuláris diszfunkció és a szív energetikai károsodása közötti kapcsolat 1-es típusú diabetes mellitusban. Keringés 21, 1209–1215 (2010).

Robins, S. P. A kollagén térhálósításának biokémiája és funkcionális jelentősége. Biochem Soc Trans 35, 849–852 (2007).

van Heerebeek, L. és mtsai. A sikertelen diabéteszes szív diasztolés merevsége: a fibrózis, a fejlett glikációs végtermékek és a miocita nyugalmi feszültségének fontossága. Keringés 117., 43–51 (2008).

Duchateau, N. és mtsai. A szívizom mozgása és alakváltozása az akut LBBB/CRT és krónikus infarktus kísérleti sertésmodelljében. Int J Cardiovasc Imaging 30, 875–887 (2014).

Kosmala, W. és mtsai. Integrált visszaszóródás mint fibrózis marker a metabolikus szindrómában: összefüggés a fibrózis és a bal kamra diszfunkciójának biokémiai bizonyítékaival. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 13., 459–467 (2012).

Lee, S. P. és mtsai. A diffúz szívizom fibrózisának értékelése MR képalkotás segítségével aortaszűkületben szenvedő tünetmentes betegeknél. Radiológia 274, 359–369 (2015).

Coelho-Filho, O. R. et al. A kardiomiocita hipertrófiájának számszerűsítése a szív mágneses rezonanciájával: következmények a korai szívműködés átalakításához. Keringés 128, 1225–1233 (2013).

de Meester, D. R. C. és mtsai. A diffúz interstitialis miokardiális fibrózis mérésének szövettani validálása miokardiális extravaszkuláris térfogat-frakcióval Modified Look-Locker képalkotás (MOLLI) T1 térképezéssel 3 T-on. J Cardiovasc Magn Reson 17., 48 (2015).

Flett, A. S. és mtsai. Diffúz miokardiális fibrózis súlyos aorta szűkületben: egyensúlyi kontrasztú kardiovaszkuláris mágneses rezonancia vizsgálat. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 13., 819–826 (2012).

Fu, H. és mtsai. A pitvari elektromechanikus funkció és a pitvarfibrilláció elősegítése az alloxan által kiváltott diabéteszes nyulakban. Cardiol J 20, 59–67 (2013).

Mir, S. H. és Darzi, M. M. elhúzódó alloxan-indukált diabetes mellitus szövettani rendellenességei nyulakban. Int J Exp Pathol 90, 66–73 (2009).

Sveen, K. A. és mtsai. A bal kamrai funkció és a szívizom véráramlási tartalékának károsodása hosszú távú 1-es típusú cukorbetegségben és jelentős koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél: összefüggések fehérje glikációval. Diab Vasc Dis Res 11., 84–91 (2014).

Zhen, Z. és mtsai. A megnövekedett T-hullám alternatívák szubklinikai miokardiális strukturális és funkcionális rendellenességekkel társulnak 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. J Cardiol 68, 329–34 (2016).

Shao, C. H. és mtsai. Disszinkron (nem egyenletes) Ca 2+ felszabadulás a myocytákban a streptozotocin által kiváltott diabéteszes patkányokban. J Mol Cell Cardiol 42, 234–246 (2007).

Huynh, K. és mtsai. A hiperglikémia utáni reaktív oxigénfajták újraszabályozásának megcélzása megakadályozza az egerek 1-es típusú diabéteszes kardiomiopátiáját. Ingyenes Radic Biol Med 60, 307–317 (2013).

Muranaka, A. és mtsai. A bal kamra és a bal pitvar funkcióinak kvantitatív értékelése törzsszám-képalkotással hipertóniában szenvedő és anélküli cukorbetegeknél. Echokardiográfia 26., 262–271 (2009).

Labombarda, F. és mtsai. Hosszirányú bal kamrai törzs károsodása 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél: 2D-s petty törzs képalkotó vizsgálat. Diabetes Metab 40, 292–298 (2014).

Weytjens, C. és mtsai. A kontraktilis funkció és az inotrop tartalék értékelése a szöveti sebesség, a törzs és a törzs sebességének leképezésével streptozotocin által kiváltott cukorbetegségben. Eur J Echocardiogr 11., 622–629 (2010).

Wei, Z. és mtsai. Korreláció a szívizom diszfunkciója és a perfúziós károsodás között diabéteszes patkányokban sebességvektor képalkotással és miokardiális kontraszt echokardiográfiával. Echokardiográfia 29.(10), 1247–1255 (2012).

Ng, A. C. T. és mtsai. A diffúz szívizom-fibrózis összefüggése a szívmágneses rezonancia kontraszterősítésű T1 térképezésével és a szubklinikai miokardiális diszfunkcióval cukorbetegeknél: kísérleti tanulmány. Circ Cardiovasc képalkotás 5., 51–59 (2012).

Jellis, C. és mtsai. A szívizom fibrózisának képalkotó markereinek társulása metabolikus és funkcionális zavarokkal a korai diabéteszes kardiomiopátia során. Circ Cardiovasc képalkotás 4, 693–702 (2011).

Chin, C. W. és mtsai. A szívizom T1 technikáinak optimalizálása és összehasonlítása 3T-n aorta stenosisban szenvedő betegeknél. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 15, 556–565 (2014).

Kawel, N. és mtsai. A szívizom T1 térképezése: a kontraszt utáni T1 időfejlődés és az extracelluláris térfogat frakciójának intra-individuális értékelése 3T-nál Gd-DTPA és Gd-BOPTA esetében. J Cardiovasc Magn Reson 14, 26. (2012).

Tan, S. M. és mtsai. Az FT23, orálisan aktív antifibrotikus vegyület, csillapítja a strukturális és funkcionális rendellenességeket a diabéteszes kardiomiopátia kísérleti modelljében. Clin Exp Pharmacol Physiol 39, 650–656 (2012).

Nenna, A. és mtsai. Farmakológiai megközelítések a fejlett glikációs végtermékek (AGE) ellen diabéteszes kardiovaszkuláris betegségekben. Res Cardiovasc Med 4, e26949 (2015).

Guo, Z. és mtsai. Összefüggés a fejlett glikációs végtermékek és a zsíros gyulladásos faktorok expressziója között a II. Típusú diabéteszes kardiomiopátiában. Bosn J Basic Med Sci 15, 15–19 (2015).

Borlaug, B. A. & Kass, D. A. A diasztolés diszfunkció mechanizmusai szívelégtelenségben. Trendek Cardiovasc Med 16., 273–279 (2006).

Kass, D. A. Jobb életkor nélkül: új betekintés a diabéteszes szívbe. Circ Res 92, 704–706 (2003).

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát részben támogatja a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány a 81401375, 81571784, 81471646, 81671671. számú támogatással. Tudományos és technológiai támogatási projekt Hunan tartomány társadalmi fejlődésének területén, 2015SF2020-4. Hunan tartomány fejlesztési és reformbizottsági projektje: Xiangcai vállalkozás jelentése [2015]. Hunan Tartományi Természettudományi Alapítvány, 14JJ2027.

Szerzői információk

Hovatartozások

Radiológiai Osztály, a Közép-Déli Egyetem második Xiangya kórháza, Changsha, Kína

Mu Zeng, Jun Liu, Enhua Xiao, Changlian Tan és Zishu Zhang

Ultrahang Tanszék, a Shanxi Orvostudományi Egyetem második kórháza, Taiyuan, Kína

Radiológiai Tanszék, Peking An Zhen Kórház, Fővárosi Orvostudományi Egyetem, Pekingi Szív-, tüdő- és véredény-kór, Peking, Kína

Zhaoying Wen és Zhanming Fan

Biomedical Imaging Research Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Kalifornia, USA

Yibin Xie és Debiao Li

MR együttműködések Észak-Ázsiában, Siemens Healthcare, Peking, Kína

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre

Hozzájárulások

Z.S.Z., Z.M.F. és D.B.L. részt vett a kísérleti tervezésben, az eredmények elemzésében és a következtetésekben; M.Z., Y.Y.Q., Z.Y.W., J.L., E.H.X. és C.L.T. elvégezte az állatkísérleteket, az MRI vizsgálatot, az adatok mérését és elemzését; Y.B.X. és J.A. elvégzett kép utómunka és adatstatisztikai elemzés; és M.Z. és Z.S.Z. írta a lap. Minden szerző áttekintette a kéziratot.

Levelezési cím

Etikai nyilatkozatok

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekeik.